PharmacocinétiqueAbsorption
Non pertinent, car Ambelvist est administré par injection intraveineuse.
Distribution
Après administration par voie intraveineuse, Ambelvist est rapidement distribué du compartiment vasculaire vers l'espace extracellulaire. La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. Pour la dose clinique de 0,01 mmol/kg (0,04 mmol Gd/kg de poids corporel), les estimations des paramètres pharmacocinétiques (PK) figurent dans le Tableau 7.
Tableau 7: paramètres pharmacocinétiques (médiane [5e, 95e percentile]) concernant la distribution d'Ambelvist chez les adultes
Cmax (µmol Gd/l)a 397 (195; 788b)
ASC (μmolGd*h/l) 421 (308; 651)
Vss/PC (l/kg) 0,205 (0,157; 0,249)
C10 (μmol Gd/l) 268 (209; 374)
C20 (μmol Gd/l) 216 (171; 295)
a Cmax estimée sur la base des données regroupées de la phase I, normalisée par rapport à la dose clinique (0,04 mmol de Gd/kg de poids corporel).
b min.; max.
C10: concentration plasmatique 10 minutes après l'administration.
C20: concentration plasmatique 20 minutes après l'administration.
Métabolisme
Dans les études cliniques, aucun métabolite d'Ambelvist ni de gadolinium libre n'a été détecté dans le plasma ou les urines.
Élimination
Ambelvist est rapidement éliminé du plasma et est excrété par les reins sous forme inchangée. La médiane (5e et 95e percentile) de la clairance chez les adultes présentant une fonction rénale normale était de 0,095 (0,062; 0,130) l/h/kg et la demi-vie d'élimination médiane était de 1,5 (1,2; 2,2) heures. La clairance plasmatique est similaire à la clairance rénale et à la clairance rénale de l'inuline, ce qui suggère une élimination exclusivement par filtration glomérulaire. En moyenne, 90,7 % (CV 12,7 %) de la dose ont été excrétés dans les urines dans les 12 heures suivant l'administration par voie intraveineuse, après quoi seules des traces étaient encore mesurables (91,8 % [CV 12,8 %] après 72 heures).
L'élimination extrarénale est négligeable; moins de 1 % a été détecté dans les selles.
Linéarité
Dans la plage de doses étudiée, le profil pharmacocinétique d'Ambelvist est linéaire par rapport à la dose (0,0025 à 0,05 mmol/kg de PC, soit 0,01 à 0,2 mmol Gd/kg de PC). Les concentrations maximales et précoces (C10, C20) ainsi que l'ASC ont augmenté proportionnellement à la dose.
Cinétique pour certains groupes de patients
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Ambelvist est presque exclusivement excrété par les reins sous forme inchangée.
Chez les sujets présentant une altération de la fonction rénale, la CL d'Ambelvist a diminué en fonction du degré des troubles de la fonction rénale. En conséquence, l'exposition (ASC) était accrue et l'excrétion prolongée; les concentrations plasmatiques précoces n'étaient quant à elles pas affectées (voir Tableau 8).
Chez les patients présentant des troubles légers ou modérés de la fonction rénale, environ 90 % de la dose d'Ambelvist administrée ont été éliminés dans les urines en 24 heures.
La pharmacocinétique d'Ambelvist chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale n'a pas été étudiée. On s'attend toutefois à ce qu'Ambelvist soit éliminé chez ces patients par l'urine en l'espace de 5 à 7 jours.
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire, car les concentrations précoces requises pour l'efficacité de l'imagerie sont indépendantes de la fonction rénale.
Tableau 8: paramètres PK (médiane [5e, 95e percentile]) d'Ambelvist chez les adultes présentant une fonction rénale normale ou altérée pour la dose de 0,01 mmol/kg de poids corporel (correspondant à 0,04 mmol de Gd/kg de poids corporel).
Fonction rénale Trouble léger de la Trouble modéré de la
normale (DFGe ≥90 fonction rénale (DFGe fonction rénale (DFGe
[ml/min/1,73 m²]) ≥60–89 [ml/min/1,73 m²]) ≥30–59 [ml/min/1,73 m²])
ASC (μmol Gd*h/l) 421 (308; 651) 576 (423; 908) 851 (579; 1315)
Vss/PC (l/kg) 0,205 (0,157; 0,249) 0,202 (0,158; 0,253) 0,193 (0,164; 0,226)
CL/PC (l/h/kg) 0,095 (0,062; 0,130) 0,070 (0,044; 0,095) 0,047 (0,031; 0,069)
t1/2,eff (h) 1,47 (1,16; 2,24) 1,97 (1,51; 3,25) 2,94 (1,84; 5,05)
C10 (μmol Gd/l) 268 (209; 374) 279 (216; 382) 303 (242; 367)
C20 (μmol Gd/l) 216 (171; 295) 235 (186; 311) 266 (211; 314)
Il a été démontré in vitro, à l'aide d'une membrane de dialyse typiquement utilisée en pratique clinique courante, qu'Ambelvist est dialysable de la même façon que le gadobutrol, un autre GBCA.
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Ambelvist est presque exclusivement excrété par les reins sous forme inchangée. Par conséquent, il est peu probable que des troubles de la fonction hépatique aient une influence sur la PK d'Ambelvist.
Patients âgés
En raison des modifications physiologiques de la fonction rénale liées à l'âge, l'exposition peut être accrue.
Enfants et adolescents
L'analyse pharmacocinétique de population chez les enfants et les adolescents a permis d'identifier la taille ou la composition corporelle (masse maigre) et des facteurs liés à l'âge (maturation), comme covariables de la pharmacocinétique d'Ambelvist. Après administration d'une dose basée sur le poids corporel, l'exposition d'Ambelvist chez les adolescents > 12 ans est similaire à celle observée chez les adultes (voir Tableau 9).
Chez les patients < 12 ans, les concentrations médianes précoces sont environ 30 % plus basses que chez les adultes (voir Tableau 9). Les répercussions sur l'efficacité de l'imagerie ne sont pas clairement établies.
Tableau 9: paramètres PK (médiane [5e, 95e percentile]) d'Ambelvist chez les enfants et les adolescents ainsi que chez les adultes pour la dose de 0,01 mmol/kg de poids corporel (correspondant à 0,04 mmol de Gd/kg de poids corporel).
0 à < 2 ans 2 à < 12 ans 12 à < 18 ans 0 à < 18 ans Adultes (DFGe > 72)
DFGe (ml/min/1,73 131 (74,7-179) 141 (101-192) 116 (85,6-155) 135 (85,1-186) 98,7 (76,6, 124)
m²)
ASC (μmol Gd*h/l) 287 (214-353) 250 (200-342) 347 (264-460) 284 (203-398) 462 (315, 766)
CL/PC (l/h/kg) 0,139 (0,113-0,190) 0,160 (0,116-0,202) 0,115 (0,0869-0,150) 0,142 (0,100-0,194) 0,0870 (0,0522,
0,127)
Vss/ (l/kg) 0,245 (0,226-0,259) 0,233 (0,199-0,244) 0,198 (0,171-0,230) 0,230 (0,175-0,251) 0,205 (0,157, 0,252)
t1/2,eff (h) 1,19 (0,928-1,52) 1,01 (0,829-1,28) 1,15 (1,04-1,34) 1,07 (0,844-1,40) 1,57 (1,18, 2,60)
C10 (μmol Gd/l) 184 (167, 199) 190 (175, 228) 236 (193, 268) 193 (168, 261) 269 (209, 375)
C20 (μmol Gd/l) 153 (135, 164) 156 (139, 193) 200 (161, 228) 160 (136, 220) 220 (172, 299)
Sexe
Aucune influence significative du sexe sur la pharmacocinétique d'Ambelvist n'a été observée.
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