Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Rhapsido basiert auf dem kombinierten Datensatz (N = 912) von zwei Phase-III-Studien, REMIX-1 (NCT05030311) und REMIX-2 (NCT05032157) bei erwachsenen Patienten mit CSU. Die Patienten wurden während der doppelblinden Behandlungsphase 24 Wochen lang mit 25 mg Rhapsido zweimal täglich (N = 606) oder Placebo (N = 306) behandelt und setzten die Behandlung in einer 28-wöchigen offenen Behandlungsphase fort, in der alle Patienten zweimal täglich 25 mg Rhapsido erhielten.
Während des doppelblinden placebokontrollierten Zeitraums der Phase-III-Studien bei erwachsenen Patienten mit CSU waren Infektionen der oberen Atemwege (14.7%) und Blutungen (7.8%) die am häufigsten berichtete unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) bei Anwendung von Rhapsido (mit einer Häufigkeit von ≥5%). Alle unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren leicht bis mittelschwer. Es wurden keine schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen berichtet.
Tabellarische Zusammenfassung unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien
Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien (Tabelle 1) sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen zuerst genannt werden. Darüber hinaus basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf der folgenden Konvention (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000).
Tabelle 1 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit CSU in Woche 24 (N = 912) in den kombinierten klinischen Studien REMIX-1 und REMIX-2

                        Unerwünschte Arzneimittelwirkungen  Rhapsido N = 606 n    Placebo N = 306 n     Häufigkeitskategorie
                                    (%) 25 mg zweimal     (%)                   
                                    täglich                                     
Infektionen und parasitäre
Erkrankungen
Infektionen der oberen Atemwege1    89 (14.7%)            36 (11.8%)            Sehr häufig
Herpesvirus-Infektion2              6 (1%)                1 (0.3%)              Häufig
Erkrankungen des Nervensystems
Kopfschmerzen                       41 (6.8%)             19 (6.2%)             Häufig
Erkrankungen der Haut und des
Unterhautgewebes
Petechien                           23 (3.8%)             1 (0.3%)              Häufig
Kontusion3                          14 (2.3%)             2 (0.7%)              Häufig
Ekchymose                           9 (1.5%)              1 (0.3%)              Häufig
Purpura                             5 (0.8%)              0 (0.0%)              Gelegentlich
Gefässerkrankungen
Hämaturie                           6 (1.0%)              1 (0.3%)              Häufig
Epistaxis                           5 (0.8%)              1 (0.3%)              Gelegentlich
Bindehautblutung                    2 (0.3%)              0 (0.0%)              Gelegentlich
Zahnfleischbluten                   1 (0.2%)              0 (0.0%)              Gelegentlich
Erkrankungen des Gastrointestinalt
rakts
Übelkeit                            18 (3.0%)             5 (1.6%)              Häufig
Abdominalschmerz                    6 (1.0%)              3 (1.0%)              Häufig
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-
und Knochenerkrankungen
Rückenschmerzen                     13 (2.1%)             2 (0.7%)              Häufig
Allgemeine Erkrankungen und
Beschwerden am Verabreichungsort
Fieber                              12 (2.0%)             4 (1.3%)              Häufig
1 Umfasst Infektion der oberen
Atemwege, akute Sinusitis,
bakterielle Tonsillitis,
bakterielle Infektion der oberen
Atemwege, chronische Sinusitis,
H1N1-Influenza, Influenza,
Laryngitis, Nasopharyngitis,
Pharyngitis, Pharyngitis durch
Streptokokken, Pharyngotonsillitis
, Rhinitis, Sinusitis,
Tonsillitis, virale Infektion der
oberen Atemwege.2 Umfasst Herpes
simplex, Herpes zoster, oraler
Herpes 3 Umfasst Kontusion,
Hämatom, verstärkte Neigung zu
Blutergüssen

Das Sicherheitsprofil von Rhapsido bei Patienten, die bis zu 52 Wochen lang behandelt wurden, entsprach dem, das bis zu 24 Wochen in den kombinierten Studien REMIX-1 und REMIX-2 beobachtet wurde.
Die Erfahrung mit Remibrutinib-Behandlungen in CSU Patienten länger als 1 Jahr sind sehr limitiert.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
Mukokutane Blutungsereignisse
In der 24-wöchigen placebokontrollierten doppelblinden Behandlungsphase der kombinierten Phase-III-Studien REMIX-1 und REMIX-2 traten mukokutane Blutungsereignisse (aufgelistet in Tabelle 1 unter "Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes" und "Gefässerkrankungen" ) bei 7.8% der mit Rhapsido behandelten Patienten (expositionsbereinigte Inzidenzrate [EAIR] 18.8 pro 100 Patientenjahre) auf, verglichen mit 1.6% (EAIR 3.8 pro 100 Patientenjahre) in der Placebogruppe. Bei Patienten, die mit Rhapsido behandelt wurden, waren 92.0% dieser Ereignisse leicht und 8.0% waren mittelschwer, verglichen mit 80.0% und 20.0% in der Placebogruppe; es traten keine schweren Ereignisse auf. Es wurde kein Zusammenhang zwischen mukokutanen Blutungsereignissen und niedrigen Thrombozytenzahlen beobachtet. Bei mit Rhapsido behandelten Patienten traten bei 0.5% (3/606) mukokutane Blutungsereignisse auf, die zum Abbruch der Behandlung mit Rhapsido führten, und bei 1% (6/606) Ereignisse, die eine Unterbrechung der Behandlung erforderlich machten. In der Placebogruppe traten keine dieser Ereignisse auf (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
Während des gesamten Studienzeitraums von bis zu 52 Wochen traten mukokutane Blutungen bei 8.3% der mit Rhapsido behandelten Patienten auf (EAIR 9.7 pro 100 Patientenjahre). Die mukokutanen Blutungsereignisse bis zu 52 Wochen waren leicht bis mittelschwer; es gab keine schweren Ereignisse. Während der Anwendung von Rhapsido wurden keine zusätzlichen Behandlungsunterbrechungen und nur ein Behandlungsabbruch gemeldet.
Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko waren aus den klinischen Studien mit Remibrutinib in CSU ausgeschlossen. Zu beachten sind auch die "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Blutungsrisiko" bzw. "Nicht untersuchte Populationen" .
Folgende, teils schwere oder schwerwiegende inklusive fatale Nebenwirkungen wurden mit anderen BTK-Inhibitoren bei Behandlung onkologischer Erkrankungen beobachtet. Patienten, die aufgrund einer vorbestehenden Erkrankung, ein erhöhtes Risiko für diese Nebenwirkungen hatten, wurden aus den klinischen Studien ausgeschlossen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Nicht untersuchte Populationen" ):
-Infektionen sowie Reaktivierungen des Hepatitis-B-Virus und opportunistische Infektionen.In den klinischen Studien mit Remibrutinib bei CSU traten Infektionen auf, die meist leicht bis mittelschwer waren. Es wurden keine Fälle von Hepatitis-B-Virus-Reaktivierung oder opportunistischen Infektionen beobachtet.
-Zytopenien inklusive Neutropenien, Anämien oder Thrombozytopenien vom Schweregrad 3 und 4.In den klinischen Studien mit Remibrutinib bei CSU wiesen etwas mehr mit Remibrutinib als mit Placebo behandelte Patienten Zytopenien auf (3.6% vs. 2.0%, bis Woche 24). Dieser Unterschied wurde vor allem durch mehr Leukopenien inklusive Neutropenien bzw. verringerte Neutrophilenzahlen unter Remibrutinib getrieben. Bei den Thrombozytopenien lag der Unterschied bei 0.5% versus 0.3%.
-Arterielle Hypertonie.In einer einarmigen Phase-III-Studie (A2305) mit 24-Stunden-Blutdruckmessung zeigte die Behandlung mit Remibrutinib 25 mg zweimal täglich bei CSU in Woche 4 (Steady State) keinen klinisch relevanten Effekt auf den Blutdruck (siehe "Pharmakodynamik" ). In klinischen Studien mit Remibrutinib bei CSU wies eine geringfügig höhere Anzahl an mit Remibrutinib behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo (bis Woche 24: 1.5% vs. 0.7%, und bis Woche 52 zusätzliche 7 versus 1 Patienten) leichte bis mittelschwere transiente Blutdruckerhöhungen auf.
-Herzrhythmusstörungen (wie Vorhofflimmern oder ventrikuläre Tachyarrhythmien) und Herzinsuffizienz.Remibrutinib ist ein hERG-Inhibitor (human Ether-à-go-go-Related Gene). Basierend auf einer 192-fachen Sicherheitsmarge wird das Auftreten einer QTc-Verlängerung bei pharmakologischer Exposition als unwahrscheinlich erachtet. In den klinischen Studien mit Remibrutinib bei CSU wurden weder Herzrhythmusstörungen oder Herzinsuffizienz berichtet, noch ergaben EKG-Auswertungen oder eine QTc-Studie bedeutende Sicherheitsbedenken (z.B. bezüglich QTc-Verlängerungen).
-Maligne Erkrankungen, insbesondere Zweitmalignome, inklusive des nicht-melanozytären Hautkrebses, aber auch Melanome und solide Tumoren.In den klinischen Studien mit Remibrutinib bei CSU traten bei Patienten, die mit Remibrutinib behandelt wurden, vereinzelt verschiedene maligne und benigne Neubildungen auf. Ein Kausalzusammenhang ist nicht beweisen.
-Hepatotoxizität, inklusive arzneimittelinduzierter Leberschädigung (drug-induced liver injury, DILI).In den klinischen Studien mit Remibrutinib bei CSU wurden keine Fälle von arzneimittelinduzierter Leberschädigung (drug-induced liver injury, DILI) berichtet. Neu auftretende Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) > 5-Faches des oberen Normalwerts (ULN) traten insgesamt selten, aber bei etwas mehr Patienten unter Remibrutinib als unter Placebo auf (n = 2 vs 0, 0,3% vs 0%). Remibrutinib bindet kovalent an Proteine in der Leber und stellt daher ein theoretisches Risiko für eine DILI dar.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.