Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EC04
Wirkungsmechanismus
Tovorafenib ist ein Typ-II-RAF-Kinase-Inhibitor der mutierten BRAF-V600E-, der Wildtyp-BRAF- und der Wildtyp-CRAF-Kinase, mit IC50-Werten von 7,1; 10,1 bzw. 0,7 nM.
Tovorafenib zeigte antitumorale Aktivität in Zellkulturen und Xenograft-Tumormodellen mit BRAF-V600E- bzw. V600D-Mutation. Antitumorale Aktivität zeigte Tovorafenib auch in einem Xenograft-Tumormodell mit einer BRAF-Fusion. Die präklinischen Studien an Tumormodellen mit BRAF-Alterationen deuten darauf hin, dass Tovorafenib keine paradoxe Aktivierung des Signalwegs der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) induziert, wie sie bei Typ I BRAF Inhibitoren zu beobachten ist.
In vitro erhöhte Tovorafenib in klinisch relevanten Konzentrationen die extrazelluläre signalregulierte Kinase (ERK)-Phosphorylierung in Zellen mit Neurofibromatose-Typ-1-Funktionsverlust (NF1-LOF). Dies deutet auf eine Aktivierung und nicht auf eine Inhibition des MAP-Kinase-Signalwegs hin. In einem gentechnisch veränderten NF1-Mausmodell des plexiformen Neurofibroms ohne BRAF-Alteration zeigte Tovorafenib keine antitumorale Aktivität, und bei 2/12 Mäusen (etwa 17%) wurde eine Zunahme des Tumorvolumens festgestellt, die jedoch nicht statistisch signifikant war.
Pharmakodynamik
Expositions-Wirkungs-Beziehungen
Die Tovorafenib-Exposition ist mit einer Reduktion der Grösse-zu-Alter-z-Scores bei pädiatrischen Patienten assoziiert. Das Risiko eines reduzierten Grösse-zu-Alter-z-Scores bleibt während der Behandlung mit Tovorafenib bestehen.
Eine höhere Tovorafenib-Exposition ist mit einem erhöhten Risiko von Hautausschlägen, erhöhten Leberenzymen (AST und ALT) und erhöhter Kreatinphosphokinase assoziiert.
Die Expositions-Wirkungs-Beziehungen für die Gesamtansprechrate auf Basis des RAPNO-LGG (Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology) und des RANO-LGG (Response Assessment in Neuro-Oncology) waren über den Dosisbereich von 290 bis 476 mg/m2 (das 0,76- bis 1,25-Fache der empfohlenen Dosis) nicht klinisch bedeutsam.
Kardiale Elektrophysiologie
Bei der empfohlenen Tovorafenib-Dosis von 380 mg/m2 oral einmal wöchentlich (höchstens 600 mg) wurde keine mittlere Verlängerung der QT-Dauer um mehr als 20 Millisekunden beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Tovorafenib wurde bei pädiatrischen Patienten im Alter ab 6 Monaten in einer multizentrischen, offenen, einarmigen klinischen Studie der Phase II (FIREFLY-1 [Arm 1]) evaluiert. Geeignete Patienten (n=76) mussten ein rezidiviertes oder refraktäres pädiatrisches niedriggradiges Gliom (LGG) mit einer aktivierenden BRAF-Alteration aufweisen. Der Befund wurde in lokalen Laboruntersuchungen ermittelt. Die Patienten mussten ausserdem mindestens eine messbare Läsion gemäss RANO-Kriterien von 2010 aufweisen. Alle Patienten hatten mindestens eine vorangegangene systemische Therapielinie erhalten, und bei allen war die Krankheitsprogression röntgenologisch nachgewiesen. Patienten mit Tumoren, die eine oder mehrere zusätzliche aktivierende molekulare Alterationen (z.B. IDH1/2-Mutationen, FGFR-Mutationen) aufwiesen, oder Patienten mit bekannter oder Verdachtsdiagnose einer Neurofibromatose Typ 1 (NF1) wurden ausgeschlossen.
Die Patienten erhielten Tovorafenib in einer Dosis von etwa 420 mg/m2 oral einmal wöchentlich (Bereich: 290 bis 476 mg/m2, das 0,76- bis 1,25-Fache der empfohlenen Dosis), entsprechend der Körperoberfläche, mit einer Höchstdosis von 600 mg bis zur Krankheitsprogression, zum Verlust des klinischen Nutzens oder dem Auftreten von unzumutbarer Toxizität. Obgleich in der Studie FIREFLY-1 (Arm 1) Tovorafenib-Dosen von 290 mg/m2 bis 476 mg/m2 verabreicht wurden, beträgt die empfohlene Tovorafenib-Dosis 380 mg/m2 oral einmal wöchentlich, weil diese Dosis als sicher und wirksam ermittelt wurde für die Behandlung von Patienten im Alter ab 6 Monaten mit rezidiviertem oder refraktärem pädiatrischem LGG, das eine BRAF-Fusion, ein BRAF-Rearrangement oder eine BRAF-V600-Mutation aufweist (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Tumorbeurteilungen wurden alle 12 Wochen durchgeführt.
Der primäre Endpunkt war die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) der Patienten, welche durch unabhängige Prüfung auf Basis der RANO-HGG (Response Assessment in Neuro Oncology for High-Grade Glioma) beurteilt wurde. Die ORR wurde als sekundärer Endpunkt auf Basis der RAPNO-LGG geprüft und als exploratorischer Endpunkt auf Basis der RANO-LGG. Weitere Wirksamkeitsendpunkte wurden auf Basis der drei Response Assessments geprüft.
Das mediane Alter betrug 8,5 Jahre (Spanne: 2 bis 21 Jahre); 14 Patienten waren jünger als 6 Jahre, 42 zwischen 6 und 12 Jahre, 15 zwischen 12 und 16 Jahre und 6 Patienten waren älter als 16 aber jünger als 25 Jahre alt. 53% waren männlich; 61% waren weiss und 93% hatten einen Karnofsky/Lansky-Performance-Status von 80 bis 100. Die Patienten hatten im Median 3 vorangegangene systemische Behandlungsschemata (Spanne: 1 bis 9) erhalten, wobei 22% ein, 26% zwei, 21% drei und 30% mehr als drei vorangegangene systemische Behandlungsschemata erhalten hatten. 46 Patienten (60%) hatten eine vorangegangene Behandlung mit einem MAP-Kinase-Inhibitor erhalten. Die Tumoren waren in den meisten Fällen innerhalb der Sehbahn (51%), der tiefen Mittellinienstrukturen (12%), des Hirnstamms (8%), des Kleinhirns (7%) und einer Grosshirnhemisphäre (5%) lokalisiert. 63 Patienten (83%) wiesen eine BRAF-Fusion oder ein BRAF-Rearrangement und 13 Patienten (17%) eine V600-Mutation auf.
Die mediane Behandlungsdauer betrug 23,7 Monate (Spanne: 0,7 bis 32,1 Monate). Per Protokoll konnten die Patienten auch nach 26 Therapiezyklen/ 24 Monaten und nach Ermessen des Prüfarztes eine optionale Therapiepause einlegen: 43% der Patienten (33/76) machten eine Therapiepause, und 14% der Patienten (11/76) erhielten die Behandlung weiterhin. Von den Patienten, welche eine Therapiepause einlegten, wurden 3 Patienten (9,1%) nach klinischer oder radiographischer Evidenz der Krankheitsprogression mit Tovorafenib wiederbehandelt.
Die Wirksamkeitsergebnisse basierend auf dem 2-Jahres-Nachbeobachtungszeitraum sind in Tabelle 7 zusammengefasst.
Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse auf Basis der unabhängigen Überprüfung in FIREFLY-1 (Arm 1)

               Wirksamkeitsparameter                   RANO-HGG (primärer Endpunkt) N=69*  RAPNO-LGG N = 76*
Bestes Gesamtansprechen
Vollständiges Ansprechen (CR), n (%)    16 (23,2%)                          0 (0)
Partielles Ansprechen (PR), n (%)       33 (47,8%)                          29 (38,2%)
Geringes Ansprechen (MR), n (%)         NA                                  11 (14,5%)
Stabile Erkrankung (SD), n (%)          15 (21,7%)                          22 (28,9%)
Gesamtansprechrate
ORR (CR+PR+MR) 95%-KIa                  71,0% (58,8; 81,3)                  52,6% (40,8; 64,2)
Rate des klinischen Nutzens (95% KI)ab  76,8% (65,1; 86,1)                  57,9% (46,0; 69,1)
Ansprechdauer (DoR)                     N=49                                N = 40
Median (95%-KI)c, Monate                19,7 (13,7; NE)                     18,0 (12,0; 22,8)
DoR-Rate nach ≥12 Monatenc              66,0%                               65%
DoR-Rate nach ≥24 Monatenc              43,4%                               25,6%
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Median PFS (95% KI)                     22,3 (16,5; 25,1)                   16,6 (8,3; 17,1)

Abkürzungen: RANO-HGG= Response Assessment in Neuro-Oncology for High-Grade Glioma; RAPNO-LGG = Response Assessment in Pediatric Neuro-Oncology for Low-Grade Glioma; NA= nicht anwendbar; KI = Konfidenzintervall; NE= nicht abschätzbar.
*Mindestens eine messbare Läsion durch das relevante Bildgebungskriterium bei Baseline auf Basis der RAPNO-LGG und RAPNO-HGG-Kriterien.
a Auf Basis des exakten Konfidenzintervalls nach Clopper-Pearson.
b Auf Basis der CR, PR oder der stabilen Erkrankung einer Dauer von ≥12 Monaten für die RANO-HGG Kriterien. Auf Basis der CR, PR, MR oder der stabilen Erkrankung einer Dauer von ≥12 Monaten für die RAPNO-LGG Kriterien.
c Auf Basis der Kaplan-Meier-Schätzung.
Unter den Respondern basierend auf den RANO-HGG Kriterien betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen 5,3 Monate (Spanne: 2,6 bis 19,4). Die ORR betrug 74,6% bei den Patienten mit BRAF-Fusion oder -Rearrangement (n = 59) bzw. 50% bei Patienten mit BRAF-V600E-Mutation (n = 10). Die ORR betrug 73% bei Patienten, die vorher eine gegen die MAPK gerichtete Therapie erhalten hatten (n = 41), und 67,9% bei Patienten, die vorher keine gegen die MAPK gerichtete Therapie erhalten hatten (n = 28).
Unter den Respondern basierend auf den RAPNO-LGG Kriterien betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen 5,4 Monate (Spanne: 1,6 bis 17,5). Die ORR betrug 53% (95%-KI: 40,2; 65,7) bei Patienten mit BRAF-Fusion oder -Rearrangement (n = 64) bzw. 50% (95%-KI: 21,1; 78,9) bei Patienten mit BRAF-V600E-Mutation (n = 12). Die ORR betrug 51% (95%-KI: 35,8; 66,3) bei Patienten, die vorher eine gegen die MAPK gerichtete Therapie erhalten hatten (n = 45), und 55% (95%-KI: 36,0; 72,7) bei Patienten, die vorher keine gegen die MAPK gerichtete Therapie erhalten hatten (n = 31). Die mediane DoR betrug 16,6 Monate (95%-KI 11,3; 19,4) bei Patienten, die vorher eine gegen die MAPK gerichtete Therapie erhalten hatten (n = 45), und 22,8 Monate (95%-KI 8,4; -) bei Patienten, die vorher keine gegen die MAPK gerichtete Therapie erhalten hatten (n = 31).
Auf Basis der RANO-LGG-Kriterien (2011) (n = 76) betrug die ORR 54% (95%-KI: 42; 65), wobei 23 Patienten ein PR und 18 Patienten ein MR aufwiesen. 22 Patienten (29%) hatten eine stabile Erkrankung. Drei Patienten im Alter zwischen 11 Monaten und 2 Jahren wurden mit Tovorafenib in Arm 2 behandelt und hatten als bestes Ansprechen eine stabile Erkrankung, vollständiges Ansprechen, sowie partielles Ansprechen (je n=1) basierend auf RANO-HGG Kriterien evaluiert durch den Prüfarzt.