Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die nachstehend aufgeführten Daten geben das Sicherheitsprofil bei 88 Patienten unter 150 mg Nirogacestat zweimal täglich wieder.
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren: Diarrhö (85%), Ausschlag (66%), ovarielle Funktionsstörungen bei gebärfähigen Frauen (60%), Übelkeit (59%), Ermüdung (50%), Hypophosphatämie (50%), Kopfschmerzen (40%) und Stomatitis (40%).
Die am häufigsten gemeldete schwerwiegende unerwünschte Wirkung waren ovarielle Funktionsstörungen (vorzeitige Menopause, 3%). Die häufigsten schweren unerwünschten Wirkungen waren Diarrhö (16%) und Hypophosphatämie (13%).
Bei 19% der Patienten wurde Nirogacestat aufgrund eines unerwünschten Ereignisses dauerhaft abgesetzt. Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zum Absetzen führten, waren Diarrhö (5%), ovarielle Funktionsstörungen (5%) und ALT-Erhöhung (3%).
Unterbrechungen der Nirogacestat-Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen kamen mit einer Häufigkeit von 59% vor. Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zur Behandlungsunterbrechung führten, waren Diarrhö (11%), makulo-papulöser Ausschlag (10%), Hypophosphatämie (6%) und Übelkeit (5%).
Nirogacestat-Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen kamen mit einer Häufigkeit von 44% vor. Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zur Dosisreduktion führten, waren Diarrhö (9%), makulo-papulöser Ausschlag (6%), Stomatitis (3%) und Hypophosphatämie (3%).
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen auf die Auftretenshäufigkeit des jeweiligen unerwünschten Ereignisses unabhängig von der Ursache bei 88 Patienten in klinischen Studien, die über eine mediane Dauer von 21,5 Monaten Nirogacestat 150 mg zweimal täglich erhielten.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Schwere angegeben.
Tabelle 2: Gemeldete unerwünschte Wirkungen
Systemorganklasse Unerwünschte Wirkung Alle Grade Grad 3-4
Erkrankungen des Gastrointestinal Diarrhö Sehr häufig (85%) Sehr häufig (16%)
trakts
Übelkeit Sehr häufig (59%) Häufig
Stomatitisa Sehr häufig (40%) Häufig
Mundtrockenheit Sehr häufig (17%) --
Erkrankungen der Haut und des Ausschlagb Sehr häufig (66%) Häufig
Unterhautgewebes
Alopezie Sehr häufig (18%) --
Follikulitis Sehr häufig (16%) Häufig
Hidradenitis Häufig Häufig
Trockene Haut Sehr häufig (18%) --
Pruritus Sehr häufig (14%) --
Gutartige, bösartige und nicht Basalzellkarzinom Häufig --
spezifizierte Neubildungen
Plattenepithel–karzinomc Häufig --
Stoffwechsel- und Ernährungsstöru Hypophosphatämie Sehr häufig (50%) Sehr häufig (13%)
ngen
Hypokaliämie Sehr häufig (19%) Häufig
Erkrankungen des Nervensystems Kopfschmerzen Sehr häufig (40%) --
Schwindelgefühl Sehr häufig (15%) --
Untersuchungen Proteinurie Sehr häufig (46%) --
Glykosurie Sehr häufig (52%) --
Erkrankungen des Blutes und des Eosinophilie Sehr häufig (27%) --
Lymphsystems
Erkrankungen der Nieren und Nierentubulus-erkrank Häufig --
Harnwege ung
Verletzung, Vergiftung und durch Knochenfrakturd Häufig --
Eingriffe bedingte Komplikationen
Leber- und Gallenerkrankungen ALT erhöht Sehr häufig (25%) Häufig
AST erhöht Sehr häufig (27%) Häufig
Erkrankungen der Geschlechtsorgan Ovarielle Funktionsst Sehr häufig (60%) --
e und der Brustdrüse örungene
Erkrankungen der Atemwege, des Husten Sehr häufig (20%) --
Brustraums und Mediastinums
Infektion der oberen Atemwegef Sehr häufig (23%) --
Dyspnoe Sehr häufig (16%) --
Epistaxis Sehr häufig (16%) --
Allgemeine Erkrankungen und Ermüdung Sehr häufig (50%) Häufig
Beschwerden am Verabreichungsort
Grippeähnliche Erkrankung Sehr häufig (15%) --
Augenerkrankungen Photopsie Häufig --
Mouches volantes Häufig --
Trockenes Auge Häufig --
Erkrankungen des Immunsystems Überempfindlichkeit* Nicht bekannt --
a Die Bezeichnung "Stomatitis" umfasst Stomatitis, Mundulzeration, Mundschmerzen und Schmerzen im Oropharynx.
b Die Bezeichnung "Ausschlag" umfasst makulo-papulösen Ausschlag, Dermatitis akneiform, Ausschlag, erythematösen Hautausschlag, Ausschlag mit Juckreiz und papulösen Ausschlag.
c Die Bezeichnung "Plattenepithelkarzinom" umfasst Plattenepithelkarzinom der Haut und Plattenepithelkarzinom.
d Die Bezeichnung "Knochenfraktur" umfasst Fraktur, Fraktur des Fusses, Fraktur der Hand, Radiusfraktur, Fraktur der Hüfte und Rippenfraktur.
e Die ovariellen Funktionsstörungen bei gebärfähigen Frauen umfassen Nachlassen der ovariellen Funktion, vorzeitige Menopause, Amenorrhö, Oligomenorrhö und Menopause, gemäss der Analyse der DeFi-Studie.
f Die Bezeichnung "Infektion der oberen Atemwege (OAW)" umfasst Infektion der OAW, Virusinfektion der OAW, akute Sinusitis und Sinusitis.
-- bedeutet, dass keine Fälle gemeldet wurden.
* Aus Spontanmeldungen nach Markteinführung.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Die nachstehend wiedergegebenen Daten beschreiben die Ergebnisse der DeFi-Studie, einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie bei Patienten mit Desmoidtumoren, die 150 mg Nirogacestat (N = 69) oder Placebo (N = 72) zweimal täglich erhielten.
Diarrhö
Im doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie trat Diarrhö bei 84% der mit Nirogacestat behandelten Patienten auf, verglichen mit 35% der Patienten, die das Placebo erhielten. Grad-3-Ereignisse traten bei 16% bzw. 1% der Patienten auf (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Diarrhö Grad ≤2 klang bei 74% der Patienten unter Fortführung der Anwendung von Nirogacestat wieder ab. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen der Diarrhö bei den mit Nirogacestat behandelten Patienten betrug 9 Tage (Bereich: 2 bis 234 Tage). Unter den Patienten, die Nirogacestat erhielten, führte Diarrhö bei 10% zu einer Dosisreduktion und bei 7% zum Behandlungsabbruch.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Dermatologische Reaktionen traten im doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie mit höherer Inzidenz bei den mit Nirogacestat behandelten Patienten auf als bei Patienten, die das Placebo erhielten; unter anderem in Form von makulo-papulösem Ausschlag (32% vs. 6%), Hidradenitis (9% vs. 0%) und Follikulitis (13% vs. 0%) (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Die mediane Dauer bis zum Auftreten von Ausschlag-Ereignissen betrug 22 Tage (Bereich: 2 bis 603 Tage). Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes führten bei 9% der mit Nirogacestat behandelten Patienten zu einer Dosisreduktion, darunter makulo-papulöser Ausschlag bei 4% und Hidradenitis bei 3%. Makulo-papulöser Ausschlag führte bei 1% zum Behandlungsabbruch.
Ovarielle Funktionsstörungen
Im doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie wurden bei 75% der gebärfähigen Frauen, die Nirogacestat erhielten, ovarielle Funktionsstörungen (definiert als Nachlassen der ovariellen Funktion, vorzeitige Menopause, Amenorrhö, Oligomenorrhö und Menopause) gemeldet, während bei den Patientinnen, die das Placebo erhielten, keine Fälle gemeldet wurden. Es gab 3 schwerwiegende Fälle von ovariellen Funktionsstörungen (alle in Form von vorzeitiger Menopause), was 11% der Teilnehmerinnen mit ovariellen Funktionsstörungen entspricht. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen von ovariellen Funktionsstörungen betrug 8,9 Wochen (Bereich: 1 Tag bis 54 Wochen), und die globale mediane Dauer betrug 18,9 Wochen (Bereich: 11 Tage bis 215 Wochen). Bei 79% der gebärfähigen Frauen klangen die ovariellen Funktionsstörungen unter der Behandlung wieder ab. Nachbeobachtungsinformationen liegen mit Ausnahme von 2 für alle 27 Patientinnen vor. Es wurde berichtet, dass die ovariellen Funktionsstörungen bei allen gebärfähigen Frauen, für die Daten vorliegen, nach Behandlungsende wieder abklangen. Die mediane Dauer bis zum Abklingen nach dem Absetzen von Nirogacestat betrug 10,9 Wochen (Bereich: 4 bis 18 Wochen). Die Wirkungen von Nirogacestat auf die Fertilität sind nicht bekannt (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde zwischen Nirogacestat und dem Serumspiegel von follikelstimulierendem Hormon (FSH) festgestellt, wobei der FSH-Spiegel linear mit zunehmenden Serumkonzentrationen von Nirogacestat anstieg.
Elektrolytanomalien
Im doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie traten Elektrolytanomalien auf; darunter Hypophosphatämie und Hypokaliämie bei 43% bzw. 12% der mit Nirogacestat behandelten Patienten, verglichen mit 7% bzw. 1% der Patienten, die das Placebo erhielten. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen von Hypophosphatämie und Hypokaliämie betrug 15 Tage (Bereich: 1 Tag bis 833 Tage) bzw. 15 Tage (Bereich: 1 Tag bis 57 Tage). Hypophosphatämie- und Hypokaliämie-Ereignisse vom Schweregrad 3 traten bei 3% der mit Nirogacestat behandelten Patienten und bei keinem der Patienten, die das Placebo erhielten, auf (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Hypophosphatämie und Hypokaliämie führten bei 4% bzw. 1% der mit Nirogacestat behandelten Patienten zu einer Dosisreduktion. Bei 1% der Patienten, die Nirogacestat erhielten, führte Hypophosphatämie zum Behandlungsabbruch.
Anomalien der Leberwerte
Erhöhte ALT- und AST-Werte wurden im doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie bei 19% bzw. 17% der mit Nirogacestat behandelten Patienten gemeldet, verglichen mit 8% bzw. 11% der Patienten, die das Placebo erhielten. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen von ALT- und AST-Erhöhungen betrug 22 Tage (Bereich ALT: 8 bis 924 Tage; Bereich AST: 1 Tag bis 1 023 Tage). Grad-3-Erhöhungen von ALT und AST (> 5 × ULN) traten bei 3% der Patienten unter Nirogacestat und bei 1% unter Placebo auf (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). ALT- und AST-Erhöhungen führten bei je 1% der Patienten, die Nirogacestat erhielten, zu einer Dosisreduktion. Zum Behandlungsabbruch führten ALT- und AST-Erhöhungen bei 4% bzw. 3% der Patienten, die Nirogacestat erhielten.
Nichtmelanozytärer Hautkrebs
Nichtmelanozytäre Hautkrebserkrankungen traten im doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie mit höherer Inzidenz bei den mit Nirogacestat behandelten Patienten auf als bei den Patienten, die das Placebo erhielten; unter anderem in Form von Plattenepithelkarzinomen (3% vs. 0%) und Basalzellkarzinomen (1% vs. 0%), wobei bei einem Patienten beide Arten von nichtmelanozytärem Hautkrebs auftraten (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Weitere 2 Fälle von nichtmelanozytärem Hautkrebs wurden ausserhalb des doppelt verblindeten Zeitraums der DeFi-Studie gemeldet.
Wirkung auf die proximalen Nierentubuli
Glykosurie und Proteinurie wurden im doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie bei 52% bzw. 46% der mit Nirogacestat behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 1% bzw. 39% bei den Patienten, die das Placebo erhielten. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen von Glykosurie und Proteinurie betrug 85 Tage (Bereich: 55 bis 600 Tage) bzw. 72 Tage (Bereich: 38 bis 937 Tage). Ein Patient in der DeFi-Studie zeigte eine Funktionsstörung der Nierentubuli mit erhöhter Ausscheidung von Harnsäure, Glucose und Phosphat im Urin, jedoch ohne eine übermässige Ausscheidung von Proteinen mit niedrigem Molekulargewicht (Beta2-Mikroglobulin) oder eine veränderte Nierenfunktion. Das Ereignis wurde mittels Dosisreduktion behandelt.
Knochenfraktur
Im doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie wurden Knochenfrakturen bei 6% der mit Nirogacestat behandelten Patienten gemeldet, während bei Patienten, die das Placebo erhielten, keine Knochenfrakturen auftraten. Alle gemeldeten Knochenfrakturen waren nicht schwerwiegend und entsprachen Grad 1 oder 2. Die mediane Dauer bis zum Auftritt der Knochenfraktur-Ereignisse bei den mit Nirogacestat behandelten Patienten betrug 125 Tage (Bereich: 1 Tag bis 739 Tage). Knochenfraktur-Ereignisse führten bei keinem der mit Nirogacestat behandelten Patienten zu einer Dosisreduktion oder zum Behandlungsabbruch.
Kinder und Jugendliche
Epiphysäre Störungen, die sich durch Erweiterung der Epiphysenfuge manifestierten, wurden bei 4 von 26 (15%) der Kinder und Jugendlichen mit offenen Wachstumsfugen gemeldet, die ausserhalb der DeFi-Studie mit Nirogacestat behandelt wurden. Die Ereignisse umfassten Epiphysiolyse, Fraktur der Hüfte, Epiphysenerkrankung und Osteonekrose. Alle 4 betroffenen pädiatrischen Patienten waren im Alter von 11 bis 12 Jahren. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" .
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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