Pharmakokinetik

Sofern nicht anders angegeben, werden die pharmakokinetischen Parameter von Tovorafenib als Mittelwert (CV%) ausgedrückt. Die Höchstkonzentration von Tovorafenib im Steady-State (Cmax) beträgt 6,9 µg/ml (23%) und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) 508 µg*h/ml (31%). Die Zeit bis zum Erreichen des Steady-State beträgt 12 Tage (33%). Die Tovorafenib-Exposition steigt dosisproportional. Es kommt zu keiner klinisch bedeutsamen Akkumulation von Tovorafenib.
Absorption
Die mediane (minimale; maximale) Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration von Tovorafenib (Tmax) beträgt 3 Stunden (1,5; 4 Stunden) nach einer Einzeldosis Tabletten oder Suspension zum Einnehmen.
Nahrungseinfluss
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Cmax und der AUC von Tovorafenib nach Verabreichung von Tabletten mit einer fettreichen Mahlzeit (etwa 859 Gesamtkalorien, 54% Fett) im Vergleich zur Verabreichung im Nüchternzustand festgestellt, aber die Tmax war auf 6,5 Stunden verlängert.
Distribution
Das apparente Verteilungsvolumen von Tovorafenib beträgt 60 l/m2 (23%). Tovorafenib wird in vitro zu 97,5% an humane Plasmaproteine gebunden.
Metabolismus
Tovorafenib wird in vitro hauptsächlich durch Aldehydoxidase und CYP2C8 metabolisiert. CYP3A, CYP2C9 und CYP2C19 metabolisieren Tovorafenib in geringem Umfang.
Elimination
Die terminale Halbwertszeit von Tovorafenib beträgt etwa 56 Stunden (33%), und die apparente Clearance beträgt 0,7 l/h/m2 (31%). Nach einer Einzeldosis von radioaktiv markiertem Tovorafenib fanden sich 66,1% der gesamten radioaktiv markierten Dosis im Stuhl (8,6% unverändert) und 28,7% der Dosis im Urin wieder (0,2% unverändert).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Pädiatrische Population
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede von Tovorafenib aufgrund des Alters beobachtet (Spanne: 1 bis 94 Jahre). Cmax und AUC bei pädiatrischen Patienten im Alter von 11 Monaten bis 17 Jahren lagen im Bereich der Werte, die bei Erwachsenen beobachtet wurden, welche die gleiche Dosis pro Körperoberfläche erhalten hatten.
Nierenfunktionsstörung
Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede von Tovorafenib bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung beobachtet (eGFR ≥30 ml/min/1,73 m2, berechnet mit der Schwartz-Formel oder der MDRD-Formel).
Tovorafenib ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) nicht untersucht worden.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ obere Normgrenze [upper limit of normal, ULN] und Aspartataminotransferase [AST] > ULN oder Bilirubin > 1x bis 1,5x ULN und beliebiger AST-Wert) wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede mit Tovorafenib festgestellt.
Tovorafenib ist bei Patienten mit mittelschwerer (Bilirubin > 1,5x bis 3x ULN und beliebiger AST-Wert) oder schwerer (Gesamtbilirubin > 3x ULN und beliebiger AST-Wert) Leberfunktionsstörung nicht untersucht worden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Ethnische Zugehörigkeit
Bezogen auf die ethnische Zugehörigkeit wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede mit Tovorafenib beobachtet. Bei einer Populations-PK-Analyse wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der PK von Tovorafenib aufgrund unterschiedlicher ethnischer Zugehörigkeit (weiss, schwarz, asiatisch) festgestellt.
Geschlecht
Es wurden keine geschlechtsspezifischen klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Tovorafenib beobachtet.