Zusammensetzung

Wirkstoffe
Luspatercept (hergestellt in Chinese Hamster Ovary (CHO)-Zellen mittels rekombinanter DNA-Technologie).
Hilfsstoffe
Citronensäure-Monohydrat, Natriumcitrat-Dihydrat, Polysorbat 80, Saccharose, Salzsäure, Natriumhydroxid.
Jede Durchstechflasche enthält max. 0,5 mg (25 mg Luspatercept pro Durchstechflasche) oder max. 1,1 mg (75 mg Luspatercept pro Durchstechflasche) Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung mit 25 mg oder 75 mg Luspatercept pro Durchstechflasche. Ein Milliliter der rekonstituierten Lösung enthält 50 mg Luspatercept zur subkutanen (s.c.) Injektion.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Reblozyl ist indiziert als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung von
-Transfusionsabhängiger Anämie aufgrund von myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit sehr niedrigem-intermediärem Risiko, die vorgängig nicht mit Erythropoese stimulierenden Wirkstoffen behandelt wurde (ESA-naiv) (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" )
-Anämie, die nicht auf ein Erythropoese-stimulierendes Mittel angesprochen hat und Transfusionen mit 2 oder mehr Erythrozyten-Konzentrat (EK) Einheiten über einen Zeitraum von 8 Wochen benötigt hat bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit sehr niedrigem-intermediärem Risiko und Ringsideroblasten (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
Reblozyl wird angewendet als Monotherapie zur Behandlung von Anämie bei erwachsenen Patienten mit β-Thalassämie, die regelmässige Erythrozytentransfusionen benötigen (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen Erkrankungen eingeleitet werden.
Reblozyl ist nicht indiziert für Patienten, die eine sofortige Korrektur der Anämie mit einer Erythrozytentransfusion benötigen.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Dosierung
Vor jeder Reblozyl-Anwendung muss der Hämoglobinspiegel (Hb-Spiegel) der Patienten bestimmt werden. Wenn vor der Dosisgabe eine Transfusion mit Erythrozytenkonzentrat (EK) erfolgt, ist der Hb-Spiegel vor der Transfusion als Grundlage für die Dosierung heranzuziehen.
Die empfohlene Anfangsdosis von Reblozyl ist 1 mg/kg, verabreicht einmal alle 3 Wochen.
Myelodysplastische Syndrome
Der empfohlene Bereich der gewünschten Hb-Konzentration liegt zwischen 10 g/dl und 12 g/dl. Eine Dosiserhöhung bei unzureichendem Ansprechen ist unten angegeben.
Tabelle 1: Dosiserhöhung bei unzureichendem Ansprechen

    Dosis 1 mg/kg                                                                   Dosiserhöhung
Wenn ein Patient nach mindestens 2 aufeinanderfolgenden Dosen von 1 mg/kg:      -Die Dosis ist auf
-nicht frei von EK-Transfusionen ist, oder -keine Hb-Konzentration von ≥10      1,33 mg/kg zu
g/dl erreicht und der Hb-Anstieg < 1 g/dl beträgt                               erhöhen
Dosis 1,33 mg/kg                                                                Dosiserhöhung
Wenn ein Patient nach mindestens 2 aufeinanderfolgenden Dosen von 1,33 mg/kg:   -Die Dosis ist auf
-nicht frei von EK-Transfusionen ist, oder -keine Hb-Konzentration von ≥10      1,75 mg/kg zu
g/dl erreicht und der Hb-Anstieg < 1 g/dl beträgt                               erhöhen

Die Dosis sollte nicht häufiger als alle 6 Wochen (2 Anwendungen) erhöht werden und sollte die maximale Dosis von 1,75 mg/kg einmal alle 3 Wochen nicht übersteigen. Die Dosis sollte nicht unmittelbar nach einer Dosisverzögerung erhöht werden.
Bei Patienten mit einem Vordosis-Hb-Spiegel von > 9 g/dl, die noch keine Transfusionsunabhängigkeit erreicht haben, ist nach Ermessen des Arztes eventuell eine Dosiserhöhung erforderlich. Das Risiko eines Hb-Anstiegs über den Zielschwellenwert bei gleichzeitiger Transfusion kann nicht ausgeschlossen werden.
Wenn ein Patient kein Ansprechen (z.B. Transfusionsunabhängigkeit) mehr zeigt, ist die Dosis um eine Dosisstufe zu erhöhen (siehe Tabelle 2).
Transfusionsabhängige β-Thalassämie (TDT)
Bei Patienten, die nach ≥2 aufeinanderfolgenden Dosen (6 Wochen) der Anfangsdosis von 1 mg/kg kein Ansprechen erreichen, wobei Ansprechen als Reduktion der EK-Transfusionslast um mindestens ein Drittel definiert ist, ist die Dosis auf 1,25 mg/kg zu erhöhen. Die Dosis darf nicht über die maximale Dosis von 1,25 mg/kg einmal alle 3 Wochen hinaus erhöht werden.
Wenn ein Patient kein Ansprechen mehr zeigt (wenn die EK-Transfusionslast nach einem ersten Ansprechen wieder ansteigt), ist die Dosis um eine Dosisstufe zu erhöhen (siehe Tabelle 3).
Erhöhung auf die nächste Dosisstufe
Die Erhöhung der Dosis auf die nächste Dosisstufe auf Grundlage der aktuellen Dosis ist unten angegeben.
Tabelle 2: Erhöhung auf die nächste Dosisstufe bei MDS

    Aktuelle Dosis  Erhöhte Dosis
0,8 mg/kg       1 mg/kg
1 mg/kg         1,33 mg/kg
1,33 mg/kg      1,75 mg/kg

Tabelle 3: Erhöhung auf die nächste Dosisstufe bei β-Thalassämie

    Aktuelle Dosis  Erhöhte Dosis
0,6 mg/kg       0,8 mg/kg
0,8 mg/kg       1 mg/kg
1 mg/kg         1,25 mg/kg

Dosisreduktion und Dosisverzögerung
Im Falle eines Hb-Anstiegs > 2 g/dl im Vergleich zum Vordosis-Hb-Wert innerhalb von 3 Wochen ohne Transfusion ist die Reblozyl-Dosis um eine Dosisstufe zu reduzieren.
Liegt der Hb-Wert ohne Transfusion für mindestens 3 Wochen bei 11,5 g/dl (12 g/dl bei ESA-naiven Patienten), sollte mit der nächsten Dosis gewartet werden, bis der Hb-Wert ≤11 g/dl ist. Kommt es gleichzeitig zu einem schnellen Anstieg des Hb-Werts im Vergleich zum Vordosis-Hb-Wert (> 2 g/dl innerhalb von 3 Wochen ohne Transfusion), ist nach der Dosisverzögerung eine Dosisreduktion um eine Stufe zu erwägen.
Die Dosis darf nicht unter 0,8 mg/kg (bei MDS oder transfusionsabhängiger β-Thalassämie) gesenkt werden.
Die reduzierten Dosen während der Behandlung mit Luspatercept sind nachfolgend aufgeführt.
Tabelle 4: Reduzierte Dosen bei MDS

    Aktuelle Dosis  Reduzierte Dosis
1,75 mg/kg      1,33 mg/kg
1,33 mg/kg      1 mg/kg
1 mg/kg         0,8 mg/kg

Tabelle 5: Reduzierte Dosen bei β-Thalassämie

    Aktuelle Dosis  Reduzierte Dosis
1,25 mg/kg      1 mg/kg
1 mg/kg         0,8 mg/kg
0,8 mg/kg       0,6 mg/kg*

Dosisänderung aufgrund von Nebenwirkungen
Anweisungen für Behandlungsunterbrechungen oder Dosisreduktionen bei Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Luspatercept-Behandlung sind in Tabelle 6 aufgeführt.
Tabelle 6: Anweisungen für Dosisänderungen

     Behandlungsbedingte Nebenwirkungen*         Anweisungen für diese Dosis
Nebenwirkungen Grad 2 (siehe                • Behandlung unterbrechen • Wiederaufnahme der
"Unerwünschte Wirkungen" ),                 Behandlung mit der vorherigen Dosis nach Besserung der
einschliesslich Hypertonie Grad 2 (siehe    Nebenwirkung oder Rückbildung zum Ausgangsniveau
”Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen”      
und "Unerwünschte Wirkungen" )              
Hypertonie Grad ≥3 (siehe ”Warnhinweise     • Behandlung unterbrechen • Wiederaufnahme der
und Vorsichtsmassnahmen” und                Behandlung mit einer reduzierten Dosis gemäss der
"Unerwünschte Wirkungen" )                  Anleitung zur Dosisreduktion, sobald der Blutdruck
                                            eingestellt ist
Andere persistierende Nebenwirkungen Grad   • Behandlung unterbrechen • Wiederaufnahme der
≥3 (siehe "Unerwünschte Wirkungen" )        Behandlung mit der vorherigen Dosis oder einer
                                            reduzierten Dosis gemäss der Anleitung zur
                                            Dosisreduktion nach Besserung der Nebenwirkung oder
                                            Rückbildung zum Ausgangsniveau
Herde extramedullärer Hämatopoese (EMH),    • Behandlung abbrechen
die schwerwiegende Komplikationen           
verursachen (siehe ”Warnhinweise und        
Vorsichtsmassnahmen” und "Unerwünschte      
Wirkungen" )                                

* Grad 1: leicht; Grad 2: mittelschwer; Grad 3: schwer und Grad 4: lebensbedrohlich.
Versäumte Dosen
Falls eine geplante Anwendung der Behandlung versäumt oder verzögert wurde, erhält der Patient so bald wie möglich Reblozyl und die Dosisgabe wird wie verordnet fortgesetzt mit mindestens 3 Wochen Abstand zwischen den Dosen.
Patienten mit Verlust des Ansprechens
Wenn Patienten nicht mehr auf Reblozyl ansprechen, sollten die ursächlichen Faktoren (z.B. ein Blutungsereignis) überprüft werden. Wenn typische Ursachen für einen Verlust des hämatologischen Ansprechens ausgeschlossen wurden, ist eine Dosiserhöhung, wie oben für die jeweilige Indikation beschrieben, zu erwägen (siehe Tabelle 2 und Tabelle 3).
Behandlungsabbruch
Die Behandlung mit Reblozyl ist abzubrechen, wenn bei den Patienten nach 9 Wochen Behandlung mit der höchsten verträglichen Dosis keine Reduktion der Transfusionslast um mehr als 33 % (bei Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie) verzeichnet wird oder es zu keiner Reduktion der Transfusionslast, einschliesslich keines Anstiegs des Hb-Werts gegenüber dem Ausgangswert (bei MDS-Patienten) nach 9 Wochen Behandlung (3 Dosen) mit der höchsten Dosis kommt, sofern keine anderen Erklärungen für das fehlende Ansprechen gefunden werden (z.B. Blutungen, Operation, andere Begleiterkrankungen) oder immer, wenn eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
Bei Reblozyl ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ). Für Patienten mit β-Thalassämie ≥60 Jahre liegen nur begrenzte Daten vor.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Gesamtbilirubin (BIL) > der oberen Normgrenze (ONG) und/oder Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) < 3 × ONG ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
Für Patienten mit ALT oder AST ≥3 × ONG oder Leberschädigung CTCAE Grad ≥3 kann aufgrund fehlender Daten keine spezielle Dosisempfehlung gegeben werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (individuelle geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 30 bis 89 ml/min) ist keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.
Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (individuelle eGFR < 30 ml/min) kann aufgrund fehlender klinischer Daten keine spezielle Dosisempfehlung gegeben werden (siehe "Pharmakokinetik" ). Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung bei Behandlungsbeginn wurde eine höhere Exposition beobachtet (siehe "Pharmakokinetik" ). Folglich sind diese Patienten engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen und die Dosis ist entsprechend anzupassen (siehe Tabelle 6).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Reblozyl bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine klinischen Daten vor. Nicht-klinische Daten siehe Rubrik "Präklinische Daten" .
Art der Anwendung
Zur subkutanen Anwendung.
Nach Rekonstitution ist die Reblozyl-Lösung subkutan in den Oberarm, Oberschenkel oder Bauch zu injizieren. Das genaue, für den Patienten notwendige Gesamtdosisvolumen der rekonstituierten Lösung ist zu berechnen und langsam mit einer Spritze aus der/den Einzeldosis-Durchstechflasche/n zu entnehmen.
Die empfohlene maximale Menge des Arzneimittels pro Injektionsstelle ist 1,2 ml. Werden mehr als 1,2 ml benötigt, sollte das Gesamtvolumen gleichmässig auf mehrere Injektionen aufgeteilt und an verschiedenen Stellen verabreicht werden. Dazu sollte die gleiche Körperstelle auf der gegenüberliegenden Seite des Körpers verwendet werden.
Wenn mehrere Injektionen erforderlich sind, muss für jede subkutane Injektion jeweils eine neue Spritze und Nadel verwendet werden. Es sollte nicht mehr als eine Dosis aus einer Durchstechflasche verabreicht werden.
Wurde die Reblozyl-Lösung nach Rekonstitution gekühlt, sollte sie 15–30 Minuten vor der Injektion aus dem Kühlschrank genommen werden, damit sie Raumtemperatur annehmen kann. Dies ermöglicht eine angenehmere Injektion.
Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe "Sonstige Hinweise" .

Kontraindikationen

-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in "Zusammensetzung" genannten sonstigen Bestandteile.
-Schwangerschaft (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" )
-Patienten, die eine Behandlung zur Kontrolle des Wachstums von Herden extramedullärer Hämatopoese benötigen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Thromboembolische Ereignisse
Thromboembolische Ereignisse (TEE) wurden bei 6,0 % (47/784) der mit Luspatercept behandelten Patienten berichtet.
Bei β-Thalassämie-Patienten, die mit Luspatercept behandelt wurden, wurden TEE bei 6,0 % (27/449) gemeldet. Berichtete TEE umfassten tiefe Venenthrombose (TVT), Pfortaderthrombose, Lungenembolie, thrombotischer Schlaganfall und oberflächliche Venenthrombose (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Alle Patienten mit TEE waren splenektomiert und wiesen mindestens einen weiteren Risikofaktor für die Entwicklung von TEE auf (z.B. Vorgeschichte von Thrombozytose oder gleichzeitige Anwendung einer Hormonersatztherapie). Das Auftreten von TEE korrelierte nicht mit erhöhten Hb-Spiegeln. Der mögliche Nutzen der Behandlung mit Luspatercept sollte gegen das potenzielle Risiko von TEE bei β-Thalassämie-Patienten mit Splenektomie und mit anderen Risikofaktoren für die Entwicklung von TEE abgewogen werden. Eine Thromboseprophylaxe gemäss den aktuellen klinischen Leitlinien sollte bei Patienten mit β-Thalassämie mit höherem Risiko in Betracht gezogen werden.
Bei MDS-Patienten wurden TEE bei 6,0 % (20/335) der mit Luspatercept behandelten Patienten berichtet. Zu den gemeldeten TEE zählten zerebrale Ischämie bei 0,6% (2/335) der Patienten und Schlaganfall bei 0,9 % (3/335) der Patienten.
Herde extramedullärer Hämatopoese
Bei 7,8 % der (35/449) der Patienten mit β-Thalassämie wurden Herde extramedullärer Hämatopoese (EMH-Herde) festgestellt, wobei bei 1,6 % (7/449) Symptome einer Rückenmarkskompression gemeldet wurden.
Die bestätigte Diagnose einer Rückenmarkskompression aufgrund von EMH-Herden wurde bei 0,9 % (4/449) der mit Luspatercept behandelten Patienten gestellt.
EMH wurde bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie häufiger beobachtet (14,2 % (19/134)) als bei Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie (5,1 % (16/315)).
Bei Patienten mit EMH-Herden kann es während der Behandlung zu einer Verschlimmerung dieser Herde und zu Komplikationen kommen. Die Anzeichen und Symptome können je nach anatomischer Lokalisation variieren. Die Patienten sollten zu Beginn und während der Behandlung auf Symptome und Anzeichen von EMH-Herden oder auf durch EMH-Herde bedingte Komplikationen überwacht und entsprechend den klinischen Leitlinien behandelt werden. Bei schwerwiegenden Komplikationen durch EMH-Herde muss die Behandlung mit Luspatercept abgebrochen werden.
Erhöhter Blutdruck
In den pivotalen klinischen Studien zu MDS und β-Thalassämie verzeichneten Patienten, die mit Luspatercept behandelt wurden, einen durchschnittlichen Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks von bis zu 5 mmHg gegenüber dem Ausgangswert (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bluthochdruck jeglichen Schweregrades wurde bei 18,2 % (143/784) der mit Luspatercept behandelten Patienten berichtet. Eine Hypertonie von Grad 3/4 wurde bei 4,7 % (37/784) der mit Luspatercept behandelten Patienten berichtet.
Bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie, die mit Luspatercept behandelt wurden, wurde in den ersten 12 Monaten der Behandlung eine erhöhte Inzidenz von Hypertonie beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
Die Behandlung darf nur begonnen werden, wenn der Blutdruck adäquat eingestellt ist. Der Blutdruck sollte vor jeder Luspatercept-Anwendung überwacht werden. Eine Anpassung oder Verzögerung der Luspatercept-Dosis kann erforderlich sein und die Patienten sollten gemäss den aktuellen klinischen Leitlinien für Hypertonie behandelt werden (siehe Tabelle 6 in Abschnitt "Dosierung und Art der Anwendung" ). Der potenzielle Nutzen einer Behandlung mit Reblozyl muss bei anhaltender Hypertonie oder bei Verschlimmerung einer bereits bestehenden Hypertonie neu bewertet werden.
Traumatische Frakturen
Bei 1,3 % (6/449) der mit Luspatercept behandelten β-Thalassämie-Patienten wurden traumatische Frakturen beobachtet.
Bei Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie wurden bei 0,3 % (1/315) der mit Luspatercept behandelten Patienten traumatische Frakturen beobachtet.
Bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängige β-Thalassämie wurden bei 3,7 % (5/134) der mit Luspatercept behandelten Patienten traumatische Frakturen beobachtet.
Die Patienten müssen über das Risiko traumatischer Frakturen aufgeklärt werden.
Malignome
Malignome wurden bei 4,2 % (33/784) der mit Luspatercept behandelten Patienten berichtet, wobei bei 9,3 % (31/335) der MDS- und 0,4 % (2/449) der β-Thalassämie-Patienten eine maligne Erkrankung gemeldet wurde. Zu den Malignomen, die bei mehr als einem MDS-Patienten auftraten, gehörten ein Fortschreiten zu AML bei 1,8 % (6/335), Basalzellkarzinom bei 1,8 % (6/335), Plattenepithelkarzinom bei 0,9 % (3/335) und Prostatakrebs bei 0,6 % (2/335). Malignome wurden zu unterschiedlichen Zeitpunkten diagnostiziert, von kurz nach Beginn der Luspatercept-Behandlung bis hin zu einem Zeitpunkt nach Beendigung der Behandlung.
Kardiale Risiken
Bei 22,2 % (174/784) der mit Luspatercept behandelten Patienten wurden Herzerkrankungen gemeldet, wobei 26,9 % (90/335) der MDS- und 18,7 % (84/449) der β-Thalassämie-Patienten eine kardiale Nebenwirkung berichteten. Zu den in den pivotalen Studien zu MDS und β-Thalassämie, berichteten Herzerkrankungen gehörten Vorhofflimmern bei 2,7 % (21/784), Herzinsuffizienz bei 1,0 % (8/784) und Tachykardie bei 4,6 % (36/784). Bei mit Luspatercept behandelten Patienten mit MDS wurde Vorhofflimmern bei 4,8 % (16/335) der Patienten, Herzinsuffizienz bei 2,4 % (8/335) der Patienten und Tachykardie bei 4,5 % (15/335) der Patienten beobachtet. Bei mit Luspatercept behandelten Patienten mit β-Thalassämie wurde Vorhofflimmern bei 1,1 % (5/449) der Patienten und Tachykardie bei 4,7 % (21/449) der Patienten beobachtet.
Patienten mit anamnestisch bekannten Herzerkrankungen sollten auf eine Verschlechterung der kardialen Symptome überwacht und Dosisänderungen in Betracht gezogen werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
Sonstige Bestandteile
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
Polysorbat-80-Gehalt
Dieses Arzneimittel enthält 0,1 mg Polysorbat 80 pro 25-mg-Durchstechflasche oder 0,3 mg Polysorbat 80 pro 75-mg-Durchstechflasche entsprechend 0,2 mg/ml. Polysorbate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Interaktionen

Es wurden keine formellen klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von Eisenchelatoren beeinflusste die Pharmakokinetik von Luspatercept nicht.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung bei Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während und für mindestens 3 Monate nach der Behandlung mit Reblozyl eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Vor Beginn der Behandlung mit Reblozyl muss bei Frauen im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden und die Patientenkarte muss ihnen ausgehändigt werden.
Schwangerschaft
Eine Behandlung mit Reblozyl darf nicht begonnen werden, wenn eine Frau schwanger ist (siehe "Kontraindikationen" ).
Zur Anwendung von Reblozyl bei schwangeren Frauen liegen bislang keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Reblozyl ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ). Wenn eine Patientin schwanger wird, ist Reblozyl abzusetzen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Luspatercept / Metabolite in die Muttermilch übergehen. Luspatercept wurde in der Milch laktierender Ratten nachgewiesen (siehe "Präklinische Daten" ). Aufgrund der unbekannten Nebenwirkungen von Reblozyl bei Neugeborenen/Säuglingen muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen während der Therapie mit Luspatercept und für 3 Monate nach der letzten Dosis zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung mit Reblozyl zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
Fertilität
Die Wirkung von Luspatercept auf die Fertilität beim Menschen ist nicht bekannt. Basierend auf Ergebnissen bei Tieren kann Luspatercept die weibliche Fertilität beeinträchtigen (siehe "Präklinische Daten" ).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Reblozyl hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Reaktionsfähigkeit bei der Ausführung dieser Aufgaben kann aufgrund des Risikos von Ermüdung, Vertigo, Schwindelgefühl oder Synkope beeinträchtigt sein (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten sollten daher angewiesen werden, vorsichtig zu sein, bis sie etwaige Auswirkungen auf ihre Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen kennen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Beschreibung des Patientenpools
Die in diesem Abschnitt vorgestellten Daten wurden in 784 Patienten (335 MDS- und 449 β-Thalassämie-Patienten, einschliesslich 134 Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie und 315 Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie) erhoben, die in den klinischen Phase-III-Studien sowie in der offenen Langzeitstudie mit einer geschätzten Nachbeobachtungszeit von bis zu 5 Jahren mit Luspatercept behandelt wurden.
Myelodysplastische Syndrome
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen bei MDS-Patienten, die Reblozyl erhalten haben (mindestens 15 % der Patienten), waren Diarrhoe, Ermüdung, Asthenie, periphere Ödeme, Übelkeit, Rückenschmerzen, Schwindelgefühl, Dyspnoe, Husten, Hypertonie und Kopfschmerzen. Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen der Grade 3/4 (bei mindestens 2 % der Patienten) umfassten Hypertonie (8 %), Synkope (4,8 %), Dyspnoe (2,7 %), Ermüdung (2,7%), Thrombozytopenie (2,4 %) und Harnwegsinfektion (2,1 %). Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (bei mindestens 1 % der Patienten) waren Harnwegsinfektion 2,4 % (8/335), Dyspnoe 1,8 % (6/335) und Rückenschmerzen 1,2% (4/335).
Bei 15,2 % (51/335) der Patienten, die mit Luspatercept behandelt wurden, kam es aufgrund eines unerwünschten Ereignisses zu einem Abbruch der Behandlung. Der häufigste Grund für ein Absetzen der Behandlung im Luspatercept-Behandlungsarm war eine Progression der zugrunde liegenden MDS.
Dosisverzögerungen aufgrund eines Hb-Wertes von ≥12,0 g/dl vor der Dosisgabe traten bei 25,3 % der mit Luspatercept behandelten ESA-naïven MDS-Patienten auf.
β-Thalassämie
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (mindestens 15 % der Patienten) bei β-Thalassämie-Patienten, die Reblozyl erhalten haben, waren Infektionen der oberen Atemwege, Rückenschmerzen, Kopfschmerzen, Arthralgie, Knochenschmerzen, Husten, Diarrhoe, Hypertonie, Ermüdung, Schwindelgefühl und Influenza. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung der Grade 3/4 (mindestens 2% der Patienten) waren Knochenschmerzen (2,4%), Hypertonie (2,2%) und Rückenschmerzen (2,0%). Zu den am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen gehörten die thromboembolischen Ereignisse tiefe Venenthrombose 1,1% (5/449), thrombotischer Schlaganfall 0,2% (1/449), Pfortaderthrombose 0,2% (1/449), Schlaganfall 0,2% (1/449), oberflächliche Venenthrombose 0,7% (3/449) und Lungenembolie 0,9% (4/449) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen der Grade 3/4 (bei mindestens 2 % der Patienten) bei Patienten mit transfusionsabhängiger β-Thalassämie waren Knochenschmerzen bei 2,5 % (8/315), Rückenschmerzen bei 2,5 % (8/315) und Synkopen bei 2,2 % (7/315). Zu den relevantesten schwerwiegenden Nebenwirkungen zählten thromboembolische Ereignisse wie tiefe Venenthrombosen bei 1,6 % (5/315) und Lungenembolien bei 1,3 % (4/315) der Patienten und Rückenmarkskompression infolge einer EMH bei 1.0% (3/315) der Patienten.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen der Grade 3/4 (bei mindestens 2 % der Patienten) bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie waren Bluthochdruck bei 3,7 % (5/134) und Knochenschmerzen bei 2,2 % (3/134). Zu den relevantesten schwerwiegenden Nebenwirkungen zählten traumatische Frakturen bei 1,5 % (2/134) und Rückenmarkskompression infolge einer EMH bei 0,7 % (1/134) der Patienten.
Bei 11,4 % (51/449) der Patienten, die mit Luspatercept behandelt wurden, kam es aufgrund einer Nebenwirkung zu einem Abbruch der Behandlung. Die Nebenwirkungen, die zu einem Absetzen der Behandlung im Luspatercept-Behandlungsarm führten, waren TEE, Arthralgie, Herzerkrankungen und EMH einschliesslich einer durch EMH bedingten Rückenmarkskompression bei zwei Patienten mit β-Thalassämie.
Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen
In der unten stehenden Tabelle 7 ist die Häufigkeit jeder gemeldeten Nebenwirkung in einem Pool aus MDS- und β-Thalassämie-Patienten aus den vier pivotalen Studien sowie aus der Studie zur Langzeitnachbeobachtung dargestellt (N=784). Die Nebenwirkungen sind nach Körpersystem-Organklasse und nach bevorzugtem Begriff geordnet. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1 000, < 1/100), selten (≥1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 7: Nebenwirkungen bei MDS- und β-Thalassämie-Patienten, die mit Reblozyl behandelt wurden

                                                        Systemorganklasse                  Bevorzugter Begriff   Häufigkeit (alle Grade) in pivotaler MDS
                                                         (N = 335) + β-Thalassämie (N = 449) N =
                                                         784
Infektionen und parasitäre         Bronchitis            Häufig
Erkrankungen                                             
Harnwegsinfektion                  Sehr häufig (10,5 %)
Infektion der Atemwege             Häufig
Infektion der oberen Atemwege      Sehr häufig (27,4 %)
Influenza                          Sehr häufig (11,5 %)
Erkrankungen des Blutes und des    Extramedulläre        Häufig
Lymphsystems                       Hämatopoese a,VI,     
                                   VII                   
Thrombozytopenie                   Häufig
Erkrankungen des Immunsystems      Überempfindlichkeit   Häufig
                                   I, VI                 
Stoffwechsel- und Ernährungsstöru  Hyperurikämie         Häufig
ngen                                                     
Dehydratation                      Häufig
Verminderter Appetit               Häufig
Elektrolytungleich-gewicht IX      Sehr häufig (11,5 %)
Psychiatrische Erkrankungen        Schlaflosigkeit       Häufig
Angst                              Häufig
Reizbarkeit                        Gelegentlich
Verwirrtheitszustand b             Häufig
Erkrankungen des Nervensystems     Schwindelgefühl       Sehr häufig (17,5 %)
Kopfschmerzen                      Sehr häufig (28,1 %)
Migräne                            Häufig
Rückenmarks-kompression c,VI       Gelegentlich
Synkope/Präsynkope                 Häufig
Erkrankungen des Ohrs und des      Vertigo/Lagerungs-ve  Häufig
Labyrinths                         rtigo                 
Herzerkrankungen                   Vorhofflimmern        Häufig
Herzinsuffizienz b                 Häufig
Gefässerkrankungen                 Prähypertonie a       Häufig
Hypertonie II, VI                  Sehr häufig (18,2 %)
Tachykardie                        Häufig
Thromboembolische Ereignisse IV,   Häufig
VI                                 
Erkrankungen der Atemwege, des     Husten                Sehr häufig (21,0 %)
Brustraums und Mediastinums                              
Epistaxis                          Häufig
Dyspnoe VIII                       Sehr häufig (10,8 %)
Erkrankungen des Gastrointestinal  Abdominalschmerz      Sehr häufig (11,9 %)
trakts                                                   
Abdominale Beschwerden             Häufig
Diarrhoe                           Sehr häufig (23,3 %)
Übelkeit                           Sehr häufig (16,6 %)
Erkrankungen der Haut und des      Hyperhidrosis         Häufig
Unterhautgewebes                                         
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-   Rückenschmerzen       Sehr häufig (31,5 %)
und Knochenerkrankungen                                  
Arthralgie VI                      Sehr häufig (23,6 %)
Knochenschmerzen VI                Sehr häufig (18,2 %)
Myalgie                            Häufig
Muskuläre Schwäche                 Häufig
Erkrankungen der Nieren und        Proteinurie           Häufig
Harnwege                                                 
Albuminurie                        Gelegentlich
Nierenschädigung X                 Sehr häufig (10,3 %)
Allgemeine Erkrankungen und        Thoraxschmerz         Häufig
Beschwerden am Verabreichungsort   nicht-kardialen       
                                   Ursprungs             
Grippeähnliche Erkrankung          Häufig
Ermüdung                           Sehr häufig (21,9 %)
Asthenie                           Sehr häufig (16,6 %)
Reaktionen an der Injektionsstell  Häufig
e III, VI                          
Periphere Ödeme                    Sehr häufig (13,0%)
Leber- und Gallenerkrankungen      Alanin-Aminotransfer  Häufig
                                   ase erhöht            
Aspartat-Aminotransferase erhöht   Häufig
Bilirubin im Blut erhöht           Häufig
Gamma-Glutamyltransferase erhöht   Häufig
Verletzung, Vergiftung und durch   Traumatische Fraktur  Häufig
Eingriffe bedingte Komplikationen   a,VI                 

I Überempfindlichkeit umfasst Augenlidödem, Arzneimittelüberempfindlichkeit, anschwellendes Gesicht, Periorbitalödem, Gesichtsödem, Angioödem, geschwollene Lippe, Medikamentenausschlag.
II Hypertonie umfasst essenzielle Hypertonie, Hypertonie und hypertensive Krise.
III Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen Erythem an der Injektionsstelle, Juckreiz an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle und Ausschlag an der Injektionsstelle.
IV TEE umfassen tiefe Venenthrombose, Pfortaderthrombose, ischämischer Schlaganfall und Lungenembolie.
V Die Häufigkeit basiert auf Laborwerten jeglichen Schweregrades.
VI Siehe "Unerwünschte Wirkungen" - Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen.
VII Wurde nur nach der Markteinführung bei der Indikation MDS berichtet.
VIII Dyspnoe umfasst Belastungsdyspnoe für ACE-536-MDS-002
IX Elektrolytungleichgewicht umfasst Kalziummangel, Hyperkalzämie, Hyperkaliämie, Hypernatriämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie und Magnesiummangel
X Nebenwirkung enthält ähnliche/gruppierte Begriffe.
a Nebenwirkungen, die nur in Studien bei β-Thalassämie beobachtet wurden.
b Nebenwirkungen, die nur in MDS-Studien beobachtet wurden.
c Rückenmarkkompression aufgrund EMH wurde ausschliesslich bei β-Thalassämie beobachtet
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Knochenschmerzen
Knochenschmerzen wurden bei 18,2 % (143/784) der mit Luspatercept behandelten Patienten berichtet; sie traten bei 3,3 % (11/335) der MDS- und bei 29.4 % (132/449) der β-Thalassämie-Patienten auf. Bei β-Thalassämie-Patienten, die mit Luspatercept behandelt wurden, waren die meisten Ereignisse (121/132) von Grad 1/2, und 2,4% (11/449) der Patienten berichteten über Ereignisse von Grad 3/4. Schwerwiegende Knochenschmerzen wurden bei 0,4 % (2/449) der Patienten gemeldet.
In den β-Thalassämie-Studien traten bei 0,4% (2/449) der Patienten Knochenschmerzen auf, die zum Abbruch der Behandlung führten.
Arthralgie
Arthralgie wurde bei 23,6 % (185/784) der mit Luspatercept behandelten Patienten berichtet; sie trat bei 10,7 % (36/335) der MDS- und bei 33,2 % (149/449) der β-Thalassämie-Patienten auf.
Arthralgie wurde meist als Grad 1/2 berichtet, wobei 0,9 % (3/335) der MDS-Patienten und 0,9 % (4/449) der β-Thalassämie-Patienten Arthralgie von Grad 3/4 meldeten.
In klinischen Studien führte Arthralgie bei 0,7% (3/449) der Patienten mit β-Thalassämie zum Behandlungsabbruch.
Hypertonie
Patienten mit MDS und β-Thalassämie, die mit Luspatercept behandelt wurden, verzeichneten einen durchschnittlichen Anstieg des systolischen und diastolischen Blutdrucks von bis zu 5 mmHg gegenüber dem Ausgangsniveau, welcher bei Patienten, die Placebo erhielten, nicht beobachtet wurde.
Hypertonie-Ereignisse wurden bei 18,2 % (143/784) der mit Luspatercept behandelten Patienten berichtet; sie traten bei 15,8 % (53/335) der MDS- und bei 20 % (90/449) der β-Thalassämie-Patienten auf. Die meisten Hypertonie-Ereignisse waren von Grad 1/2, Hypertonie-Ereignisse von Grad 3/4 wurden bei 8,0 % (27/335) der MDS- und bei 2,2% (10/449) der mit Luspatercept behandelten β-Thalassämie-Patienten berichtet.
In den klinischen Studien führte Hypertonie nicht zum Abbruch der Behandlung.
Überempfindlichkeit
Überempfindlichkeitsreaktionen umfassten Augenlidödem, Arzneimittelüberempfindlichkeit, anschwellendes Gesicht, Periorbitalödem, Gesichtsödem, Angioödem, geschwollene Lippe und Medikamentenausschlag.
Überempfindlichkeitsreaktionen wurden bei 5,2 % (41/784) der mit Luspatercept behandelten Patienten berichtet, sie traten bei 4,5 % (15/335) der MDS- und bei 5,8 % (26/449) der β-Thalassämie-Patienten auf, wobei alle Ereignisse vom Schweregrad 1/2 waren.
Gesichtsödeme traten bei 0,9 % (7/784) der mit Luspatercept behandelten Patienten in beiden Indikationen auf.
In den klinischen Studien führte Überempfindlichkeit bei 0.2% (1/449) der Patienten mit β-Thalassämie zum Abbruch der Behandlung.
Reaktionen an der Injektionsstelle
Reaktionen an der Injektionsstelle umfassten Erythem an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle und Ausschlag an der Injektionsstelle.
Reaktionen an der Injektionsstelle wurden bei 4,3 % (34/784) der mit Luspatercept behandelten Patienten berichtet; sie traten bei 3,6 % (12/335) der MDS- und bei 4,9 % (22/449) der β-Thalassämie-Patienten auf, wobei alle Ereignisse vom Grad 1/2 waren.
In klinischen Studien führten Reaktionen an der Injektionsstelle nicht zum Abbruch der Behandlung.
Thromboembolische Ereignisse
Bei 6,0 % (47/784) der mit Luspatercept behandelten Patienten wurden TEE gemeldet.
TEE umfassten tiefe Venenthrombose, Pfortaderthrombose, ischämischer Schlaganfall und Lungenembolie.
TEE traten bei 6,0 % (20/335) der MDS-Patienten auf. Bei MDS-Patienten wurden TEE wie zerebrale Ischämie bei 0,6 % (2/335) und Schlaganfall bei 0,9 % (3/335) der Patienten gemeldet. TEE führten bei MDS-Patienten nicht zu einem Abbruch der Behandlung.
Alle TEE traten bei Patienten mit signifikanten Risikofaktoren (Vorhofflimmern, Schlaganfall oder Herzinsuffizienz und periphere Gefässerkrankung) auf und standen nicht in Zusammenhang mit einer Erhöhung des Hb-Spiegels, der Thrombozytenwerte oder mit Hypertonie. Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
Bei 6,0 % (27/449) der β-Thalassämie-Patienten, die Luspatercept erhielten, traten TEE auf. TEE führten bei 2,2 % (10 von 449) der Patienten mit β-Thalassämie zu einem Abbruch der Behandlung.Alle TEE wurden bei Patienten berichtet, die sich einer Splenektomie unterzogen hatten und die mindestens einen weiteren Risikofaktor aufwiesen. Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
Herde extramedullärer Hämatopoese
Herde extramedullärer Hämatopoese wurden bei 7,8 % der (35/449) Patienten mit β-Thalassämie gemeldet, die mit Luspatercept behandelt wurden.
Die Mehrheit der Ereignisse (27/35) war von Grad 1/2. EMH-Herde von Grad 3/4 wurden bei 1,0 % (8/784) der Patienten berichtet.
In den β-Thalassämie-Studien brachen 1,6% (7/449) der Patienten die Behandlung aufgrund von EMH-Herden ab.
EMH-Ereignisse waren mit klinischen Standardmassnahmen behandelbar.
Herde extramedullärer Hämatopoese können auch nach längerer Behandlung mit Luspatercept (d.h. nach 96 Wochen) auftreten. Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
Rückenmarkskompression
Rückenmarkskompression oder Symptome aufgrund von EMH-Herden traten bei 1,6 % (7/449) der β-Thalassämie-Patienten auf, die mit Luspatercept behandelt wurden; bei 0,9 % (4/449) der Patienten wurde eine bestätigte Diagnose einer Rückenmarkskompression gestellt.
Fünf Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Rückenmarkskompressionssymptomen von Grad 3/4 ab, darunter 2 Patienten mit EMH-Herden in der Anamnese, die die Behandlung aufgrund einer Rückenmarkskompression von Grad 4 abbrachen. Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
Traumatische Frakturen
Traumatische Frakturen wurden bei 1,3 % (6/449) der mit Luspatercept behandelten β-Thalassämie-Patienten gemeldet, wobei die meisten (5/6) der Ereignisse bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie, die Luspatercept erhielten, auftraten.
Bei 0,7 % (3/449) der mit Luspatercept behandelten β-Thalassämie-Patienten wurden Ereignisse von Grad 3/4 gemeldet.
Im Rahmen der klinischen Studien führten traumatische Frakturen nicht zum Abbruch der Behandlung.
Herzerkrankungen
Es wurden in den klinischen Studien zu MDS und β-Thalassämie über Vorhofflimmern bei 2,7 % (21/784), Herzinsuffizienz bei 1,0 % (8/784) und Tachykardie bei 4,6 % (36/784) der Patienten berichtet.
In den Studien zu MDS wurde Vorhofflimmern bei 4,8 % (16/335), Herzinsuffizienz bei 2,4 % (8/335) und Tachykardie bei 4,5 % (15/335) der mit Luspatercept behandelten Patienten beobachtet. Herzerkrankungen führten bei 0,6 % (2/335) der MDS-Patienten zum Abbruch der Behandlung. In den klinischen Studien zu β-Thalassämie wurde Vorhofflimmern bei 1,1 % (5/449) und Tachykardie bei 4,7 % (21/449) der Patienten beobachtet. Herzerkrankungen führten bei 1,3 % (6/449) der Patienten mit β-Thalassämie zum Abbruch der Behandlung. (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Immunogenität
In klinischen Studien zu MDS ergab eine Analyse von 395 MDS-Patienten, die mit Luspatercept behandelt wurden und auf Antikörper gegen Luspatercept getestet werden konnten, dass 36 (9,1 %) Patienten positiv auf behandlungsbedingte Antikörper gegen Luspatercept getestet wurden, darunter 18 (4,6 %) Patienten, die neutralisierende Antikörper gegen Luspatercept aufwiesen.
In klinischen Studien zu transfusionsabhängiger und nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie ergab eine Analyse von 380 β-Thalassämie-Patienten, die mit Luspatercept behandelt wurden und auf Antikörper gegen Luspatercept getestet werden konnten, dass 7 (1,84 %) Patienten positiv auf behandlungsbedingte Antikörper gegen Luspatercept getestet wurden, darunter 5 (1,3 %) Patienten, die neutralisierende Antikörper gegen Luspatercept aufwiesen.
Die Serumkonzentration von Luspatercept nahm tendenziell ab, wenn Antikörper gegen Luspatercept vorhanden waren. Bei Patienten mit Antikörpern gegen Luspatercept wurden keine schweren systemischen Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet. Es gab keinen Zusammenhang zwischen Überempfindlichkeitsreaktionen oder Reaktionen an der Injektionsstelle und dem Vorhandensein von Antikörpern gegen Luspatercept. Bei Patienten mit behandlungsbedingten Antikörpern gegen Luspatercept war die Wahrscheinlichkeit höher, dass sie über ein schwerwiegendes behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis berichteten (69,4 % [25/36] bei Patienten, die positiv für Antikörper gegen Luspatercept waren vs. 45,7 % [164/359] bei Patienten, die negativ für Antikörper gegen Luspatercept waren) oder über ein behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis Grad 3 oder 4 (77,8 % [28/36] bei Patienten, die positiv für Antikörper gegen Luspatercept waren vs. 56,8 % [204/359] bei Patienten, die negativ für Antikörper gegen Luspatercept waren) als bei Patienten ohne Antikörper gegen Luspatercept im TD MDS-Pool.
Sonstige besondere Patientengruppen
MDS-Patienten ohne Ringsideroblasten (RS-)
Bei RS- -Patienten ist die Wahrscheinlichkeit für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse Grad 5 und unerwünschte Ereignisse, die zum Absetzen des Arzneimittels oder zur Dosisreduktion führen, höher als bei Patienten mit Ringsideroblasten (RS+). In der ACE-536-MDS-002-Studie zeigten RS- -Patienten in beiden Behandlungsarmen eine höhere Inzidenz einiger Nebenwirkungen im Vergleich zu RS+ -Patienten. Beim Vergleich der RS-Untergruppen im Luspatercept-Arm traten Asthenie, Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe, Husten, thromboembolische Ereignisse, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase und Thrombozytopenie in der RS- -Untergruppe häufiger auf.
MDS-Patienten mit nicht mutiertem SF3B1 (Status)
Bei Patienten mit nicht mutiertem SF3B1 (Status) kommt es im Vergleich zu Patienten mutiertem SF3B1 (Status) häufiger zu behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen Grad 3 oder 4, schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen Grad 5, unerwünschten Ereignissen, die zum Absetzen des Arzneimittels, zur Dosisreduktion sowie zu einer Dosisunterbrechung führen. Zu den bekannten Luspatercept-Nebenwirkungen mit einer um ≥3 % höheren Häufigkeit in der Untergruppe des nicht mutierten SF3B1-Luspatercept-Arms gehörten Erbrechen, Dyspnoe und Hypertonie.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Überdosierung von Luspatercept kann zu einem Anstieg der Hb-Spiegel über den gewünschten Wert führen. Im Falle einer Überdosierung sollte mit der Weiterbehandlung mit Luspatercept gewartet werden, bis der Hb-Wert ≤11 g/dl ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
B03XA06
Wirkungsmechanismus
Luspatercept, ein Erythrozyten-Reifungs-Aktivator, ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das an ausgewählte Liganden der TGF-β-Familie (Transforming growth factor beta) bindet. Durch Bindung an spezifische endogene Liganden (z.B. GDF-11, Activin B) hemmt Luspatercept den Smad2/3-Signalweg und ermöglicht so die erythroide Reifung über Expansion und Differenzierung von erythroiden Vorläuferzellen (Normoblasten) in der späten Phase der Erythropoese im Knochenmark und so die Wiederherstellung einer effektiven Erythropoese. Der Smad2/3-Signalweg ist in Krankheitsmodellen, die sich durch eine ineffiziente Erythropoese auszeichnen, d.h. MDS und β-Thalassämie, und im Knochenmark von MDS-Patienten abnorm hoch.
Somatische Mutationen bei MDS-Patienten
Luspatercept zeigte klinischen Nutzen und vorteilhafte Wirkung gegenüber Epoetin alfa bei mehreren genomischen Mutationen, die häufig bei Niedrigrisiko-MDS beobachtet werden, mit Ausnahme von CBL-Genmutationen.
Pharmakodynamik
Hb-Ansprechen
Bei Patienten, die < 4 Einheiten von EK-Transfusionen in den 8 Wochen vor der Studie erhielten, erhöhte sich das Hb innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung und der Anstieg korrelierte mit der Zeit bis zum Erreichen von Luspatercept Cmax. Der grösste mittlere Hb-Anstieg wurde nach der ersten Dosis verzeichnet, mit weiteren kleineren Anstiegen nach weiteren Dosen. Der Hb-Spiegel erreichte ungefähr 6 bis 8 Wochen nach der letzten Dosis (0,6 bis 1,75 mg/kg) wieder den Ausgangswert. Die zunehmende Serumexposition (AUC) von Luspatercept war mit einem grösseren Hb-Anstieg bei Patienten mit ESA-refraktärem oder -intolerantem MDS oder β-Thalassämie verbunden.
Bei Patienten mit nicht-transfusionsabhängiger β-Thalassämie, die eine Ausgangs-Transfusionslast von 0 bis 5 Einheiten innerhalb von 24 Wochen aufwiesen, ging eine Erhöhung der Serumexposition von Luspatercept (zeitgemittelte AUC) mit einer höheren Wahrscheinlichkeit eines Hb-Anstiegs (≥1 g/dl oder ≥1,5 g/dl) sowie einem längeren Anhalten derartiger Hb-Anstiege einher. Die Luspatercept-Serumkonzentration, bei der 50 % der maximalen stimulierenden Wirkung auf die Hb-Bildung erreicht werden, wurde auf 7,6 μg/ml geschätzt.
Klinische Wirksamkeit
Myelodysplastische Syndrome bei ESA-naiven Patienten
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Luspatercept wurde in der multizentrischen, randomisierten, offenen, aktiv kontrollierten Phase-III-Studie COMMANDS (ACE-536-MDS-002) untersucht, in der Luspatercept mit Epoetin alfa verglichen wurde bei Patienten mit Anämie aufgrund von sehr niedrigem, niedrigen oder mittleren Risiko-MDS gemäss International Prognostic Scoring System-Revised (IPSS-R) oder von myelodysplastischen/myeloproliferativen Neoplasien mit Ringsideroblasten und Thrombozytose (MDS/MPN RS-T), bei ESA-naiven Patienten (mit endogenen Serum-Erythropoietin (sEPO)-Spiegeln von < 500 U/L), die EK-Transfusionen benötigen. Voraussetzung für die Teilnahme an der Studie war, dass die Patienten unmittelbar vor der Randomisierung für mindestens 8 Wochen bestätigt 2 bis 6 EK-Einheiten/8 Wochen erhalten hatten. Patienten mit Deletion 5q (del5q)-MDS waren von der Studie ausgeschlossen.
Die Patienten wurden mindestens 24 Wochen lang behandelt, es sei denn, es traten inakzeptable Toxizitäten auf, die Einwilligung wurde widerrufen oder es waren andere Kriterien für den Abbruch der Behandlung erfüllt. Die Behandlung wurde über Woche 24 hinaus fortgesetzt, wenn ein klinischer Nutzen vorlag (definiert als eine Transfusionsreduktion von ≥2 EK-Einheiten/8 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert) und keine Krankheitsprogression eintrat. Auf der Grundlage der Ergebnisse dieser Beurteilungen wurde die Behandlung entweder abgesetzt und die Patienten wurden in den Nachbeobachtungszeitraum aufgenommen oder sie setzten die offene Behandlung (mit Luspatercept oder Epoetin alfa) fort, solange die oben genannten Kriterien weiterhin erfüllt waren oder bis der Patient inakzeptable Toxizitäten zeigte, die Einwilligung widerrief oder andere Abbruchkriterien erfüllt waren.
Insgesamt wurden 363 Patienten randomisiert einer Behandlung mit entweder Luspatercept (N = 182) oder Epoetin alfa (N = 181) 1 mg/kg subkutan alle 3 Wochen bzw. 450 U/kg jede Woche zugewiesen. Die Randomisierung wurde nach EK-Transfusionslast, RS-Status und sEPO-Spiegel zu Studienbeginn stratifiziert. Für Luspatercept waren zwei Dosiserhöhungen erlaubt (auf 1,33 mg/kg und auf 1,75 mg/kg). Die Dosen wurden beibehalten und anschliessend reduziert aufgrund von Nebenwirkungen, wenn der Hämoglobinwert im Vergleich zum vorherigen Zyklus um ≥2 g/dl anstieg und sie wurden beibehalten, wenn der Hämoglobinwert vor der Dosis ≥12 g/dl betrug. Alle Patienten erhielten die beste unterstützende Behandlung (Best Supportive Care, BSC), die je nach Bedarf EK-Transfusionen, Antibiotika-, Virostatika- und Antimykotika-Therapien sowie eine Ernährungsunterstützung umfasste. Die BSC für diese Studie schloss die Anwendung von ESA ausserhalb der Studienbehandlung aus.
Das Durchschnittsalter der 363 Studienteilnehmer lag bei 73,4 Jahren (Bereich: 31 bis 93 Jahre). Die Studienpopulation war zu 55,4 % männlich und zu 44,6 % weiblich; 79,6 % waren weisshäutig, 0,6 % dunkelhäutig oder Afroamerikaner, 12,1 % asiatisch und bei 7,7 % der Patienten wurde die ethnische Zugehörigkeit nicht erfasst. 85,7 % der Patienten waren nicht hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft, 6,3 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft, 7,4 % waren Patienten ohne Angabe der ethnischen Zugehörigkeit, und 0,6 % waren unbekannter Zugehörigkeit.
Die medianen Hämoglobin (Hb)-Werte waren zwischen den beiden Gruppen identisch und der Medianwert betrug in beiden Gruppen 7,80 g/dl. Die Spanne für die Luspatercept-Gruppe betrug 4,7 bis 9,2 g/dl und für die Epoetin-alfa-Gruppe 4,5 bis 10,2 g/dl. Die mediane Zeit seit MDS-Erstdiagnose betrug 7,97 Monate in der Luspatercept-Gruppe und 5,13 Monate in der Epoetin-alfa-Gruppe.
In der Luspatercept-Gruppe hatten 79,7 % der Patienten einen sEPO-Spiegel von ≤200 U/l und 20,3 % hatten Spiegel von > 200 U/l bis < 500 U/l, mit einem medianen sEPO-Spiegel von 77'245 U/l. In der Epoetin-alfa-Gruppe hatten 79,6 % sEPO-Spiegel von ≤200 U/l und 20,4 % hatten Spiegel von > 200 U/l bis < 500 U/l, mit einem medianen sEPO-Spiegel von 85'370 U/l. Das Serumferritin hatte einen Medianwert von 623,00 µg/l (Spanne: 12,4 bis 3'170,0 µg/l) in der Luspatercept-Gruppe und 650,00 µg/l (Spanne: 39,4 bis 6'960,5 µg/l) in der Epoetin-alfa-Gruppe.
Die Transfusionslast über 8 Wochen vor Therapiebeginn zeigte, dass 64,8 % der Patienten in der Luspatercept-Gruppe weniger als 4 EK-Einheiten erhielten, während 35,2 % 4 oder mehr EK-Einheiten erhielten. In der Epoetin-alfa-Gruppe erhielten 61,3 % der Patienten weniger als 4 EK-Einheiten und 38,7 % erhielten 4 oder mehr EK-Einheiten.
Gemäss der MDS-Klassifikation der WHO von 2016 hatten in der Luspatercept-Gruppe 0,5 % der Patienten ein MDS mit Einlinien-Dysplasie (MDS-SLD), 27,5 % ein MDS mit Multilinien-Dysplasie (MDS-MLD), 1,1 % ein MDS mit Ringsideroblasten und Einlinien-Dysplasie (MDS-RS-SLD), 69,8 % ein MDS mit Ringsideroblasten und Multilinien-Dysplasie (MDS-RS-MLD) und 1,1 % hatten myelodysplastische/myeloproliferative Neoplasien mit Ringsideroblasten und Thrombozytose (MDS/MPN-RS-T). In dieser Gruppe fehlten keine Daten. Bei Epoetin alfa war die Verteilung 2,2 % für MDS-SLD, 26,0 % für MDS-MLD, 3,3 % für MDS-RS-SLD, 65,2 % für MDS-RS-MLD, 2,8 % für MDS/MPN-RS-T und von 0,6 % fehlten Daten.
Auf der Grundlage der IPSS-R-Klassifikation wurden 8,8 % der Luspatercept-Patienten als Patienten mit sehr niedrigem Risiko eingestuft, 71,4 % als Patienten mit niedrigem Risiko, 18,7 % als Patienten mit intermediärem Risiko und 1,1 % wurden als Sonstige/fehlende Angabe eingestuft. Bei den Epoetin-alfa-Patienten hatten 9,4 % ein sehr niedriges Risiko, 73,5 % ein niedriges Risiko, 16,0 % ein intermediäres Risiko und 1,1 % wurden als Sonstige/fehlende Angabe eingestuft.
Gemäss den WHO-Kriterien (2016) wiesen 73,1 % der Patienten in der Luspatercept-Gruppe Ringsideroblasten auf (RS+) und 26,9 % wiesen keine Ringsideroblasten auf (RS-). In dieser Gruppe fehlten keine Daten. In der Epoetin-alfa-Gruppe waren 71,8 % der Patienten RS+, 27,6 % RS- und für 0,6 % lagen keine Daten vor.
In der Luspatercept-Gruppe wiesen 62,6 % der Patienten eine Mutation des SF3B1-Gens (Spleissfaktor-3B-Untereinheit 1A) auf, 35,7 % hatten keine Mutation und von 1,6 % lagen keine Daten vor. In der Epoetin-alfa-Gruppe hatten 55,8 % der Patienten die SF3B1-Mutation, 39,8 % hatten keine Mutation und von 4,4 % lagen keine Daten vor.
Der primäre Endpunkt war das Erreichen der Unabhängigkeit von EK-Transfusionen (RBC-TI) über 12 Wochen mit einem gleichzeitigen mittleren Hb-Anstieg von mindestens 1,5 g/dl (Woche 1 - 24). Die Ansprechrate betrug 60,4 % (110/182) bei den Patienten, die Luspatercept erhielten (95 %-KI: 52,9 % bis 67,6 %) im Vergleich zu 34,8 % (63/181) bei den Patienten, die Epoetin alfa erhielten (95%-KI 27,9 % bis 42,2 %). Die gemeinsame Risikodifferenz der Ansprechrate zwischen den zwei Gruppen betrug 25,4 % zugunsten von Luspatercept (95 %-KI: 15,8 % bis 35,0 %; p-Wert < 0,0001; die Odds Ratio für diesen Vergleich betrug 3,1, mit einem 95 %-KI von 2,0 bis 4,8).
Der Behandlungseffekt von Luspatercept auf den RBC-TI ≥ 12 Wochen und der Hb-Anstieg von ≥ 1,5 g/dl war in allen zu Therapiebeginn gebildeten klinisch relevanten demografischen Subgruppen und in den meisten Krankheitsmerkmal-Subgruppen höher als bei Epoetin alfa, ausser bei Patienten ohne Ringsideroblasten, bei denen der Behandlungseffekt von Luspatercept mit dem von Epoetin alfa vergleichbar war.
Bei den sekundären Endpunkten betrug die Rate der hämatologischen Besserung - Erythroid (HI-E) über mindestens 8 Wochen (Woche 1 - 24) 74,2 % (135/182) bei den mit Luspatercept behandelten Patienten im Vergleich zu 53 % (96/181) der mit Epoetin alfa behandelten Patienten. Die gemeinsame Risikodifferenz betrug 21,5 % (95 %-KI: 12,2 % bis 30,7 %), p-Wert < 0,0001.
p-Wert < 0,0001.
Myelodysplastische Syndrome bei ESA-refraktären oder -intoleranten Patienten
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Luspatercept wurde in der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie MEDALIST (ACE-536-MDS-001) bei erwachsenen Patienten mit Anämie untersucht, die EK-Transfusionen (≥ 2 Einheiten/8 Wochen) aufgrund ihres MDS, das gemäss der WHO/FAB-Klassifikation die IPSS-R Kriterien eines sehr niedrigen, niedrigen oder intermediären Risikos erfüllt, benötigen und Ringsideroblasten aufwiesen (≥15 %). Alle Patienten wiesen weniger als 5 % Blasten im Knochenmark auf.
Die MEDALIST-Studie schloss Patienten mit Deletion 5q (del5q), Leukozytenzahl > 13 G/l, Neutrophile < 0,5 G/l, Thrombozyten < 50 G/l, oder mit vorheriger Anwendung eines krankheitsmodifizierenden Wirkstoffs zur Behandlung von MDS aus. Voraussetzung für die Teilnahme war, dass die Patienten auf eine vorherige Behandlung mit einem Erythropoese stimulierenden Wirkstoff (ESA) unzureichend ansprachen, eine Unverträglichkeit gegenüber ESA-Behandlung aufwiesen oder einen Serum-Erythropoetin-Wert von > 200 U/l aufwiesen.
Insgesamt 229 Patienten wurden randomisiert einer Behandlung mit entweder Luspatercept 1,0 mg/kg (n = 153) oder Placebo (n = 76) subkutan alle 3 Wochen zugewiesen. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach dem Ausgangswert der EK-Transfusionslast und dem Ausgangswert des IPSS-R. Die Behandlung wurde mit 1 mg/kg subkutan alle 3 Wochen begonnen. Eine Dosistitration auf bis zu 1,75 mg/kg war erlaubt. Die Dosis konnte in Abhängigkeit vom Hb-Wert verzögert oder reduziert werden.
Alle Patienten waren für eine BSC berechtigt, die je nach Bedarf EK-Transfusionen, Eisenchelatoren, Antibiotika-, Virostatika- und Antimykotika-Therapien sowie eine Ernährungsunterstützung umfasste.
Die Patienten in beiden Armen wurden 24 Wochen lang behandelt. Anschliessend wurde die Behandlung bei nachweislichem klinischen Nutzen und Ausbleiben einer Krankheitsprogression fortgesetzt. Die Studie wurde für Analysen entblindet, sobald alle Patienten mindestens 48 Wochen lang behandelt worden waren oder die Behandlung abbrachen.
Insgesamt 128 (83,7 %) bzw. 68 (89,5 %) der Patienten, die Luspatercept bzw. Placebo erhielten, schlossen 24 Behandlungswochen ab. Insgesamt 78 (51 %) bzw. 12 (15,8 %) Patienten, die Luspatercept bzw. Placebo erhielten, schlossen 48 Behandlungswochen ab.
Die Wirksamkeit von Reblozyl wurde anhand des Anteils der Patienten ermittelt, die unabhängig von Erythrozytentransfusionen waren (RBC-TI), definiert als das Fehlen jeglicher EK-Transfusion während eines beliebigen durchgehenden 8-Wochen-Zeitraums, der zur Gänze zwischen Woche 1 und Woche 24 liegt.
Das mediane Alter der 229 Studienteilnehmer lag bei 71 Jahren (Spanne: 26 bis 95 Jahre). Die Studienpopulation war zu 63 % männlich und zu 69 % weisshäutig.
Zu Studienbeginn wiesen bei den Luspatercept-Patienten 57,5 % sEPO-Spiegel unter 200 U/l auf, 28,1 % hatten Spiegel von 200 bis 500 U/l und 13,7 % hatten Spiegel über 500 U/l. Bei 0,7 % fehlten die Werte. Bei den Placebo-Patienten hatten 65,8 % sEPO-Spiegel unter 200 U/l, 19,7 % hatten Spiegel von 200 bis 500 U/l und 14,5 % hatten Spiegel über 500 U/l. Es fehlten keine Werte. Der mediane Serumferritinspiegel betrug 1'089,2 µg/l (Spanne: 64 - 5'968) in der Luspatercept-Gruppe und 1'122,1 µg/l (Spanne: 165 - 5'849) in der Placebo-Gruppe.
Die IPSS-R-Klassifikation zeigte, dass 11,8 % der Luspatercept-Patienten mit einem "sehr niedrigen Risiko" eingestuft waren, 71,2 % mit einem "niedrigen Risiko" , 16,3 % mit einem "intermediärem Risiko" und 0,7 % als "Sonstige" . Bei den Placebo-Patienten lagen die entsprechenden Anteile bei 7,9 %, 75,0 % und 17,1 % für das "intermediäre Risiko" ; kein Patient wurde als "Sonstige" eingestuft.
Gemäss WHO-Klassifikation 2016 für MDS wurde bei 14 Patienten (9,2 %) in der Luspatercept-Gruppe und bei 9 Patienten (11,8 %) in der Placebo-Gruppe eine myelodysplastische/myeloproliferative Neubildung mit Ringsideroblasten und Thrombozytose (MDS/MPN-RS-T) diagnostiziert.
Die Beurteilung der EK-Transfusionslast über einen Zeitraum von 8 Wochen vor Therapiebeginn (erfasst über 16 Wochen vor der Randomisierung) zeigte, dass 43,1 % der Luspatercept-Patienten 6 oder mehr EK-Einheiten benötigten und 56,9 % benötigten weniger als 6 Einheiten. In der Placebo-Gruppe benötigten 43,4 % der Patienten 6 oder mehr EK-Einheiten und 56,6 % benötigten weniger als 6 Einheiten. Die medianen Hb-Spiegel waren 7,6 g/dl (Spanne: 6 - 10) in der Luspatercept-Gruppe und 7,6 g/dl (Spanne: 5 - 9) in der Placebo-Gruppe.
In der Luspatercept-Gruppe wiesen 92,2 % der Patienten die SF3B1-Mutation auf. 7,8 % hatten keine Mutation. Bei den Placebo-Patienten wiesen 85,5 % die Mutation auf, 13,2 % der Patienten hatten keine Mutation.
Die Ansprechrate für den primären Endpunkt der RBC-TI über 8 Wochen oder länger (Woche 1 - 24) betrug 37,9 % (58/153) bei den mit Luspatercept behandelten Patienten, verglichen mit 13,2 % (10/76) in der Placebo-Gruppe. Die gemeinsame Risikodifferenz der Ansprechrate betrug 24,56 % (95 %-KI: 14,48 bis 34,64), der p-Wert lag bei <0,0001.
Die sekundären Endpunkte umfassten das Erreichen einer RBC-TI für 12 Wochen (Woche 1 - 24). In der Luspatercept-Gruppe gab es 43 Responder (28,1 %) versus 6 Responder (7,9 %) in der Placebo-Gruppe. Die daraus resultierende gemeinsame Risikodifferenz betrug 20 % (95 %-KI: 10,92 bis 29,08), mit einem p-Wert von 0,0002. Die RBC-TI von 12 Wochen (Woche 1 - 48) hatte 51 Responder (33,3%) unter Luspatercept verglichen mit 9 (11,8%) unter Placebo. Die gemeinsame Risikodifferenz betrug 21,37 % (95 %-KI: 11,23 bis 31,51), mit einem p-Wert von 0,0003.
Für die Gruppe mit einer Transfusionslast von ≥8 Einheiten/8 Wochen liegen nur begrenzt Daten vor. Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit einer Transfusionslast von > 12 Einheiten/8 Wochen nicht nachgewiesen.
Transfusionsabhängige β-Thalassämie
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Luspatercept wurde in der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie BELIEVE (ACE-536-B-THAL-001) untersucht. Die Studienpopulation umfasste erwachsene Patienten mit transfusionsabhängiger
β-Thalassämie–assoziierter Anämie, die auf EK-Transfusionen von 6 bis 20 Einheiten/24 Wochen ohne transfusionsfreien Zeitraum von > 35 Tagen/24 Wochen angewiesen waren.
Die Patienten im Luspatercept- und im Placebo-Arm wurden mindestens 48 und bis zu 96 Wochen lang behandelt. Nach Entblindung konnten die Placebo-Patienten zu Luspatercept wechseln.
Insgesamt 336 erwachsene Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Luspatercept 1 mg/kg (N = 224) oder Placebo (N = 112) subkutan alle 3 Wochen. Dosistitration bis 1,25 mg/kg war erlaubt. Die Dosis konnte in Abhängigkeit vom Hb-Wert verzögert oder reduziert werden. Alle Patienten waren berechtigt für BSC, die EK-Transfusionen, Eisenchelatoren, Einsatz von Antibiotika, antiviraler und antimykotischer Therapie sowie Nahrungsergänzungsmitteln je nach Bedarf umfasste. Die Studie schloss Patienten mit Hb S/β-Thalassämie oder alpha(α)-Thalassämie oder mit schweren Organschäden (Lebererkrankung, Herzerkrankung, Lungenerkrankung, Niereninsuffizienz) aus. Patienten mit einer kürzlichen TVT, Schlaganfall oder Behandlung mit ESA, Immunsuppressivum oder Hydroxyharnstoff waren ebenfalls ausgeschlossen.
Das mediane Alter lag bei 30 Jahren (Spanne: 18–66 Jahre). Die Patienten der Studie waren zu 42 % männlich, zu 54,2 % weisshäutig, zu 34,8 % asiatisch und zu 0,3 % dunkelhäutig oder Afroamerikaner. Der Prozentsatz der Patienten, die ihre ethnische Zugehörigkeit als "Sonstige" angaben, war 7,7 %, und bei 3 % der Patienten wurde die ethnische Zugehörigkeit nicht erfasst oder angegeben.
Die Krankheitsmerkmale umfassten die Hb-Schwellenwerte vor der Transfusion während einer 12-wöchigen Einlaufphase, mit medianen Hb-Werten von 9,30 g/dl (Spanne: 4,6 - 11,4) in der Luspatercept-Gruppe und 9,14 g/dl (Spanne: 6,2 - 11,5) in der Placebo-Kohorte. Die Transfusionslast über 12 Wochen vor Therapiebeginn zeigte mediane Werte von 6,12 Einheiten in der Luspatercept-Gruppe (Spanne: 3,0 - 14,0) und 6,27 Einheiten in der Placebo-Gruppe (Spanne: 3,0 - 12,0). In der Luspatercept-Kohorte wurde bei 77,7 % eine β-Thalassämie diagnostiziert, 13,8 % hatten eine HbE/β-Thalassämie, 8 % eine β-Thalassämie in Kombination mit einer α-Thalassämie und bei 0,4 % fehlten diagnostische Angaben. In der Placebogruppe wurde bei 74,1 % eine β-Thalassämie, bei 18,8 % eine HbE/β-Thalassämie und bei 7,1 % eine β-Thalassämie in Kombination mit einer α-Thalassämie diagnostiziert.
Hinsichtlich der Gruppierung der β-Thalassämie-Genmutationen in der Luspatercept-Kohorte lagen bei 30,4 % der Patienten β0/β0-Mutationen und bei 69,2 % Nicht-β0/β0-Mutationen vor. In der Placebo-Kohorte hatten 31,3 % der Patienten β0/β0-Mutationen, 68,8 % hatten Nicht-β0/β0-Mutationen.
Die Wirksamkeit von Reblozyl bei erwachsenen Patienten mit β-Thalassämie wurde anhand des Anteils der Patienten ermittelt, bei denen eine Verringerung der EK-Transfusionslast (≥33 % gegenüber dem Ausgangswert) in der Grössenordnung von mindestens 2 Einheiten von Woche 13 bis Woche 24 erreicht wurde. In der Luspatercept-Gruppe erreichten 21,0 % (47/224) der Patienten eine solche Abnahme, verglichen mit 4,5 % (5/112) der Patienten in der Placebo-Gruppe. Der Unterschied bei den Anteilen wurde mit 16,5 (95 %-KI: 10,0 bis 23,1) berechnet, mit einem p-Wert <0,0001.
Insgesamt 77,2 % der mit Luspatercept behandelten Patienten erreichten eine Abnahme der EK-Transfusionslast gegenüber dem Ausgangswert von ≥33 % während eines beliebigen 12-Wochen-Intervalls, verglichen mit 34,8 % der Patienten in der Placebo-Gruppe (nominaler p-Wert < 0,0001).
Ausserdem erreichten insgesamt 50,0 % der mit Luspatercept behandelten Patienten eine Abnahme der EK-Transfusionslast von ≥50 % gegenüber dem Ausgangswert während eines beliebigen 12-Wochen-Zeitraums, verglichen mit 8,0 % der Patienten in der Placebo-Gruppe (nominaler p-Wert < 0,0001).
Kinder und Jugendliche
Myelodysplastische Syndrome
Swissmedic hat für Reblozyl eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in myelodysplastischen Syndromen gewährt (siehe "Dosierung/Anwendung" bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).
β-Thalassämie
Swissmedic hat eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien mit Reblozyl in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen im Alter von mehr als 6 Jahren für β-Thalassämie gewährt (siehe “Dosierung/Anwendung“bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Pharmakokinetik

Absorption
Bei gesunden Freiwilligen und bei Patienten wird Luspatercept nach subkutaner Verabreichung langsam resorbiert, wobei die maximale Serumkonzentration (Cmax) in allen Dosisstufen oft etwa 7 Tage nach der Dosisgabe beobachtet wird. Aus der Populations-pharmakokinetischen (PK) Analyse geht hervor, dass die Resorption von Luspatercept in den Blutkreislauf über den Bereich der untersuchten Dosen hinweg linear erfolgt und die Resorption vom Ort der subkutanen Injektion (Oberarm, Oberschenkel oder Bauch) nicht signifikant beeinflusst wird. Die interindividuelle Variabilität der Fläche unter der Kurve (area under the curve; AUC) betrug sowohl in β-Thalassämie- als auch in MDS-Patienten etwa 37 %.
Distribution
Bei den empfohlenen Dosen betrug das geometrische mittlere scheinbare Verteilungsvolumen 9,56 l für MDS-Patienten und 7,26 l für β-Thalassämie-Patienten. Das geringe Verteilungsvolumen deutet darauf hin, dass Luspatercept hauptsächlich auf extrazelluläre Flüssigkeiten beschränkt bleibt, im Einklang mit seiner grossen Molekülmasse.
Metabolismus
Es ist zu erwarten, dass Luspatercept von allgemeinen Proteinabbauprozessen zu Aminosäuren katabolisiert wird.
Elimination
Es ist nicht zu erwarten, dass Luspatercept aufgrund der grossen Molekülmasse, welche für die glomeruläre Barriere zu gross ist, über den Urin ausgeschieden wird. Bei den empfohlenen Dosen betrug die geometrische mittlere scheinbare Gesamt-Clearance 0,47 l/d für MDS-Patienten und 0,44 l/d für β-Thalassämie-Patienten. Die geometrische mittlere Halbwertszeit im Serum lag bei ungefähr 14,1 Tagen für MDS-Patienten und 11 Tagen für β-Thalassämie-Patienten.
Linearität/Nicht-Linearität
Der Anstieg von Luspatercept Cmax und AUC im Serum ist ungefähr proportional zur Erhöhung der Dosis von 0,125 bis 1,75 mg/kg. Die Luspatercept-Clearance war unabhängig von Dosis oder Zeit.
Bei Verabreichung alle drei Wochen erreicht die Serumkonzentration von Luspatercept den Steady State nach 3 Dosen bei einem Kumulationsquotienten von etwa 1,5.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Die Populations-PK-Analyse für Luspatercept umfasste MDS-Patienten im Alter von 27 bis 95 Jahren und β-Thalassämie-Patienten im Alter von 18 bis 71 Jahren mit einem medianen Alter von 72,5 Jahren bei MDS-Patienten und von 33 Jahren für β-Thalassämie-Patienten. Über die Altersgruppen wurde bei MDS-Patienten (≤64, 65–74 und ≥75 Jahre) oder bei Patienten mit β-Thalassämie (18 bis 71 Jahre) kein klinisch signifikanter Unterschied in der AUC oder Clearance festgestellt.
Leberfunktionsstörung
Die Populations-PK-Analyse für Luspatercept umfasste Patienten mit normaler Leberfunktion (BIL, ALT und AST ≤ ONG; N=62 für β-Thalassämie-Patienten und N=311 für MDS-Patienten), leichter Leberfunktionsstörung (BIL > 1–1,5 × ONG und ALT oder AST > ONG; N=89 für β-Thalassämie-Patienten und N=126 für MDS-Patienten), mittelschwerer Leberfunktionsstörung (BIL > 1,5–3 × ONG, alle ALT oder AST; N=157 für β-Thalassämie-Patienten und N=32 für MDS-Patienten) oder schwerer Leberfunktionsstörung (BIL > 3 × ONG, alle ALT oder AST; N=73 für β-Thalassämie-Patienten und N=1 für MDS-Patienten), wie in den Kriterien für Leberfunktionsstörung des National Cancer Institute definiert. Auswirkungen der Leberfunktionskategorien, erhöhten Leberenzymwerte (ALT oder AST, bis zu 3 × ONG) und erhöhtes Gesamt-BIL (4–246 µmol/l) auf die Luspatercept-Clearance wurden nicht beobachtet. Zwischen den Leberfunktionsgruppen wurde kein klinisch signifikanter Unterschied im mittleren Steady State Cmax und AUC festgestellt. Die PK-Daten sind nicht ausreichend für Patienten mit Leberenzymwerten (ALT oder AST) ≥3 × ONG. Für Patienten mit Leberzirrhose (Child-Pugh-Klasse A, B und C) liegen keine PK-Daten vor, weil dazu keine spezielle Studie durchgeführt wurde.
Nierenfunktionsstörung
Die Populations-PK-Analyse für Luspatercept umfasste Patienten mit normaler Nierenfunktion (individuelle eGFR ≥90 ml/min, N=302 für β-Thalassämie-Patienten und N=169 für MDS-Patienten), leichter Nierenfunktionsstörung (individuelle eGFR 60 bis 89 ml/min, N=74 für β-Thalassämie-Patienten und N=204 für MDS-Patienten) oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (individuelle eGFR von 30 bis 59 ml/min, N=4 für β-Thalassämie-Patienten und N=88 für MDS-Patienten) gemäss der MDRD-Formel (Modification of Diet in Renal Disease). Die Luspatercept-Serumkonzentration (AUC) im Steady-State war bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 24 % bis 41 % höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (individuelle eGFR < 30 ml/min) oder terminaler Nierenerkrankung sind PK-Daten nicht verfügbar.
Andere intrinsische Faktoren
Die folgenden Populations-Merkmale haben keine klinisch signifikante Wirkung auf Luspatercept AUC oder Clearance: Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit (Asiaten vs. Weisse).
Die folgenden Krankheitsmerkmale vor Behandlungsbeginn hatten keine klinische signifikante Wirkung auf die Luspatercept-Clearance: Serum-Erythropoetinspiegel (2,4-1680 U/l für β-Thalassämie-Patienten und 7,80 – 2920 U/l für MDS-Patienten), EK-Transfusionslast (0-43,4 Einheiten/24 Wochen), MDS-Ringsideroblasten, β-Thalassämie-Genotyp (β0/β0 vs. non-β0/β0) und Splenektomie.
Das Verteilungsvolumen und die Clearance von Luspatercept erhöhten sich mit zunehmendem Körpergewicht (33-124 kg), was das körpergewichtsbasierte Dosierungsschema unterstützt.

Präklinische Daten

Toxizität bei einmaliger und bei wiederholter Gabe
Nach wiederholter Verabreichung von Luspatercept traten bei Ratten folgende Toxizitäten auf: membranoproliferative Glomerulonephritis; Verstopfung, Nekrosen und/oder Mineralisation der Nebennieren; hepatozelluläre Vakuolisierung und Nekrose; Mineralisation des Drüsenmagens und verminderte Herz- und Lungengewichte ohne damit verbundene histologische Befunde. Geschwollene hintere Extremitäten/Füsse wurden in mehreren Studien an Ratten und Kaninchen beobachtet (einschliesslich der Untersuchungen bei Jungtieren und zur Reproduktionstoxizität). Bei einem der Jungtiere der Ratten korrelierte dies histopathologisch mit der Bildung von neuem Knochengewebe, Fibrose und Entzündung. Membranoproliferative Glomerulonephritis wurde auch bei Affen beobachtet. Zusätzliche Toxizitäten bei Affen umfassten: vaskuläre Degeneration und entzündliche Infiltrate im Plexus choroideus.
Für die 6-monatige Toxizitätsstudie, die längste Studiendauer an Affen, lag die Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (NOAEL) bei 0,3 mg/kg (dies entspricht dem 0,3fachen der klinischen Exposition von 1,75 mg/kg alle 3 Wochen). Für Ratten wurde kein NOAEL bestimmt, die niedrigste Dosis mit beobachteter schädlicher Wirkung (LOAEL) lag in der 3-monatigen Studie an Ratten bei 1 mg/kg (entsprechend dem 0,9fachen der klinischen Exposition von 1,75 mg/kg alle 3 Wochen).
Karzinogenese und Mutagenese
Bisher wurden keine Studien zur Kanzerogenität oder zur Mutagenität von Luspatercept durchgeführt. Hämatologische Malignitäten wurden bei 3 von 44 Ratten festgestellt, die in der höchsten Dosisgruppe (10 mg/kg) zur definitiven Bewertung der Toxizität bei Jungtieren untersucht wurden. Ein Auftreten dieser Tumoren bei jungen Tieren ist ungewöhnlich und ein Zusammenhang zur Luspatercept-Therapie kann nicht ausgeschlossen werden. Die Dosis von 10 mg/kg, bei welcher Tumoren beobachtet wurden, entspricht etwa der vierfachen Exposition einer klinischen Dosis von 1,75 mg/kg alle drei Wochen.
Keine anderen proliferativen oder präneoplastischen Läsionen, die auf Luspatercept zurückzuführen wären, wurden bei anderen Spezies in anderen nicht-klinischen Sicherheitsstudien mit Luspatercept beobachtet, einschliesslich der 6-monatigen Studie an Affen.
Fertilität
In einer Fertilitätsstudie bei Ratten reduzierte die Verabreichung von Luspatercept an weibliche Tiere in höheren Dosen als die momentan empfohlene höchste Dosis beim Menschen die durchschnittliche Anzahl der Corpora lutea, Implantationen und lebensfähigen Embryonen. Keine derartigen Wirkungen wurden beobachtet, wenn die Exposition bei Tieren das 1,5fache der klinischen Exposition betrug. Die Auswirkungen auf die Fertilität bei weiblichen Ratten waren reversibel nach einer 14-wöchigen Erholungsphase.
Die Verabreichung von Luspatercept an männliche Ratten in Dosen, die höher waren als die derzeit empfohlene Höchstdosis beim Menschen, hatte keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane oder auf ihre Fähigkeit, sich zu paaren und lebensfähige Embryonen zu zeugen. Die höchste bei männlichen Ratten untersuchte Dosis ergab etwa das 7fache der klinischen Exposition.
Embryofetale Entwicklung (embryo-fetal development; EFD)
Toxikologische Studien zur embryofetalen Entwicklung (zur Ermittlung des Dosisbereichs und zur abschliessenden Beurteilung) wurden an trächtigen Ratten und Kaninchen durchgeführt. In den entscheidenden Studien wurden zweimal während der Organogenese Dosen von bis zu 30 mg/kg oder 40 mg/kg wöchentlich verabreicht. Luspatercept wirkte bei der Ratte selektiv entwicklungstoxisch (Muttertier nicht betroffen; Fetus betroffen), beim Kaninchen entwicklungstoxisch für das Muttertier und für den Fetus (Muttertier und Fetus betroffen). Es gab bei beiden Spezies embryofetale Wirkungen, darunter Reduktion der Anzahl lebender Feten und der fetalen Körpergewichte, Anstieg von Resorptionen, Postimplantationsverluste, Skelettveränderungen und bei Feten von Kaninchen Fehlbildungen der Rippen und Wirbel. Bei beiden Spezies wurden in den EFD-Studien Effekte von Luspatercept in der niedrigsten untersuchten Dosis, 5 mg/kg, beobachtet, welche einer geschätzten Exposition bei Ratten und Kaninchen von etwa dem 2,7fachen bzw. 5,5fachen der geschätzten klinischen Exposition entspricht.
Prä- und postnatale Entwicklung
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung mit Dosisstufen von 3, 10 oder 30 mg/kg, verabreicht einmal alle 2 Wochen von Trächtigkeitstag (TT) 6 bis zum postnatalen Tag (PNT) 20, waren die schädlichen Wirkungen bei allen Dosen geringeres Körpergewicht der F1-Jungtiere bei beiden Geschlechtern bei der Geburt, während der Stillzeit und nach der Entwöhnung (PNT 28); geringeres Körpergewicht im Zeitraum vor der Paarung (Woche 1 und 2) bei den F1-Weibchen (schädlich nur bei Dosis 30 mg/kg) und geringeres Körpergewicht in F1-Männchen im Zeitraum vor der Paarung, während und nach der Paarung und mikroskopische Nierenbefunde bei F1-Jungtieren. Weitere, nicht-schädliche Ergebnisse waren verzögerte männliche Geschlechtsreife bei Dosen von 10 und 30 mg/kg. Die Verzögerung bei Wachstum und die unerwünschten Nierenbefunde in der F1-Generation schlossen die Festlegung eines NOAEL für allgemeine und entwicklungsbezogene Toxizität der F1-Generation aus. Es gab jedoch für keine Dosisstufe und bei keinem der Geschlechter Auswirkungen auf Verhaltensindizes, Fertilität und Reproduktionsparameter, daher wurde für Verhalten, Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit bei F1-Tieren von einem NOAEL von 30 mg/kg ausgegangen. Luspatercept passiert die Plazenta von trächtigen Ratten und Kaninchen und geht in die Milch säugender Ratten über.
Juvenile Toxizität
In einer Studie an jungen Ratten wurde Luspatercept vom postnatalen Tag (PNT) 7 bis PNT 91 mit 0, 1, 3 oder 10 mg/kg verabreicht. Viele der Befunde in Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung bei erwachsenen Ratten wiederholten sich bei jungen Ratten. Darunter waren Glomerulonephritis in der Niere, Blutung/Stauung, Nekrose und Mineralisation der Nebenniere, Mineralisation der Mukosa im Magen, geringere Herzgewichte und geschwollene hintere Extremitäten/Füsse. Luspatercept-bezogene Befunde, die ausschliesslich bei jungen Ratten vorkamen, waren tubuläre Atrophie/Hypoplasie des Nierenmarks, spätere mittlere Geschlechtsreife bei Männchen, Auswirkungen auf die Fortpflanzungsleistung (niedrigere Paarungsindizes) und nicht-schädliche Verminderungen der Knochendichte bei männlichen und weiblichen Ratten. Die Auswirkungen auf die Fortpflanzungsleistung wurden nach einer Erholungsphase von mehr als 3 Monaten beobachtet, was auf eine dauerhafte Wirkung schliessen lässt. Obwohl nicht untersucht wurde, ob die tubuläre Atrophie/Hypoplasie reversibel ist, werden diese Wirkungen ebenfalls als irreversibel angesehen. Nebenwirkungen auf die Niere und die Geschlechtsorgane wurden bei klinisch relevanten Expositionsniveaus und bei der niedrigsten untersuchten Dosis beobachtet. Daher erfolgte keine Festlegung eines NOAEL. Ausserdem wurden bei 3 von 44 Ratten, die in der höchsten Dosisgruppe (10 mg/kg) untersucht wurden, hämatologische Malignitäten festgestellt. Diese Befunde werden alle als potenzielle Risiken für Kinder und Jugendliche betrachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter "Sonstige Hinweise" aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Nicht angebrochene Durchstechflasche
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach der Rekonstitution
Bei Aufbewahrung in der Originalverpackung wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für bis zu 8 Stunden bei Raumtemperatur (≤25°C) oder für bis zu 24 Stunden bei 2°C - 8°C belegt.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, ist der Anwender für Lagerdauer und Lagerbedingungen verantwortlich, die einen Zeitraum von 24 Stunden bei 2°C - 8°C nicht überschreiten dürfen.
Frieren Sie die rekonstituierte Lösung nicht ein.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank lagern (2°C - 8°C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe "Haltbarkeit" .
Hinweise für die Handhabung
Reblozyl muss vor der Verabreichung vorsichtig rekonstituiert werden. Aggressives Schütteln ist zu vermeiden.
Die Rekonstitution des Arzneimittels
Reblozyl wird als lyophilisiertes Pulver zur Rekonstitution vor der Anwendung geliefert. Zur Rekonstitution von Reblozyl darf nur Wasser für Injektionszwecke (WFI) verwendet werden.
Die erforderliche Anzahl an Reblozyl-Durchstechflaschen ist zu rekonstituieren, um die gewünschte Dosis zu erreichen. Für die Rekonstitution muss eine Spritze mit geeigneter Skalierung verwendet werden, um die korrekte Dosierung sicherzustellen.
Die folgenden Schritte sind bei der Rekonstitution zu befolgen:
1.Entfernen Sie den farbigen Verschluss von der Durchstechflasche und wischen Sie diese oben mit einem Alkoholtupfer ab.
2.Reblozyl 25 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Geben Sie 0,68 ml WFI in die Durchstechflasche unter Verwendung einer Spritze mit geeigneter Skalierung und einer Nadel, mit der der Strahl direkt auf das lyophilisierte Pulver gerichtet wird. Eine Minute stehen lassen. Eine Einzeldosis-Durchstechflasche von 25 mg ergibt mindestens 0,5 ml Luspatercept 50 mg/ml.
Reblozyl 75 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung
Geben Sie 1,6 ml WFI in die Durchstechflasche unter Verwendung einer Spritze mit geeigneter Skalierung und einer Nadel, mit der der Strahl direkt auf das lyophilisierte Pulver gerichtet wird. Eine Minute stehen lassen. Eine Einzeldosis-Durchstechflasche von 75 mg ergibt mindestens 1,5 ml Luspatercept 50 mg/ml.
3.Entsorgen Sie die zur Rekonstitution verwendete Nadel und Spritze. Verwenden Sie sie nicht für die subkutane Injektion.
4.Schwenken Sie die Durchstechflasche in einer kreisförmigen Bewegung vorsichtig 30 Sekunden lang. Danach stoppen Sie die Schwenkbewegung und lassen die Durchstechflasche für 30 Sekunden aufrecht ruhen.
5.Prüfen Sie die Durchstechflasche auf nicht gelöstes Pulver in der Lösung. Wenn nicht gelöstes Pulver vorhanden ist, wiederholen Sie Schritt 4, bis das Pulver vollständig gelöst ist.
6.Drehen Sie die Durchstechflasche auf den Kopf und schwenken Sie sie in dieser Position für 30 Sekunden. Drehen Sie die Durchstechflasche wieder in die aufrechte Position und lassen Sie sie für 30 Sekunden ruhen.
7.Wiederholen Sie Schritt 6 sieben weitere Male, um die vollständige Rekonstitution des Produkts an den Seiten der Durchstechflasche zu gewährleisten.
8.Untersuchen Sie die zubereitete Lösung vor der Verabreichung visuell. Nach ordnungsgemässer Mischung ist die rekonstituierte Reblozyl-Lösung eine farblose, leicht gelbliche, klare bis leicht schillernde Lösung ohne sichtbare Schwebe- und Fremdpartikel. Verwenden Sie die Lösung nicht, wenn nicht gelöstes Produkt oder Schwebe- und Fremdpartikel sichtbar sind.
9.Wenn die gebrauchsfertige Lösung nicht unverzüglich verwendet wird, siehe "Haltbarkeit" zu Lagerbedingungen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zulassungsnummer

69592 (Swissmedic).

Packungen

Reblozyl 25 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: 1 Durchstechflasche (A)
Reblozyl 75 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung: 1 Durchstechflasche (A)

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Stand der Information

Oktober 2025