Propriétés/EffetsCode ATC
V08CA13
Classe pharmacothérapeutique: produits de contraste paramagnétiques
Mécanisme d'action
Ambelvist est une molécule paramagnétique destinée à l'imagerie par résonance magnétique. Il s'agit d'un tétramère qui contient 4 complexes macrocycliques non ioniques de gadolinium et qui développe un moment magnétique lorsqu'il est placé dans un champ magnétique.
Le moment magnétique modifie les taux de relaxation des protons de l'eau dans son environnement au sein de l'organisme, ce qui entraîne une augmentation de l'intensité du signal (brillance) des tissus.
Pharmacodynamique
Effets pharmacodynamiques
Dans l'IRM, la représentation des tissus normaux et pathologiques dépend en partie des variations de l'intensité du signal haute fréquence, qui surviennent dans les circonstances suivantes:
-Différences dans la densité des protons
-Différences dans les temps de relaxation spin-réseau ou longitudinaux (T1)
-Différences dans les temps de relaxation spin-spin ou transversaux (T2)
Ambelvist modifie les temps de relaxation T1 et T2 dans les tissus dans le champ magnétique de l'appareil d'IRM. Le degré selon lequel un produit de contraste peut influencer le taux de relaxation (1/T1 ou 1/T2) des tissus est appelé relaxivité (r1 ou r2). La relaxivité (r1) d'Ambelvist est présentée dans le Tableau 4. En raison de sa structure chimique, Ambelvist montre un fort pouvoir de relaxation (voir Tableau 4). La liaison de 4 chélates de gadolinium distincts augmente le volume moléculaire, ce qui entraîne un mouvement rotatoire plus lent, c.-à-d. une vitesse de rotation (τR) plus faible. La structure chimique confère également au complexe une grande stabilité, comme l'ont montré des études in vitro réalisées dans des conditions physiologiques, au moyen d'une méthode bioanalytique à haute sensibilité (10 fois plus sensible que les méthodes utilisées jusqu'alors pour des analyses similaires). Du gadolinium libre provenant du complexe n'a pas été détecté au-dessus de la limite de quantification de 0,1 µmol Gd/l. Dans des conditions acides (pH 1,2), il a fallu environ 28 jours pour que la moitié du gadolinium soit libérée du complexe.
Tableau 4: relaxivités (r1) (l/mmol/s) d'Ambelvist, mesurées in vitro dans des conditions physiologiques à 1,5 et 3 T
Ambelvist Relaxivité(r1)
1,5 T Par molécule 47,2
Par Gd 11,8
3,0 T Par molécule 42
Par Gd 10,5
Efficacité clinique
Études cliniques
La sécurité et l'efficacité d'Ambelvist ont été évaluées dans deux études pivots de phase III menées chez des adultes (études QUANTI CNS et QUANTI OBR) et dans une étude de phase II chez les enfants et les adolescents (étude QUANTI Pediatric).
Études QUANTI CNS et QUANTI OBR
Les études QUANTI CNS et QUANTI OBR étaient des études croisées, randomisées, multicentriques, en double aveugle, comportant un comparateur actif, auxquelles ont participé 715 patients adultes. L'étude QUANTI CNS s'est concentrée sur le SNC et l'étude QUANTI OBR sur les affections touchant les régions du corps suivantes: tête, cou, thorax, abdomen, bassin et système musculo-squelettique.
Dans les études cliniques menées chez les adultes, Ambelvist a été administré à une dose de 0,01 mmol/kg de poids corporel (PC) (0,04 mmol de Gd/kg PC) et comparé, dans un ordre aléatoire et à intervalle de 3 à 14 jours, à des GBCA macrocycliques (mGBCA) (gadobutrol, gadotérate de méglumine/acide gadotérique ou gadotéridol) administrés à la dose standard de 0,1 mmol de Gd/kg PC en tant que comparateurs actifs.
Les séries d'images IRM ont été réalisées à l'aide d'appareils à 1,5 teslas ou 3 teslas, puis évaluées de façon centralisée et indépendamment par trois lecteurs en aveugle. Chaque lecteur a analysé jusqu'à cinq lésions par patient en se basant sur les trois paramètres de visualisation (rehaussement du contraste, délimitation et morphologie) et les a évaluées sur une échelle à 4 ou 3 points (cette dernière échelle concernait uniquement la morphologie). Toutes les évaluations se sont appuyées sur des séries d'images IRM natives pondérées en T1, des séries d'images IRM combinées (images natives et images réalisées avec un produit de contraste). Le nombre total de lésions a été évalué par rapport au comparateur au niveau de chaque lecteur.
Les performances diagnostiques d'Ambelvist et du comparateur ont en outre été évaluées en se basant sur la sensibilité à la détection des lésions et la spécificité à l'exclusion correcte des lésions, par rapport à la norme de référence composite (cSoT), dérivée de l'ensemble des données cliniques disponibles jusqu'à un mois après le dernier examen IRM réalisé dans le cadre de l'étude.
Résumé des résultats des études de phase III menées chez les patients adultes
Les études QUANTI CNS et QUANTI OBR ont montré la non-infériorité d'Ambelvist par rapport aux mGBCA autorisés pour les trois paramètres de visualisation (rehaussement du contraste, délimitation et morphologie) des trois lecteurs (limite supérieure de l'intervalle de confiance à 95 % < 0,35 pour la différence moyenne entre les traitements). Dans les deux études, les différences de sensibilité entre Ambelvist et les comparateurs se situaient, pour les trois lecteurs, en dessous du seuil de non-infériorité. En ce qui concerne la spécificité, le critère de non-infériorité prédéfini a été atteint dans les deux études uniquement pour deux lecteurs parmi les trois.
Étude QUANTI CNS
L'étude QUANTI CNS incluait 305 patients adultes qui devaient passer un examen d'IRM en raison d'une affection connue ou suspectée du SNC. 276 séries d'images IRM combinées évaluables étaient disponibles pour Ambelvist et l'un des comparateurs mGBCA. L'âge moyen des patients était de 55,6 ans (fourchette: de 20 à 86 ans); 58,4 % étaient des femmes.
Les diagnostics à l'origine de l'orientation vers un examen d'imagerie ( "diagnostic d'orientation" ) concernaient des pathologies présumées ou connues du cerveau (89,4 %), de la moelle épinière (5,0 %), des vaisseaux sanguins (4,6 %) ou d'autres structures (1,0 %).
Les diagnostics individuels les plus fréquents à l'origine d'une orientation vers un examen d'imagerie ( "diagnostic d'orientation" ) comprenaient des néoplasies connues ou suspectées (56,7 %, dont près de la moitié correspondaient à des méningiomes (26,2 % de l'ensemble des diagnostics d'orientation)), suivis des métastases (9,2 %) et des schwannomes (7,2 %)), des affections vasculaires, incluant les ischémies (10,2 %), des affections démyélinisantes (8,2 %), des céphalées et des névralgies (5,9 %), l'épilepsie (2,0 %) et des infections (1,0 %) (voir également la rubrique Mises en garde et précautions).
Le critère d'évaluation principal et le critère d'évaluation secondaire clé de l'étude QUANTI CNS visaient à démontrer l'efficacité sur l'ensemble des pathologies du SNC et des structures anatomiques physiologiques incluses dans l'étude. À cette fin, une évaluation des séries d'images IRM combinées (images natives et images effectuées dans un second temps avec un produit de contraste) a été réalisée. L'objectif de l'étude était d'obtenir la non-infériorité diagnostique d'Ambelvist par rapport à des produits de contraste à base de gadolinium couramment utilisés pour l'ensemble de la population évaluée, mais n'était toutefois pas de démontrer la validité diagnostique pour des pathologies individuelles du SNC ou structures physiologiques.
Tableau 5: étude QUANTI CNS: analyse de non-infériorité des paramètres de visualisation des séries d'images d'IRM combinées pour Ambelvist par rapport aux séries combinées pour le mGBCA comparateur (n = 276)
Lecteur Traitement Rehaussement du Délimitation Morphologie
contraste
Estimation moyenne Non-infériorité (IC Estimation moyenne Non-infériorité (IC Estimation moyenne Non-infériorité (IC
(ET) à 95 %)* (ET) à 95 %)* (ET) à 95 %)*
1 Gadoquatrane 2,33 (0,066) 3,34 (0,037) 2,68 (0,028)
Comparateur 2,45 (0,066) 3,41 (0,037) 2,71 (0,028)
Différence** 0,12 (0,071) Oui (-0,015, 0,264) 0,07 (0,047) Oui (-0,021, 0,166) 0,03 (0,036) Oui (-0,038, 0,105)
2 Gadoquatrane 2,59 (0,066) 3,63 (0,037) 2,87 (0,028)
Comparateur 2,72 (0,066) 3,68 (0,037) 2,91 (0,028)
Différence** 0,13 (0,071) Oui (-0,013, 0,265) 0,05 (0,047) Oui (-0,043, 0,144) 0,04 (0,036) Oui (-0,034, 0,109)
3 Gadoquatrane 2,15 (0,066) 2,17 (0,037) 1,68 (0,028)
Comparateur 2,24 (0,066) 2,18 (0,037) 1,70 (0,028)
Différence** 0,09 (0,071) Oui (-0,049; 0,229) 0,01 (0,047) Oui (-0,086, 0,100) 0,02 (0,036) Oui (-0,054, 0,089)
ET: erreur-type
* Limite inférieure et supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %. La non-infériorité est atteinte lorsque la valeur limite supérieure de l'intervalle de confiance pour la différence est < 0,35 (marge de non-infériorité)
** Comparateur – Gadoquatrane
Étude QUANTI OBR
L'étude QUANTI OBR a inclus 410 patients présentant une affection connue ou suspectée dans des régions du corps situées en dehors du SNC (c'est-à-dire la tête et le cou, le thorax, l'abdomen, le bassin et les extrémités). 379 séries d'images IRM combinées évaluables étaient disponibles pour Ambelvist et l'un des comparateurs mGBCA. L'âge moyen des patients était de 56,2 ans (fourchette: de 18 à 89 ans); 51,1 % étaient des femmes.
Les diagnostics à l'origine de l'orientation vers un examen d'imagerie ( "diagnostic d'orientation" ) étaient variés et comprenaient des indications oncologiques et non oncologiques. Parmi les régions du corps et les organes cibles examinés figuraient
-Abdomen (40,7 %, les organes cibles étant le foie (20,5 %), le pancréas (8,5 %), le rein (7,3 %), les vaisseaux sanguins (2,0 %), la rate (0,5 %), les glandes surrénales (0,2 %) et autres (1,7 %)),
-Bassin (23,4 %, les organes cibles étant la prostate (10,7 %), l'utérus (5,4 %), les ovaires (1,5 %), les voies urinaires inférieures (0,7 %) et autres (5,1 %)),
-Thorax (22,0 %, les organes cibles étant le sein (9,8 %), le cœur (9,0 %), les vaisseaux sanguins (1,7 %), les poumons et autres (0,7 % chacun)),
-Tête et cou (7,8 %, les organes cibles étant les vaisseaux sanguins (2,4 %) et autres (5,4 %)),
-Système musculo-squelettique (6,6 %),
-Vaisseaux sanguins (6,1 %) et
-Extrémités (4,6 %).
Les pathologies les plus fréquentes, classées par système d'organes, concernaient le foie et les voies biliaires (18,3 %), la prostate (10,0 %), le sein (11,2 %), le pancréas (5,4 %), l'utérus, le col de l'utérus et les ovaires (8,3 %), le cœur (~8,1 %), les reins (6,1 %), le système musculo-squelettique (4,7 %), les vaisseaux sanguins (4,6 %), l'anus et le rectum (3,7 %).
Les diagnostics individuels les plus fréquents à l'origine de l'orientation vers un examen d'imagerie ( "diagnostic d'orientation" ; > 2 % de l'ensemble des patients randomisés) comprenaient les cancers de la prostate (4,9 %), les lésions hépatiques (4,1 %), les léiomyomes utérins (3,9 %), les cancers du sein (3,2 %), d'autres lésions mammaires et les hémangiomes hépatiques (2,7 % chacun), l'hyperplasie bénigne de la prostate et la cardiomyopathie hypertrophique (2,4 % chacun). Les affections cardiovasculaires et vasculaires représentaient un sous-groupe plus restreint; de nombreux diagnostics individuels de faible fréquence (< 1 %) représentaient une part importante de la population de l'étude.
Le critère d'évaluation principal et le critère d'évaluation secondaire clé de l'étude QUANTI OBR visaient à démontrer l'efficacité pour l'ensemble des pathologies et des structures anatomiques physiologiques observées, dans toutes les régions du corps examinées (à l'exception du SNC), par rapport à l'un des comparateurs mGBCA. Pour le critère d'évaluation principal et le critère d'évaluation secondaire "clé" , les séries d'images IRM pondérées en T1 natives ont été évaluées conjointement avec les séries d'images IRM correspondantes réalisées dans un second temps avec un produit de contraste. L'objectif de cette étude était de démontrer la non-infériorité d'Ambelvist par rapport aux produits de contraste à base de gadolinium couramment utilisés chez un large éventail de patients subissant une IRM du corps réalisée avec un produit de contraste.
Tableau 6: étude QUANTI OBR: analyse de non-infériorité des paramètres de visualisation des séries d'images d'IRM combinées pour Ambelvist par rapport aux séries d'images combinées pour le mGBCA comparateur au niveau des participants (n = 378)
Lecteur Traitement Rehaussement du Délimitation Morphologie
contraste
Estimation moyenne Non-infériorité (IC Estimation moyenne Non-infériorité (IC Estimation moyenne Non-infériorité (IC
(ET) à 95 %)* (ET) à 95 %)* (ET) à 95 %)*
1 Gadoquatrane 3,63 (0,048) 3,68 (0,039) 2,85 (0,026)
Comparateur 3,57 (0,048) 3,62 (0,039) 2,80 (0,026)
Différence** -0,059 (0,062) Oui (-0,181, 0,062) -0,057 (0,050) Oui (-0,155, 0,042) -0,052 (0,035) Oui (-0,120, 0,017)
2 Gadoquatrane 3,11 (0,048) 3,63 (0,039) 2,75 (0,026)
Comparateur 3,13 (0,048) 3,65 (0,039) 2,74 (0,026)
Différence** 0,027 (0,062) Oui (-0,094, 0,149) 0,023 (0,050) Oui (-0,075, 0,121) -0,012 (0,035) Oui (-0,080, 0,057)
3 Gadoquatrane 3,26 (0,048) 3,38 (0,039) 2,74 (0,026)
Comparateur 3,23 (0,048) 3,35 (0,039) 2,73 (0,026)
Différence** -0,028 (0,062) Oui (-0,150, 0,094) -0,033 (0,050) Oui (-0,131, 0,065) -0,011 (0,035) Oui (-0,079, 0,058)
ET: erreur-type; OBR: Other Body Regions (autres régions du corps)
* Limite inférieure et supérieure de l'intervalle de confiance à 95 %. La non-infériorité est atteinte lorsque la valeur limite supérieure de l'intervalle de confiance pour la différence est < 0,35 (marge de non-infériorité)
** Comparateur – Gadoquatrane
Étude QUANTI Pediatric
La pharmacocinétique (PK) et la sécurité d'emploi d'Ambelvist ont été évaluées dans le cadre d'une étude multicentrique, prospective, ouverte et non contrôlée de phase I/III (étude QUANTI Pediatric). En outre, l'évaluation de l'efficacité était de nature exploratoire. Cette analyse a comparé les trois paramètres de visualisation (rehaussement du contraste, délimitation et morphologie). À cette fin, les séries d'images IRM natives ont été comparées aux séries d'images IRM combinées, composées d'images natives pondérées en T1 et des images correspondantes effectuées dans un second temps avec le produit de contraste, au niveau de chaque patient.
L'étude incluait 93 enfants et adolescents âgés de la naissance à moins de 18 ans chez lesquels une IRM réalisée avec un produit de contraste d'une région du corps était cliniquement indiquée. Les patients ont reçu Ambelvist à une dose de 0,01 mmol/kg de PC (0,04 mmol Gd/kg de PC) et ont été répartis en 3 groupes d'âge: de la naissance à < 2 ans (N = 23), de 2 ans à < 12 ans (N = 45) et de 12 ans à < 18 ans (N = 25). L'âge moyen était de 7,1 ans (intervalle: 28 jours à 17 ans); 59,1 % étaient des garçons.
La présence d'au moins l'un des critères d'exclusion suivants entraînait l'exclusion de la participation à l'étude: poids corporel < 2 500 g, insuffisance rénale aiguë, fonction rénale réduite par rapport à la norme pour l'âge (DFGe < 80 % de la fourchette de référence adaptée à l'âge), antécédents de réaction allergique modérée à sévère à un GBCA, asthme bronchique instable et/ou maladie cardiovasculaire grave.
Sur le plan anatomique, l'examen diagnostique portait sur le cerveau (62,4 %), la cavité abdominale (10,8 %, avec comme organes cibles le rétropéritoine (4,3 %), les glandes surrénales et le foie (2,2 % chacun), les reins et le pancréas (1,1 % chacun)), la colonne vertébrale (8,6 %), les extrémités (7,5 %), la tête et le cou (3,2 %), le bassin (3,2 %, avec comme organes cibles les ovaires (2,2 %) et les voies urinaires (1,1 %)) ainsi que le thorax (2,2 % avec comme organes cibles les poumons (1,1 %) et le système musculo-squelettique (1,1 %)).
Les diagnostics individuels à l'origine de l'orientation vers un examen d'imagerie ( "diagnostic d'orientation" ) comprenaient des tumeurs cérébrales (31,2 %), telles que le médulloblastome, le rétinoblastome, l'astrocytome pilocytique, le gliome optique, des tumeurs/métastases abdominales (9,7 %), d'autres tumeurs (7,5 %), l'épilepsie/les crises (7,5 %), des tumeurs de la colonne vertébrale (6,5 %), des tumeurs des extrémités (5,4 %), la sclérose en plaques/des maladies démyélinisantes (4,3 %), la neurofibromatose de type 1 (3,2 %) et autres (24,7 %, notamment céphalées, thrombose sinusale, histiocytose à cellules de Langerhans, méningite, hernie diaphragmatique).
Au total, 35,5 % concernaient des tumeurs solides pédiatriques situées en dehors du SNC, telles que les neuroblastomes, les rhabdomyosarcomes, les sarcomes d'Ewing, les tumeurs de Wilms et les ostéosarcomes.
Les analyses qualitatives des séries d'images IRM portant sur l'ensemble des régions corporelles incluses, réalisées dans chaque centre d'étude par un seul médecin investigateur local en ouvert, ont révélé des scores plus élevés pour les trois paramètres de visualisation – rehaussement du contraste, délimitation et morphologie – pour l'analyse combinée des séries d'images IRM en pondération T1 native et des séries d'images IRM correspondantes réalisées dans un second temps après injection de produit de contraste, par rapport à l'analyse seule des séries d'images IRM en pondération T1 natives.
La sensibilité diagnostique et la spécificité d'Ambelvist dans la population pédiatrique n'ont pas été validées par rapport à un comparateur externe (c.-à-d. un mGBCA couramment utilisé). L'autorisation pour la population pédiatrique à partir de 12 ans est fondée essentiellement sur l'extrapolation de l'efficacité des deux études pivots de phase III réalisées dans la population adulte sur la base de diagnostics et de propriétés pharmacocinétiques comparables (voir la rubrique Pharmacocinétique).
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