Präklinische Daten

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Ratten und Hunde waren die meisten Toxizitäten mit der Gamma-Sekretase-Inhibition assoziiert. Zu den Auswirkungen gehörten ovarielle Atrophie, Veränderungen des Östruszyklus, verringerte Zellularität in darmassoziiertem lymphatischem Gewebe und verringerte Zellularität der mesenterialen Lymphknoten. In der Studie an Ratten wurde eine Verdickung der Wachstumsfuge beobachtet. Darüber hinaus zeigte sich bei allen in der Studie an Ratten untersuchten Dosisstufen dosisabhängig chronische progressive Nephropathie, pulmonale Phospholipidose und Nekrose der Speicheldrüsen. In der Studie an Hunden lagen therapieassoziierte Auswirkungen im Darm, in der Milz, Gallenblase, Leber, Niere, in den Hoden und Ovarien vor. Die Darm- und Leberbefunde gingen bei den meisten Hunden mit einer generalisierten Entzündung und assoziierten klinischen pathologischen Veränderungen einher. In den 3-monatigen oralen Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurde keine höchste Dosis ohne beobachtete schädliche Auswirkung (NOAEL; No Observed Adverse Effect Level) identifiziert. Die niedrigste Dosis betrug in der Studie an Ratten 5 mg/kg/Tag (äquivalente Humandosis: 50 mg/Tag) und in der Studie mit Hunden 2 mg/kg/Tag (äquivalente Humandosis: 70 mg/Tag). Die systemische Exposition (AUC) lag ebenfalls unter der, die beim Menschen durch Anwendung von 150 mg Nirogacestat zweimal täglich erreicht wird.
Kanzerogenität
Der Notch-Signalweg scheint sowohl eine onkogene als auch eine tumorsuppressive Funktion zu haben. Das karzinogene Potenzial von Nirogacestat wurde in einer 6-monatigen Studie mit transgenen rasH2-Mäusen untersucht. Bei Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag wurde eine erhöhte Inzidenz von Hämangiosarkomen beobachtet. Bei 100 mg/kg/Tag lag die systemische Exposition (AUC) mit dem 0,2-Fachen unter der, die beim Menschen durch 150 mg Nirogacestat zweimal täglich erreicht wird. Das karzinogene Potenzial bei Ratten wurde nicht untersucht.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Nirogacestat verringerte die Fertilitätsindizes sowohl bei männlichen als auch weiblichen Ratten, assoziiert mit Atrophie der Ovarien, geringerem Hodengewicht und erniedrigter Spermienmotilität sowie Auswirkungen auf die Spermienmorphologie. Darüber hinaus kam es in Fertilitätsstudien zu frühzeitigem Embryonenverlust. In einer vorläufigen Studie zur embryofetalen Entwicklung induzierte Nirogacestat in signifikantem und dosisabhängigem Masse Embryonenverlust, Fälle von frühzeitiger Resorption und vermindertes Gewicht bei überlebenden Embryonen. Diese Auswirkungen traten bei 20 mg/kg/Tag auf, was zu systemischen Expositionen unterhalb (ungefähr in Höhe des 0,45-Fachen) der humanen Expositionen nach Gabe von 150 mg Nirogacestat zweimal täglich führte (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).