Präklinische Daten

Mutagenität
Tovorafenib hat sich im bakteriellen In-vitro-Rückmutationstest (Ames-Test) als nicht mutagen erwiesen. Tovorafenib löste in vitro in kultivierten humanen Lymphozyten nur mit metabolischer Aktivierung bei der höchsten Konzentration, die von Präzipitaten begleitet war, Chromosomenaberrationen aus. Tovorafenib erwies sich in einem in-vivo-Mikronukleus-Test an Knochenmark von Ratten als nicht genotoxisch. Somit wird Tovorafenib insgesamt als nicht genotoxisch betrachtet.
Kanzerogenität
Tovorafenib war in einer 26-wöchigen Studie an transgenen Mäusen bei Expositionen, die etwa dem 0,6-Fachen der humanen Exposition (AUC) bei der empfohlenen Humandosis entsprachen, nicht kanzerogen. Eine 2-jährige Kanzerogenitätsstudie in Ratten wird zur Zeit durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
In einer Studie zur embryofetalen Entwicklung an trächtigen Ratten wurde bei allen Tieren bei Dosen von ≥37,5 mg/kg/Tag (bezogen auf die AUC etwa das 0,8-Fache der humanen Exposition bei der empfohlenen Dosis) ein Verlust des ganzen Wurfes infolge früher Resorption beobachtet.
In einer Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung bei weiblichen Ratten verringerte Tovorafenib die Zahl der Trächtigkeiten, der Gelbkörper, der Implantationen und der lebenden Embryos und erhöhte die Zahl der Postimplantationsverluste bei Dosen von 37,5 mg/kg/Tag (bezogen auf die AUC etwa das 0,8-Fache der humanen Exposition bei der empfohlenen Dosis).
In toxikologischen Studien mit wiederholten Dosen bei Ratten mit einer Dauer von bis zu 3 Monaten wurden bei weiblichen Ratten unter Tovorafenib in Dosen von ≥50 mg/kg einmal alle zwei Tage (entspricht, bezogen auf die AUC, etwa der 0,4-fachen humanen Exposition bei der empfohlenen Dosis) eine reversible erhöhte Dicke der Vaginalschleimhaut, eine Zunahme der Grösse und/oder der Anzahl der Corpora haemorrhagica und der Blutungen festgestellt, und es wurden nicht reversible zystische Follikel, verringerte Corpora lutea und Hyperplasie der Interstitialzellen in Ovarien beobachtet. Bei männlichen Ratten rief Tovorafenib in Dosen von ≥50 mg/kg einmal alle zwei Tage (entspricht, bezogen auf die AUC, etwa der 0,3-fachen humanen Exposition bei der empfohlenen Dosis) eine Reduktion der Gewichte von Nebenhoden und Hoden hervor; dies korrelierte mit der reversiblen tubulären Degeneration/Atrophie der Hoden und reduzierten epididymalen Spermien.