• -Azathioprinum [6-(1-Methyl-4-nitro-5-imidazolyl-thio) purin].
• +Azathioprinum [6-(1-Methyl-4-nitro-5-imidazolyl-thio)purin].
• -Filmüberzug 25 mg Tabletten: Hypromellosum (E464), Macrogolum 400, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidatum flavum (E172), Ferrum oxidatum rubrum (E172); 50 mg Tabletten: Hypromellosum (E464), Macrogolum 400.
• +Filmüberzug 25 mg Tabletten: Hypromellosum (E464), Macrogolum 400, Titanii dioxidum (E171), Ferrum oxidatum flavum (E172), Ferrum oxidatum rubrum (E172); 50 mg Tabletten: Hypromellosum (E464), Macrogolum 400.
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• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 25 mg und 50 mg.
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• -Abhängig vom Immunsuppressions-Schema wird einleitend eine Dosis von bis zu 5 mg/kg täglich als Einzeldosis gegeben. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1-3 mg/kg täglich und sollte der Klinik und den Blutbildwerten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) angepasst werden. Es gibt Anhaltspunkte, dass Imurek wegen der Abstossungsgefahr als Dauertherapie, auch ganz niedrig dosiert, weitergeführt werden soll (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Karzinogenität“).
• +Abhängig vom Immunsuppressions-Schema wird einleitend eine Dosis von bis zu 5 mg/kg täglich als Einzeldosis gegeben. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1-3 mg/kg täglich und sollte der Klinik und den Blutbildwerten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) angepasst werden. Es gibt Anhaltspunkte, dass Imurek wegen der Abstossungsgefahr als Dauertherapie, auch ganz niedrig dosiert, weitergeführt werden soll (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Karzinogenität“).
• -Im Allgemeinen ist die Initialdosierung 1-3 mg/kg täglich (als Einzelgabe oder verteilt auf 2 Gaben) und sollte dem klinischen Bild (erkennbar nach einigen Wochen) und den Blutbildwerten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) angepasst werden. Sobald ein klinischer Nutzen ersichtlich ist, ist Imurek in Schritten von 0,5 mg/kg auf die niedrigste noch wirksame Dosierung zu reduzieren. Sollte sich innerhalb von 3 Monaten keine Besserung abzeichnen, müsste eine weitere Therapie mit Imurek überdacht werden.
• +Im Allgemeinen ist die Initialdosierung 1-3 mg/kg täglich (als Einzelgabe oder verteilt auf 2 Gaben) und sollte dem klinischen Bild (erkennbar nach einigen Wochen) und den Blutbildwerten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“) angepasst werden. Sobald ein klinischer Nutzen ersichtlich ist, ist Imurek in Schritten von 0,5 mg/kg auf die niedrigste noch wirksame Dosierung zu reduzieren. Sollte sich innerhalb von 3 Monaten keine Besserung abzeichnen, müsste eine weitere Therapie mit Imurek überdacht werden.
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• -Es gibt Patienten mit einem angeborenen Mangel des Enzyms Thiopurinmethyltransferase (TPMT), die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin reagieren. Diese neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Imurek eine schnell voranschreitende Myelosuppression zu entwickeln. Diese Nebenwirkung kann ebenfalls bei gleichzeitiger Gabe eines Arzneimittels, das die TPMT hemmt (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), auftreten (siehe „Interaktionen“). Zwar werden von einigen Labors Tests zur Bestimmung der TPMT-Aktivität angeboten, doch wurde bisher kein Nachweis erbracht, dass diese Tests alle Patienten mit einem Risiko von schweren Toxizitätserscheinungen erkennen können. Daher ist eine engmaschige Überwachung der Blutwerte auch weiterhin erforderlich.
• -Die gleichzeitige Gabe von Ribavirin und Azathioprin wird nicht angeraten. Ribavirin kann die Wirksamkeit von Azathioprin verringern und die Toxizität von Azathioprin erhöhen (siehe „Interaktionen“).
• -Es wird empfohlen, dass Männer und Frauen bis zum Ende der Behandlung und für einen Zeitraum von drei bzw. sechs Monaten danach wirksame und zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Es gibt Patienten mit einem angeborenen Mangel des Enzyms Thiopurinmethyltransferase (TPMT), die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin reagieren. Diese neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Imurek eine schnell voranschreitende Myelosuppression zu entwickeln. Diese Nebenwirkung kann ebenfalls bei gleichzeitiger Gabe eines Arzneimittels, das die TPMT hemmt (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), auftreten (siehe „Interaktionen“).Zwar werden von einigen Labors Tests zur Bestimmung der TPMT-Aktivität angeboten, doch wurde bisher kein Nachweis erbracht, dass diese Tests alle Patienten mit einem Risiko von schweren Toxizitätserscheinungen erkennen können. Daher ist eine engmaschige Überwachung der Blutwerte auch weiterhin erforderlich.
• +Die gleichzeitige Gabe von Ribavirin und Azathioprin wird nicht angeraten. Ribavirin kann die Wirksamkeit von Azathioprin verringern und die Toxizität von Azathioprin erhöhen (siehe„Interaktionen“).
• +Es wird empfohlen, dass Männer und Frauen bis zum Ende der Behandlung und für einen Zeitraum von drei bzw. sechs Monaten danach wirksame und zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt  "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Vorsicht ist geboten bei der Gabe von Azathioprin an Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen. Bei diesen Patienten sollte eine Verringerung der Dosierung in Betracht gezogen und die hämatologischen Werte sollten sorgfältig überwacht werden (siehe „Dosierung/Anwendung“ und Abschnitt „Pharmakokinetik“)
• +Vorsicht ist geboten bei der Gabe von Azathioprin an Patienten mit Nieren- und/oder Leberfunktionsstörungen. Bei diesen Patienten sollte eine Verringerung der Dosierung in Betracht gezogen und die hämatologischen Werte sollten sorgfältig überwacht werden (siehe „Dosierung/Anwendung“ und Abschnitt„Pharmakokinetik“)
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• -Die Behebung der chronisch progressiven Niereninsuffizienz durch die Transplantation und die Verwendung von Imurek werden begleitet durch eine gesteigerte Fertilität beim männlichen und beim weiblichen Transplantat-Empfänger und es besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft (siehe „Schwangerschaft, Stillzeit“). Einige Studien ergaben, dass Azathioprin in Standarddosen keinen Einfluss auf die Fertilität bei Männern zu haben scheint.
• +Die Behebung der chronisch progressiven Niereninsuffizienz durch die Transplantation und die Verwendung von Imurek werden begleitet durch eine gesteigerte Fertilität beim männlichen und beim weiblichen Transplantat-Empfänger und es besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft (siehe „Schwangerschaft, Stillzeit“).Einige Studien ergaben, dass Azathioprin in Standarddosen keinen Einfluss auf die Fertilität bei Männern zu haben scheint.
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• -Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung (Imurek ist nicht indiziert zur Behandlung von Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung). Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.
• +Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung (Imurek ist nicht indiziert zur Behandlung von Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung). Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärzte sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.  
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• -Die Xanthinoxidase-Aktivität wird durch Allopurinol gehemmt, was zu einer verminderten Umwandlung des biologisch aktiven 6-Mercaptopurin in die inaktive 6-Thioharnsäure führt. Wenn Allopurinol zusammen mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin gegeben wird, sollte die 6-Mercaptopurin- und Azathioprin-Dosierung auf einen Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und Allopurinol wurden Todesfälle berichtet.
• +Die Xanthinoxidase-Aktivität wird durch Allopurinol gehemmt, was zu einer verminderten Umwandlung des biologisch aktiven 6-Mercaptopurin in die inaktive 6-Thioharnsäure führt. Wenn Allopurinol zusammen mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin gegeben wird, sollte die 6-Mercaptopurin- und Azathioprin-Dosierung auf einen Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden.Bei gleichzeitiger Anwendung von Azathioprin und Allopurinol wurden Todesfälle berichtet.
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• -Methotrexat (20 mg/m2 oral) erhöhte die AUC von 6-Mercaptopurin um etwa 31 %, und Methotrexat (2 oder 5 g/m2 intravenös) erhöhte die AUC von 6-Mercaptopurin um 69 bzw. 93 %. Bei gleichzeitiger Gabe von Azathioprin und hochdosiertem Methotrexat sollte daher die Dosis angepasst werden, um entsprechende Leukozytenwerte zu bewahren.
• +Methotrexat (20 mg/m2 oral) erhöhte die AUC von 6-Mercaptopurin um etwa 31 %, und Methotrexat (2 oder 5 g/m2 intravenös) erhöhte die AUC von 6-Mercaptopurin um 69 bzw. 93 %. Bei gleichzeitiger Gabe von Azathioprin und hochdosiertem Methotrexat sollte daher die Dosis angepasst werden, um entsprechende Leukozytenwerte zu bewahren.
• -Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
• -Da Azathioprin mutagen ist (siehe „Präklinische Daten»), sollten männliche und weibliche Patienten, die Azathioprin erhalten, während der Behandlung und für einen Zeitraum von drei bzw. sechs Monaten nach Beendigung der Behandlung wirksame und zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter / Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
• +Da Azathioprin mutagen ist (siehe „Präklinische Daten" ), sollten männliche und weibliche Patienten, die Azathioprin erhalten, während der Behandlung und für einen Zeitraum von drei bzw. sechs Monaten nach Beendigung der Behandlung wirksame und zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
• -Beim Menschen wurden ganz wenige Fälle von Missbildungen bei Kindern beobachtet. Es liegen Berichte über intrauterine Wachstumsverzögerung, das Auftreten von Frühgeburten und niedrigem Geburtsgewicht von Kindern vor, deren Mütter Azathioprin erhalten hatten, insbesondere bei Kombinationen mit Kortikosteroiden. Weiterhin wurde über Spontanaborte bei mütterlicher oder väterlicher Exposition berichtet. Azathioprin und/oder seine Metaboliten wurden in kleinen Konzentrationen im fötalen Blut und im Fruchtwasser gefunden.
• +Beim Menschen wurden ganz wenige Fälle von Missbildungen bei Kindern beobachtet. Es liegen Berichte über intrauterine Wachstumsverzögerung,dasAuftreten von Frühgeburten und niedrigem Geburtsgewicht von Kindern vor, deren Mütter Azathioprin erhalten hatten, insbesondere bei Kombinationen mit Kortikosteroiden. Weiterhin wurde über Spontanaborte bei mütterlicher oder väterlicher Exposition berichtet. Azathioprin und/oder seine Metaboliten wurden in kleinen Konzentrationen im fötalen Blut und im Fruchtwasser gefunden.
• -In Verbindung mit einer Azathioprintherapie wurde gelegentlich über eine Schwangerschaftscholestase berichtet. Eine frühe Diagnose und das Absetzen von Azathioprin können die Auswirkungen auf den Fetus minimieren. Eine sorgfältige Beurteilung des Nutzens für die Mutter und der Auswirkungen auf den Fetus ist jedoch durchzuführen, wenn eine Schwangerschaftscholestase bestätigt wird (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
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• +In Verbindung mit einer Azathioprintherapie wurde gelegentlich über eine Schwangerschaftscholestase berichtet. Eine frühe Diagnose und das Absetzen von Azathioprin können die Auswirkungen auf den Fetus minimieren. Eine sorgfältige Beurteilung des Nutzens für die Mutter und der Auswirkungen auf den Fetus ist jedoch durchzuführen, wenn eine Schwangerschaftscholestase bestätigt wird (siehe„Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
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• -Die genaue Wirkung der Azathioprin-Therapie auf die menschliche Fruchtbarkeit ist nicht bekannt, aber es gibt Berichte über erfolgreiche Vaterschaften/Mutterschaften nach Erhalt der Behandlung. Einige Studien ergaben, dass Azathioprin in Standarddosen keinen Einfluss auf die Fertilität bei Männern zu haben scheint (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +Die genaue Wirkung der Azathioprin-Therapie auf die menschliche Fruchtbarkeit ist nicht bekannt, aber es gibt Berichte über erfolgreiche Vaterschaften/Mutterschaften nach Erhalt der Behandlung. Einige Studien ergaben, dass Azathioprin in Standarddosen keinen Einfluss auf die Fertilität bei Männern zu haben scheint(siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
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• -Gelegentlich: Virus-, Pilz- und bakterielle Infektionen bei anderen Patientengruppen.
• +Gelegentlich:Virus-, Pilz- und bakterielle Infektionen bei anderen Patientengruppen.
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• -Erkrankungen des Bluts und Lymphsystems
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• +Erkrankungendes Bluts und Lymphsystems
• -Die Knochenmarkdepression ist dosisabhängig und im Allgemeinen reversibel. Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie, treten vor allem bei Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase-Mangel, Nieren- und/oder Leberinsuffizienz sowie Patienten auf, bei denen die Dosis von Imurek nicht reduziert wird, wenn sie gleichzeitig Allopurinol erhalten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
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• +Die Knochenmarkdepression ist dosisabhängig und im Allgemeinen reversibel. Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie, treten vor allem bei Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase-Mangel, Nieren- und/oder Leberinsuffizienz sowie Patienten auf, bei denen die Dosis von Imurek nicht reduziert wird, wenn sie gleichzeitig Allopurinol erhalten (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
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• -Nicht bekannt: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES), Tremor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Nicht bekannt: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES), Tremor (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Nicht bekannt: Nicht-zirrhotische portale Hypertonie, portosinusoidale Gefässerkrankung
• +Nicht bekannt:Nicht-zirrhotische portale Hypertonie, portosinusoidale Gefässerkrankung
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• -Sehr häufig: Haarausfall (50 %) bei Nierentransplantat-Empfängern, im Allgemeinen trotz Fortführen der Therapie reversibel.
• +Sehr häufig:Haarausfall (50 %) bei Nierentransplantat-Empfängern, im Allgemeinen trotz Fortführen der Therapie reversibel.
• -Nicht bekannt: Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom), Lichtempfindlichkeitsreaktion
• +Nicht bekannt:Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet-Syndrom), Lichtempfindlichkeitsreaktion
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• -Die Gewebeverteilung wurde beim Menschen nie ausführlich getestet. Studien bei Mäusen mit S35-markiertem Azathioprin zeigten jedoch eine weitgehend gleichmässige Verteilung in allen Geweben. Azathioprin und seine Metaboliten passieren die Bluthirnschranke kaum. Azathioprin und/oder seine Metaboliten wurden in kleinen Konzentrationen im fötalen Blut und im Fruchtwasser gefunden, 6-Mercaptopurin wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 30 %.
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• +Die Gewebeverteilung wurde beim Menschen nie ausführlich getestet. Studien bei Mäusen mit S35-markiertem Azathioprin zeigten jedoch eine weitgehend gleichmässige Verteilung in allen Geweben. Azathioprin und seine Metaboliten passieren die Bluthirnschranke kaum. Azathioprin und/oder seine Metaboliten wurden in kleinen Konzentrationen im fötalen Blut und im Fruchtwasser gefunden, 6-Mercaptopurin wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 30 %.
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