Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Tovorafenib beruht auf den gepoolten Daten von 137 Patienten im Alter von 6 Monaten oder älter mit rezidiviertem oder refraktärem pädiatrischem LGG mit einer BRAF-Alteration in einer klinischen Studie (FIREFLY-1, Arm 1 und 2). Die Behandlungsdauer betrug im Median 22,5 Monate (Spanne: 0,7 bis 32,1 Monate). Die Sicherheitspopulation umfasste Patienten mit einem medianen Alter von 9 Jahren (Spanne: 1 bis 24 Jahre); 3 Patienten (2%) waren 6 Monate bis < 2 Jahre alt, 93 Patienten (68%) waren 2 bis < 12 Jahre alt und 41 Patienten (30%) waren älter als 12 Jahre.
Zu den häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen zählten Wachstumsverzögerung (6,6%), Erbrechen (6,6%) und Tumorblutung (5,1%).
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen nach individueller MedDRA Bezeichnung waren Änderungen der Haarfarbe (77,4%), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (62,0%), Ermüdung (60,6%), Anämie (60,6%), Erbrechen (56,2%), Kopfschmerzen (52,6%), Hypophosphatämie (52,6%), makulo-papulöses Exanthem (50,4%), Fieber (46,7%), Wachstumsverzögerung (43,1%), trockene Haut (40,9%), Aspartataminotransferase erhöht (38,0%), Laktatdehydrogenase im Blut erhöht (38,0%), Übelkeit (37,2%), Obstipation (36,5%), Infektion der oberen Atemwege (35,8%), akneiforme Dermatitis (34,3%), Epistaxis (32,1%), verminderter Appetit (29,9%), Paronychie (29,9%).
Das häufigste unerwünschte Ereigniss, welches zu einer Dosisreduktion von Tovorafenib bei > 5% der Patienten führte, war Makulo-papulöser Ausschlag (5,1%). Die häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse, welche zu einem Aussetzen der Tovorafenib Dosis bei > 5% der Patienten führten, waren Fieber (13,9%), Makulo-papulöser Ausschlag (10,2%), Erbrechen (10,2%), Ermüdung (5,8%), Übelkeit (5,1%), Kopfschmerzen (5,1%) und Alaninaminotransferase erhöht (5,1%). Unerwünschte Ereignisse, die zu einem dauerhaften Absetzen von Tovorafenib bei mehr als einem Patienten führten, waren Tumorblutung (2,9%) und Wachstumsverzögerung (2,9%).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Innerhalb der Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeit aufgeführt und wie folgt klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 6: Bei pädiatrischen LGG-Patienten in der klinischen pivotalen Studie genannte unerwünschte Arzneimittelwirkungen (n = 137)
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig Infektion der
oberen Atemwege
(35,8%), Paronychie
(29,9%), Virusinfekt
ion (11,7%)
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig Anämiea (61,3%),
Lymphozytenzahl
erniedrigt (16,8%),
Leukozytenzahl
erniedrigt (11,7%)
Häufig Eosinophilenzahl
erhöht
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig Verminderter Appetit
(29,9%), Hypokaliäm
ie (28,5%), Hypoalbu
minämie (14,6%),
Hyponatriämie
(13,9%)
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig Kopfschmerzen
(52,6%)
Augenerkrankungen
Häufig Blepharitis, trocken
es Auge
Herzerkrankungen
Häufig Ventrikuläre Arrythm
ieb
Gefässerkrankungen
Sehr häufig Blutungc (40,1%),
intratumorale
Blutungd (13,9%),
Flush (10,2%)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig Erbrechen (56,2%),
Übelkeit (37,2%),
Obstipation (36,5%),
Abdominalschmerze
(29,2%), Stomatitisf
(28,5%), Diarrhög
(26,3%)
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig Alaninaminotransfera
se (ALT) erhöht
(24,8%), Bilirubin
im Blut erhöht
(14,6%)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig Ausschlagh (83,2%),
Änderungen der
Haarfarbe (77,4%),
trockene Hauti
(47,4%), akneiforme
Dermatitisj (38,0%),
Pruritus (27,7%),
Hautverfärbungk
(20,4%), Alopezie
(20,4%), Lichtempfin
dlichkeitsreaktion
(14,6%)
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig Wachstumsverzögerung
l (44,5%), Schmerz
in einer Extremität
(20,4%), Myalgie
(16,1%), Arthralgie
(13,9%)
Allgemeine Erkrankungen
Sehr häufig Ermüdung (60,6%),
Fieber (46,7%),
Ödemm (33,6%)
Untersuchungen
Sehr häufig Kreatinphosphokinase
(CPK) im Blut
erhöht (62,0%),
Phosphat im Blut
erniedrigtn (55,5%),
Aspartataminotransf
erase (AST) erhöht
(38,0%), Laktatdehyd
rogenase (LDH) im
Blut erhöht (38,0%),
Gewicht erniedrigt
(25,5%)
a Umfasst Hämoglobin erniedrigt b Umfasst ventrikuläre Extrasystolen c
Umfasst Epistaxis, Kontusion, Zahnfleischbluten, Hämatom, Petechien,
gastrointestinale Blutung, Hämatemesis, Hämatochezie, Blutung im unteren
Gastrointestinaltrakt, Purpura, subdurale Blutung, vaginale Blutung d Umfasst
Tumorblutung, intrakranielle Tumorblutung e Umfasst Schmerzen im Oberbauch f
Umfasst Cheilitis, Cheilitis angularis, aphthöses Ulkus, Mundulzeration,
Lippenulzeration g Umfasst Enterokolitis h Umfasst makulo-papulöses Exanthem,
Ekzem, erythematösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag,
Dermatitis, Medikamentenausschlag, Exfoliation der Haut, bullöse Dermatitis,
follikulären Ausschlag, makulösen Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz, Erythema
multiforme, blasigen Hautausschlag i Umfasst rissige Lippen,
Lippentrockenheit, Xeroderma j Umfasst Akne k Umfasst Hautdepigmentierung,
Hauthyperpigmentierung, Hauthypopigmentierung, melanozytischen Nävus l
Umfasst Wachstumsstörung m Umfasst Gesichtsödem, Periorbitalödem, peripheres
Ödem, periphere Schwellung, Lippenödem, schwellendes Gesicht, Schwellung des
Auges, Vulvaödem n Umfasst Hypophosphatämie
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen
Intratumorale Blutung (intratumoural haemorrhage, ITH)
In der Studie FIREFLY-1 wurde intratumorale Blutung (schliesst die Bezeichnungen Tumorblutung und intrakranielle Tumorblutung mit ein) bei 13,9% der Patienten beobachtet. 3,6% der Patienten berichteten von Grad ≥3 Ereignissen und 0,7% der Patienten von Grad 5 Ereignissen. Bei 2,9% der Patienten wurde Tovorafenib dauerhaft abgesetzt aufgrund von ITH Ereignissen. Ab Beginn der Tovorafenib Behandlung betrug die mittlere Zeit bis zum Auftreten 239,2 Tage (Median: 206 Tage; Spanne 23 bis 671 Tage) und die mittlere Dauer des initialen Auftretens einer ITH 30,8 Tage (Median 19,5 Tage; Spanne: 1 Tag bis 88 Tage).
Andere Blutungsereignisse
In der Studie FIREFLY-1 wurden andere Blutungsereignisse bei 40,1% der pädiatrischen Patienten beobachtet, wobei Ereignisse vom Grad ≥3 bei 2,2% auftraten. Das häufigste Blutungsereignis (Epistaxis) wurde bei 32,1% der Patienten gemeldet. Es handelte sich in der Mehrzahl um Ereignisse vom Grad 1. Ein Patient hatte ein Grad 3 Epistaxis Ereignis. Ab Beginn der Tovorafenib Behandlung betrug die mittlere Zeit bis zum Auftreten 124,5 Tage (Median: 77 Tage; Spanne 4 bis 617 Tage) und die mittlere Dauer des initialen Auftretens einer Blutung 78,1 Tage (Median 9 Tage; Spanne: 1 Tag bis 428 Tage).
Wachstumsverzögerung
Patienten, die bis zu 24 Monate lang mit Tovorafenib behandelt wurden, wiesen Reduktionen der z-Scores der Körpergrösse im Vergleich zu entsprechenden alters- und geschlechtsspezifischen normativen Daten auf, obgleich bei Kindern mit pädiatrischem LGG gegebenenfalls veränderte Wachstumsraten im Vergleich zu Kindern ohne Krebs zu erwarten sind. In der Studie FIREFLY-1 wurde bei 44,5% der Patienten im Alter bis 18 Jahre über Wachstumsverzögerung berichtet. Die Wachstumsverzögerung führte bei 5,1% der Patienten zum Aussetzen der Verabreichung und bei 2,2% der Patienten zu einer Dosisreduktion. Bei den Patienten, bei denen eine Wachstumsverzögerung auftrat und Röntgenaufnahmen der Hand zur Bestimmung des Knochenalters angefertigt wurden, lagen keine Hinweise auf einen vorzeitigen Verschluss der Wachstumsfugen oder ein Fortschreiten des Knochenalters vor. Die Wachstumsverzögerung führte bei 2,9% der Patienten zu einem dauerhaften Absetzen der Behandlung. Bei den nach Unterbrechung der Behandlung mit Tovorafenib beobachteten Patienten kam es zu einem Wiederanstieg der Wachstumsrate und einer Zunahme der z-Scores.
Leberbezogene Ereignisse
In der Studie FIREFLY-1 wurde bei 24,8% der Patienten unter Tovorafenib von erhöhten ALT Werten berichtet. Erhöhte AST Werte traten bei 38% der Patienten unter Tovorafenib auf. Bei 5,8% bzw. 2,9% der Patienten wurden Grad ≥3 Erhöhungen von ALT bzw. AST beobachtet. Zusätzlich wurde von erhöhten Bilirubinspiegeln bei 14,6% der Patienten berichtet. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten erhöhter ALT Werte betrug 215,3 Tage (Spanne 1 Tag bis 672 Tage), bis zum Auftreten erhöhter AST Werte 123,4 Tage (Spanne 12 bis 813 Tage) und bis zum Auftreten erhöhter Bilirubinspiegel 79,6 Tage (Spanne: 13 bis 645 Tage). Erhöhte ALT Werte führten bei 5,1% der Patienten zu einem Aussetzen der Dosis und bei 1,5% zu einer Dosisreduktion; erhöhte AST Werte führten bei 2,9% der Patienten zu einem Aussetzen der Dosis und bei 0,7% zu einer Dosisreduktion. Erhöhte Bilirubinspiegel führten bei 0,7% der Patienten zu einem Aussetzen der Dosis und bei keinem Patienten war deswegen eine Dosisreduktion notwendig.
Kreatinphosphokinase im Blut erhöht
In der Studie FIREFLY-1 berichteten 62,0% der Patienten über Ereignisse erhöhter Kreatinphosphokinase im Blut. 12,4% der Patienten berichteten über Grad ≥3 Ereignisse. Alle Ereignisse waren nicht schwerwiegend. Von den Patienten, die über einen Anstieg der CPK berichteten, meldete die Mehrheit (61,2%) einen Anstieg innerhalb der ersten 4 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Tovorafenib. Einige Patienten hatten mehrere Episoden. Ein Anstieg der CPK führte bei 3,6% der Patienten zu einem Aussetzen der Dosierung. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten seit Beginn der Behandlung mit Tovorafenib betrug 98,5 Tage (Median: 29 Tage; Spanne 4 bis 701 Tage). Die mittlere Dauer des erstmaligen Auftretens des Ereignisses betrug 238,4 Tage (Median: 122 Tage; Spanne: 8 bis 926 Tage).
Anämie
In der Studie FIREFLY-1 wurde bei 61,3% der Patienten von einer Anämie berichtet. 13,1% der Patienten berichteten über Grad ≥3 Anämieereignisse. Die Mehrzahl dieser Patienten (54,8%) berichtete über ein Anämieereignis innerhalb von 60 Tagen nach Beginn der Behandlung mit Tovorafenib. Bei einem Patienten kam es zu einem schwerwiegenden Ereignis. Keiner der Patienten brach die Behandlung aufgrund einer Anämie ab; 2,2% der Patienten berichteten über eine Anämie, die ein Aussetzen der Behandlung oder eine Dosisanpassung erforderte. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten ab Beginn der Behandlung mit Tovorafenib betrug 107,4 Tage (Median 57 Tage; Spanne 8 bis 737 Tage). Die mittlere Dauer des ersten Auftretens der Anämie betrug 207,1 Tage (Median 89,5 Tage; Spanne: 1 Tag bis 826 Tage).
Hauttoxizität, einschliesslich Photosensitivität
In der Studie FIREFLY-1 trat Ausschlag bei 83,2% der Patienten auf. Die meisten Ereignisse waren leicht, wobei Ereignisse vom Grad ≥3 bei 12,4% der Patienten berichtet wurden. Ausschlag führte bei 16,1% der Patienten zu einem Aussetzen der Dosis und bei 8,8% zu einer Dosisreduktion. Ein Patient (0,7%) brach die Behandlung aufgrund eines juckenden Ausschlags ab. Die mittlere Zeit bis zum Auftreten des Ausschlags ab Beginn der Behandlung mit Tovorafenib betrug 87,6 Tage (Median: 14,5 Tage; Spanne: 1 Tag bis 617 Tage) und die mittlere Dauer des erstmaligen Auftretens des Ausschlags betrug 103 Tage (Median: 43 Tage; Spanne 1 Tag bis 777 Tage). Photosensitivität trat bei 14,6% der Patienten auf, einschliesslich eines Ereignisses vom Grad 3 bei einem einzelnen Patienten (0,7%), und führte bei einem Patienten (0,7%) zum Aussetzen der Verabreichung.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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