• -Durchstechflasche (4 ml) zu 10'000 IE: Natrii chloridum, natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), acidum hydrochloridum dilutum (zur pH-Einstellung), aqua ad iniectabile. Natriumgesamtgehalt: 24.32 mg pro Durchstechflasche (4ml).
• -Mehrdosen-Durchstechflasche (4 ml) zu 100'000 IE: Alcohol benzylicus 14 mg/ml, natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), acidum hydrochloridum dilutum (zur pH-Einstellung), aqua ad iniectabile. Natriumgesamtgehalt: 113.76 mg pro Durchstechflasche bzw. 20.48 mg pro max. täglicher Dosis.
• +Durchstechflasche (4 ml) zu 10'000 IE: Natrii chloridum, natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), acidum hydrochloridum dilutum (zur pH-Einstellung), aqua ad iniectabile. Natriumgesamtgehalt: 24.32 mg pro Durchstechflasche (4ml).
• +Mehrdosen-Durchstechflasche (4 ml) zu 100'000 IE: Alcohol benzylicus 14 mg/ml, natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), acidum hydrochloridum dilutum (zur pH-Einstellung), aqua ad iniectabile. Natriumgesamtgehalt: 113.76 mg pro Durchstechflasche bzw. 20.48 mg pro max. täglicher Dosis.
• -Fertigspritze (0.2 ml) zu 2500 IE: Natrii chloridum, natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), acidum hydrochloridum dilutum (zur pH-Einstellung), aqua ad iniectabile. Natriumgesamtgehalt: 3.64 mg pro Fertigspritze.
• -Fertigspritze (0.2 ml) zu 5000 IE: Natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), acidum hydrochloridum dilutum (zur pH-Einstellung), aqua ad iniectabile. Natriumgesamtgehalt: 5.69 mg pro Fertigspritze.
• -Fertigspritze (0.3 ml) zu 7500 IE: Natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), acidum hydrochloridum dilutum (zur pH-Einstellung), aqua ad iniectabile. Natriumgesamtgehalt: 8.54 mg pro Fertigspritze.
• -Fertigspritze (0.4 ml) zu 10'000 IE: Natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), acidum hydrochloridum dilutum (zur pH-Einstellung), aqua ad iniectabile. Natriumgesamtgehalt: 11.39 mg pro Fertigspritze.
• -Fertigspritze (0.5 ml) zu 12'500 IE: Natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), acidum hydrochloridum dilutum (zur pH-Einstellung), aqua ad iniectabile. Natriumgesamtgehalt: 14.24 mg pro Fertigspritze.
• -Fertigspritze (0.6 ml) zu 15'000 IE: Natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), acidum hydrochloridum dilutum (zur pH-Einstellung), aqua ad iniectabile. Natriumgesamtgehalt: 17.08 mg pro Fertigspritze.
• -Fertigspritze zu (0.72 ml) 18'000 IE: Natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), acidum hydrochloridum dilutum (zur pH-Einstellung), aqua ad iniectabile. Natriumgesamtgehalt: 20.50 mg pro Fertigspritze.
• -
• +Fertigspritze (0.2 ml) zu 2500 IE: Natrii chloridum, natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), acidum hydrochloridum dilutum (zur pH-Einstellung), aqua ad iniectabile. Natriumgesamtgehalt: 3.64 mg pro Fertigspritze.
• +Fertigspritze (0.2 ml) zu 5000 IE: Natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), acidum hydrochloridum dilutum (zur pH-Einstellung), aqua ad iniectabile. Natriumgesamtgehalt: 5.69 mg pro Fertigspritze.
• +Fertigspritze (0.3 ml) zu 7500 IE: Natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), acidum hydrochloridum dilutum (zur pH-Einstellung), aqua ad iniectabile. Natriumgesamtgehalt: 8.54 mg pro Fertigspritze.
• +Fertigspritze (0.4 ml) zu 10'000 IE: Natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), acidum hydrochloridum dilutum (zur pH-Einstellung), aqua ad iniectabile. Natriumgesamtgehalt: 11.39 mg pro Fertigspritze.
• +Fertigspritze (0.5 ml) zu 12'500 IE: Natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), acidum hydrochloridum dilutum (zur pH-Einstellung), aqua ad iniectabile. Natriumgesamtgehalt: 14.24 mg pro Fertigspritze.
• +Fertigspritze (0.6 ml) zu 15'000 IE: Natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), acidum hydrochloridum dilutum (zur pH-Einstellung), aqua ad iniectabile. Natriumgesamtgehalt: 17.08 mg pro Fertigspritze.
• +Fertigspritze zu (0.72 ml) 18'000 IE: Natrii hydroxidum (zur pH-Einstellung), acidum hydrochloridum dilutum (zur pH-Einstellung), aqua ad iniectabile. Natriumgesamtgehalt: 20.50 mg pro Fertigspritze.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Injektionslösung
• +1 Durchstechflasche zu 4 ml enthält Dalteparinum natricum 10'000 IE* anti-Xa (2500 IE anti-Xa/ml).
• +1 Mehrdosen-Durchstechflasche zu 4 ml enthält Dalteparinum natricum 100'000 IE anti-Xa (25'000 IE anti-Xa/ml).
• +* 1 IE = 1 Einheit des 1. Internationalen Standards für niedermolekulares Heparin (nicht 1:1 austauschbar mit unfraktioniertem Heparin (UFH) oder anderen niedermolekularen Heparinen).
• +Injektionslösung in einer Fertigspritze
• +1 Fertigspritze zu 0.2 ml enthält Dalteparinum natricum 2500 IE anti-Xa.
• +1 Fertigspritze zu 0.2 ml enthält Dalteparinum natricum 5000 IE anti-Xa.
• +1 Fertigspritze zu 0.3 ml enthält Dalteparinum natricum 7500 IE anti-Xa.
• +1 Fertigspritze zu 0.4 ml enthält Dalteparinum natricum 10'000 IE anti-Xa.
• +1 Fertigspritze zu 0.5 ml enthält Dalteparinum natricum 12'500 IE anti-Xa.
• +1 Fertigspritze zu 0.6 ml enthält Dalteparinum natricum 15'000 IE anti-Xa.
• +1 Fertigspritze zu 0.72 ml enthält Dalteparinum natricum 18'000 IE anti-Xa.
• -·bei niedrigem bis mässigem Thromboembolierisiko, wie z.B. in der Allgemeinchirurgie;
• -·bei hohem Thromboembolierisiko, wie z.B. in der onkologischen oder orthopädischen Chirurgie;
• -·Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen venösen Ursprungs bei immobilisierten Patienten mit erhöhtem Thromboembolierisiko bei akuten medizinischen Erkrankungen, wie Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), akute respiratorische Insuffizienz, akute infektiöse oder rheumatische Erkrankungen.
• +bei niedrigem bis mässigem Thromboembolierisiko, wie z.B. in der Allgemeinchirurgie;
• +bei hohem Thromboembolierisiko, wie z.B. in der onkologischen oder orthopädischen Chirurgie;
• +-Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen venösen Ursprungs bei immobilisierten Patienten mit erhöhtem Thromboembolierisiko bei akuten medizinischen Erkrankungen, wie Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), akute respiratorische Insuffizienz, akute infektiöse oder rheumatische Erkrankungen.
• -1-2 Stunden präoperativ: 2500 IE s.c.
• -Postoperativ täglich morgens 2500 IE s.c. bis zur vollen Mobilisation des Patienten, im Allgemeinen 5-7 Tage oder länger.
• +1-2 Stunden präoperativ: 2500 IE s.c.
• +Postoperativ täglich morgens 2500 IE s.c. bis zur vollen Mobilisation des Patienten, im Allgemeinen 5-7 Tage oder länger.
• -Am Abend vor der Operation 5000 IE s.c. und jeweils 5000 IE s.c. an den folgenden Abenden bis zur vollen Mobilisation des Patienten, im Allgemeinen 5-7 Tage oder länger.
• -Als Alternative können 1-2 Stunden vor der Operation 2500 IE s.c. und 8-12 Stunden danach, aber nicht früher als 4 Stunden nach Ende der Operation, weitere 2500 IE s.c. injiziert werden.
• -Danach postoperativ täglich morgens 5000 IE s.c. bis zur vollen Mobilisation des Patienten.
• +Am Abend vor der Operation 5000 IE s.c. und jeweils 5000 IE s.c. an den folgenden Abenden bis zur vollen Mobilisation des Patienten, im Allgemeinen 5-7 Tage oder länger.
• +Als Alternative können 1-2 Stunden vor der Operation 2500 IE s.c. und 8-12 Stunden danach, aber nicht früher als 4 Stunden nach Ende der Operation, weitere 2500 IE s.c. injiziert werden.
• +Danach postoperativ täglich morgens 5000 IE s.c. bis zur vollen Mobilisation des Patienten.
• -5000 IE s.c. am Abend vor der Operation und dann jeweils 5000 IE s.c. an den folgenden Abenden.
• +5000 IE s.c. am Abend vor der Operation und dann jeweils 5000 IE s.c. an den folgenden Abenden.
• -2500 IE s.c. innerhalb 2 Stunden vor der Operation und dann 8-12 Stunden danach aber nicht früher als 4 Stunden nach Ende der Operation weitere 2500 IE s.c. Danach postoperativ täglich morgens 5000 IE s.c.
• +2500 IE s.c. innerhalb 2 Stunden vor der Operation und dann 8-12 Stunden danach aber nicht früher als 4 Stunden nach Ende der Operation weitere 2500 IE s.c. Danach postoperativ täglich morgens 5000 IE s.c.
• -2500 IE s.c. 4-8 Stunden nach der Operation. Danach postoperativ täglich 5000 IE s.c.
• -Bei einer vorgesehenen Antikoagulation von länger als 5 Wochen sollte rechtzeitig auf orale Antikoagulation umgestellt werden.
• +2500 IE s.c. 4-8 Stunden nach der Operation. Danach postoperativ täglich 5000 IE s.c.
• +Bei einer vorgesehenen Antikoagulation von länger als 5 Wochen sollte rechtzeitig auf orale Antikoagulation umgestellt werden.
• -5000 IE einmal täglich s.c. während 12-14 Tagen oder länger bei Patienten mit anhaltend eingeschränkter Mobilität (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit»).
• +5000 IE einmal täglich s.c. während 12-14 Tagen oder länger bei Patienten mit anhaltend eingeschränkter Mobilität (siehe "Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit" ).
• -Hämodialyse und Hämofiltration bis maximal 4 Stunden
• -Zu Beginn des Verfahrens kann eine einzelne Bolusinjektion von 5000 IE entweder i.v. oder auf der arteriellen Seite des extrakorporalen Systems verabreicht werden. Alternativ kann auch eine i.v. Bolusinjektion von 30-40 IE/kg Körpergewicht, gefolgt von einer i.v. Infusion von 10-15 IE/kg Körpergewicht und Stunde verabreicht werden.
• +Hämodialyse und Hämofiltration bis maximal 4 Stunden
• +Zu Beginn des Verfahrens kann eine einzelne Bolusinjektion von 5000 IE entweder i.v. oder auf der arteriellen Seite des extrakorporalen Systems verabreicht werden. Alternativ kann auch eine i.v. Bolusinjektion von 30-40 IE/kg Körpergewicht, gefolgt von einer i.v. Infusion von 10-15 IE/kg Körpergewicht und Stunde verabreicht werden.
• -Die 5000 IE Startdosis im Single-Bolus-Dosierungsschema kann, je nach Resultat der vorhergehenden Dialyse, von Behandlung zu Behandlung angepasst werden; bis zum Erreichen eines zufriedenstellenden Ergebnisses kann die Dosierung in Schritten von 500 oder 1000 IE erhöht oder vermindert werden (siehe «Pharmakodynamik»).
• -Hämodialyse und Hämofiltration von über 4 Stunden
• -Initial i.v. Bolusinjektion von 30-40 IE/kg Körpergewicht, anschliessend i.v. Infusion von 10-15 IE/kg Körpergewicht und Stunde.
• +Die 5000 IE Startdosis im Single-Bolus-Dosierungsschema kann, je nach Resultat der vorhergehenden Dialyse, von Behandlung zu Behandlung angepasst werden; bis zum Erreichen eines zufriedenstellenden Ergebnisses kann die Dosierung in Schritten von 500 oder 1000 IE erhöht oder vermindert werden (siehe "Pharmakodynamik" ).
• +Hämodialyse und Hämofiltration von über 4 Stunden
• +Initial i.v. Bolusinjektion von 30-40 IE/kg Körpergewicht, anschliessend i.v. Infusion von 10-15 IE/kg Körpergewicht und Stunde.
• -Initial i.v. Bolusinjektion von 5-10 IE/kg Körpergewicht, anschliessend i.v. Infusion von 4-5 IE/kg Körpergewicht und Stunde.
• -Der anti-Xa-Plasmaspiegel sollte zwischen 0.2 und 0.4 IE/ml liegen.
• +Initial i.v. Bolusinjektion von 5-10 IE/kg Körpergewicht, anschliessend i.v. Infusion von 4-5 IE/kg Körpergewicht und Stunde.
• +Der anti-Xa-Plasmaspiegel sollte zwischen 0.2 und 0.4 IE/ml liegen.
• -Die Verabreichung von Fragmin erfolgt als einmal tägliche s.c. Injektion. Die Dosierung erfolgt individuell. Folgende Dosis wird empfohlen: 200 IE/kg Körpergewicht einmal täglich s.c. Die tägliche Einzeldosis sollte 18'000 IE nicht überschreiten. Eine Überwachung des antikoagulierenden Effektes ist nicht nötig.
• -Eine Behandlung mit Vitamin K-Antagonisten (oralen Antikoagulantien) sollte gleichzeitig begonnen werden. Die Therapie mit Fragmin sollte so lange fortgesetzt werden, bis die Spiegel der Prothrombin-Komplex-Faktoren (Faktor II, VII, IX, X) in den therapeutischen Bereich abgesunken sind, gewöhnlich für mindestens 5 Tage.
• +Die Verabreichung von Fragmin erfolgt als einmal tägliche s.c. Injektion. Die Dosierung erfolgt individuell. Folgende Dosis wird empfohlen: 200 IE/kg Körpergewicht einmal täglich s.c. Die tägliche Einzeldosis sollte 18'000 IE nicht überschreiten. Eine Überwachung des antikoagulierenden Effektes ist nicht nötig.
• +Eine Behandlung mit Vitamin K-Antagonisten (oralen Antikoagulantien) sollte gleichzeitig begonnen werden. Die Therapie mit Fragmin sollte so lange fortgesetzt werden, bis die Spiegel der Prothrombin-Komplex-Faktoren (Faktor II, VII, IX, X) in den therapeutischen Bereich abgesunken sind, gewöhnlich für mindestens 5 Tage.
• -Bei diesen Patienten wird Fragmin für die Dauer von 6 Monaten verabreicht:
• +Bei diesen Patienten wird Fragmin für die Dauer von 6 Monaten verabreicht:
• -200 IE/kg Körpergewicht einmal täglich s.c. während der ersten 30 Tage. Die tägliche Einzeldosis sollte 18'000 IE nicht überschreiten.
• +200 IE/kg Körpergewicht einmal täglich s.c. während der ersten 30 Tage. Die tägliche Einzeldosis sollte 18'000 IE nicht überschreiten.
• -Ungefähr 150 IE/kg Körpergewicht einmal täglich s.c. unter Verwendung einer Fertigspritze entsprechend der Tabelle 1.
• -Tabelle 1: Festlegung der Dosis für die Monate 2 bis 6
• -Körpergewicht (kg) Fragmin-Dosis (IE)
• -≤56 7500
• -57-68 10'000
• -69-82 12'500
• -83-98 15'000
• -≥99 18'000
• +Ungefähr 150 IE/kg Körpergewicht einmal täglich s.c. unter Verwendung einer Fertigspritze entsprechend der Tabelle 1.
• +Tabelle 1: Festlegung der Dosis für die Monate 2 bis 6
• +Körpergewicht (kg) Fragmin-Dosis (IE)
• +≤56 7500
• +57-68 10'000
• +69-82 12'500
• +83-98 15'000
• +≥99 18'000
• + 
• +
• -·Wenn die Thrombozytenzahl zwischen 50'000 und 100'000/µl liegt, sollte die Fragmin-Dosierung in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten um 17% bis 33% reduziert werden (in Monat 1 von 200 IE/kg auf 150 IE/kg Körpergewicht und in den Monaten 2 bis 6 entsprechend der Tabelle 2).
• -·Bei einer Thrombozytenzahl unter 50'000/µl sollte die Behandlung mit Fragmin so lange unterbrochen werden, bis die Werte sich auf über 50'000/µl erholt haben.
• -Tabelle 2: Dosisreduktion bei einer Thrombozytopenie von 50'000-100'000/µl für die Monate 2-6
• -Körpergewicht (kg) Geplante Fragmin-Dosis (IE) Reduzierte Fragmin-Dosis (IE) Mittlere Dosisreduktion (%)
• -≤56 7500 5000 33
• -57-68 10'000 7500 25
• -69-82 12'500 10'000 20
• -83-98 15'000 12'500 17
• -≥99 18'000 15'000 17
• -
• +-Wenn die Thrombozytenzahl zwischen 50'000 und 100'000/µl liegt, sollte die Fragmin-Dosierung in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten um 17% bis 33% reduziert werden (in Monat 1 von 200 IE/kg auf 150 IE/kg Körpergewicht und in den Monaten 2 bis 6 entsprechend der Tabelle 2).
• +-Bei einer Thrombozytenzahl unter 50'000/µl sollte die Behandlung mit Fragmin so lange unterbrochen werden, bis die Werte sich auf über 50'000/µl erholt haben.
• +Tabelle 2: Dosisreduktion bei einer Thrombozytopenie von 50'000-100'000/µl für die Monate 2-6
• +Körpergewicht (kg) Geplante Fragmin-Dosis Reduzierte Fragmin-Dosis Mittlere Dosisreduktion
• + (IE) (IE) (%)
• +≤56 7500 5000 33
• +57-68 10'000 7500 25
• +69-82 12'500 10'000 20
• +83-98 15'000 12'500 17
• +≥99 18'000 15'000 17
• + 
• +
• -Bei schwerer renaler Insuffizienz (Definition: Kreatininclearance <30 ml/min) sollte die Fragmin-Dosis angepasst werden, um den anti-Xa-Plasmaspiegel im therapeutischen Bereich von 1 IE/ml (Bereich 0.5-1.5 IE/ml), gemessen 4-6 Stunden nach der Fragmin-Injektion, zu halten. Wenn der anti-Xa-Plasmaspiegel unterhalb oder oberhalb des therapeutischen Bereichs liegt, sollte die Fragmin-Dosis um eine Fertigspritzen-Dosisstärke angehoben bzw. reduziert und die Messung des anti-Xa-Plasmaspiegels nach 3 bis 4 weiteren Dosierungen wiederholt werden. Die Dosisanpassung ist so lange zu wiederholen, bis der therapeutische anti-Xa-Plasmaspiegel erreicht wird.
• +Bei schwerer renaler Insuffizienz (Definition: Kreatininclearance <30 ml/min) sollte die Fragmin-Dosis angepasst werden, um den anti-Xa-Plasmaspiegel im therapeutischen Bereich von 1 IE/ml (Bereich 0.5-1.5 IE/ml), gemessen 4-6 Stunden nach der Fragmin-Injektion, zu halten. Wenn der anti-Xa-Plasmaspiegel unterhalb oder oberhalb des therapeutischen Bereichs liegt, sollte die Fragmin-Dosis um eine Fertigspritzen-Dosisstärke angehoben bzw. reduziert und die Messung des anti-Xa-Plasmaspiegels nach 3 bis 4 weiteren Dosierungen wiederholt werden. Die Dosisanpassung ist so lange zu wiederholen, bis der therapeutische anti-Xa-Plasmaspiegel erreicht wird.
• -120 IE/kg Körpergewicht werden zweimal täglich s.c. verabreicht. Die Maximaldosis beträgt 10'000 IE/12 Stunden. Die Behandlung sollte während mindestens 6 Tagen oder länger durchgeführt werden, falls der Arzt sie als nützlich betrachtet.
• -Eine Begleittherapie mit niedrigdosierter Acetylsalicylsäure ist durchzuführen. In klinischen Studien wurden in Übereinstimmung mit lokalen Routinen im Spital Dosen zwischen 75 und 325 mg verwendet.
• +120 IE/kg Körpergewicht werden zweimal täglich s.c. verabreicht. Die Maximaldosis beträgt 10'000 IE/12 Stunden. Die Behandlung sollte während mindestens 6 Tagen oder länger durchgeführt werden, falls der Arzt sie als nützlich betrachtet.
• +Eine Begleittherapie mit niedrigdosierter Acetylsalicylsäure ist durchzuführen. In klinischen Studien wurden in Übereinstimmung mit lokalen Routinen im Spital Dosen zwischen 75 und 325 mg verwendet.
• -Bei Patienten mit schwerer hepatischer Insuffizienz sollte Fragmin mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Blutungsrisiko» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit schwerer hepatischer Insuffizienz sollte Fragmin mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Blutungsrisiko" und "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz sollte Fragmin mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Blutungsrisiko» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz sollte Fragmin mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen/Blutungsrisiko" und "Pharmakokinetik" ).
• -Von allen Patienten, die in klinischen Fragmin Studien behandelt worden waren, waren 5204 Patienten mindestens 65 und 2123 mindestens 75 Jahre alt. Es zeigte sich, dass sich die Wirksamkeit von Fragmin bei diesen Patienten nicht von derjenigen bei jüngeren Patienten unterschied. Einige Studien weisen darauf hin, dass das Blutungsrisiko mit zunehmendem Alter erhöht ist. Postmarketing Untersuchungen und Literaturberichte haben keinen Hinweis auf einen zusätzlichen Unterschied in der Sicherheit von Fragmin bei älteren und jüngeren Patienten gezeigt.
• -Es wird empfohlen, speziell auf die Dosierungsintervalle und die Begleitmedikation (v.a. Thrombozytenaggregationshemmer) zu achten, vor allem bei geriatrischen Patienten mit tiefem Körpergewicht (<45 kg) und solchen mit einer Prädisposition zu eingeschränkter Nierenfunktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Von allen Patienten, die in klinischen Fragmin Studien behandelt worden waren, waren 5204 Patienten mindestens 65 und 2123 mindestens 75 Jahre alt. Es zeigte sich, dass sich die Wirksamkeit von Fragmin bei diesen Patienten nicht von derjenigen bei jüngeren Patienten unterschied. Einige Studien weisen darauf hin, dass das Blutungsrisiko mit zunehmendem Alter erhöht ist. Postmarketing Untersuchungen und Literaturberichte haben keinen Hinweis auf einen zusätzlichen Unterschied in der Sicherheit von Fragmin bei älteren und jüngeren Patienten gezeigt.
• +Es wird empfohlen, speziell auf die Dosierungsintervalle und die Begleitmedikation (v.a. Thrombozytenaggregationshemmer) zu achten, vor allem bei geriatrischen Patienten mit tiefem Körpergewicht (<45 kg) und solchen mit einer Prädisposition zu eingeschränkter Nierenfunktion (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Sicherheit und Wirksamkeit von Fragmin bei Kindern sind nicht belegt. Aktuell verfügbare Angaben siehe unter «Klinische Wirksamkeit» sowie «Pharmakokinetik», eine Dosierungsempfehlung kann jedoch für diese Patientengruppe nicht abgegeben werden, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Sicherheit und Wirksamkeit von Fragmin bei Kindern sind nicht belegt. Aktuell verfügbare Angaben siehe unter "Klinische Wirksamkeit" sowie "Pharmakokinetik" , eine Dosierungsempfehlung kann jedoch für diese Patientengruppe nicht abgegeben werden, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Eine Überwachung der Behandlung ist im Allgemeinen nicht nötig (Ausnahme: Patienten mit hohem Blutungsrisiko während der Hämodialyse und Hämofiltration; siehe «Dosierung/Anwendung»), kann aber durch einen funktionellen anti-Xa-Test durchgeführt werden. Die Blutentnahme sollte bei s.c.-Verabreichung während der maximalen Konzentration durchgeführt werden (d.h. 3-4 Stunden nach der Verabreichung).
• +Eine Überwachung der Behandlung ist im Allgemeinen nicht nötig (Ausnahme: Patienten mit hohem Blutungsrisiko während der Hämodialyse und Hämofiltration; siehe "Dosierung/Anwendung" ), kann aber durch einen funktionellen anti-Xa-Test durchgeführt werden. Die Blutentnahme sollte bei s.c.-Verabreichung während der maximalen Konzentration durchgeführt werden (d.h. 3-4 Stunden nach der Verabreichung).
• -Bei Behandlung mit Fragmin-Dosen über 5000 IE/24 Stunden ist eine rückenmarksnahe Regionalanästhesie kontraindiziert.
• -Die Mehrdosen-Durchstechflasche (4 ml) zu 100'000 IE ist wegen ihres Gehalts an Benzylalkohol bei Neugeborenen und Frühgeborenen sowie Schwangeren kontraindiziert.
• +Bei Behandlung mit Fragmin-Dosen über 5000 IE/24 Stunden ist eine rückenmarksnahe Regionalanästhesie kontraindiziert.
• +Die Mehrdosen-Durchstechflasche (4 ml) zu 100'000 IE ist wegen ihres Gehalts an Benzylalkohol bei Neugeborenen und Frühgeborenen sowie Schwangeren kontraindiziert.
• -Das Einführen oder Entfernen von Epidural- oder Spinalkathetern sollte erst 10-12 Stunden nach Thromboseprophylaxe mit Dalteparin erfolgen; bei Patienten, welche eine höhere therapeutische Dalteparin-Dosis erhalten (z.B. 100-120 IE/kg alle 12 Stunden bzw. 200 IE/kg einmal täglich), sollte diese Zeitspanne mindestens 24 Stunden betragen.
• +Das Einführen oder Entfernen von Epidural- oder Spinalkathetern sollte erst 10-12 Stunden nach Thromboseprophylaxe mit Dalteparin erfolgen; bei Patienten, welche eine höhere therapeutische Dalteparin-Dosis erhalten (z.B. 100-120 IE/kg alle 12 Stunden bzw. 200 IE/kg einmal täglich), sollte diese Zeitspanne mindestens 24 Stunden betragen.
• -Bei der Therapie und anschliessenden Rezidivprophylaxe tiefer Venenthrombosen ist eine Überwachung der antithrombotischen Wirkung von Dalteparin generell nicht erforderlich, sollte aber bei bestimmten Patientengruppen, z.B. bei pädiatrischen Patienten, Patienten mit Nierenversagen (CrCL <15 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (CrCL 15 bis 29 ml/min), stark untergewichtigen oder krankhaft adipösen Patienten, Schwangeren oder Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder mit erhöhter Neigung zu Thromboserezidiven, durchgeführt werden.
• +Bei der Therapie und anschliessenden Rezidivprophylaxe tiefer Venenthrombosen ist eine Überwachung der antithrombotischen Wirkung von Dalteparin generell nicht erforderlich, sollte aber bei bestimmten Patientengruppen, z.B. bei pädiatrischen Patienten, Patienten mit Nierenversagen (CrCL <15 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (CrCL 15 bis 29 ml/min), stark untergewichtigen oder krankhaft adipösen Patienten, Schwangeren oder Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko oder mit erhöhter Neigung zu Thromboserezidiven, durchgeführt werden.
• -Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen, wie z.B. Thrombolytika, andere ‎Antikoagulanzien, NSAR, Thrombozytenaggregationshemmer oder Dextran‎, kann die gerinnungshemmende Wirkung von Dalteparin verstärken und wird nicht empfohlen. Angemessene Vorsicht ‎ist unter speziellen Umständen bei einer Umstellung der Antikoagulationstherapie geboten (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung mit Arzneimitteln, die die Hämostase beeinflussen, wie z.B. Thrombolytika, andere ‎Antikoagulanzien, NSAR, Thrombozytenaggregationshemmer oder Dextran‎, kann die gerinnungshemmende Wirkung von Dalteparin verstärken und wird nicht empfohlen. Angemessene Vorsicht ‎ist unter speziellen Umständen bei einer Umstellung der Antikoagulationstherapie geboten (siehe "Interaktionen" ).
• -Besondere Vorsicht ist bei sich rasch entwickelnder Thrombozytopenie und schwerer Thrombozytopenie (<100'000/µl) assoziiert mit positiven oder unbekannten Resultaten von in-vitro Tests für Antithrombozytenantikörper in Gegenwart von Fragmin oder anderen niedermolekularen Heparinen und/oder UFH geboten, weil es sich dabei um eine immunologisch bedingte Thrombozytopenie handeln könnte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Form der Thrombozytopenie kann mit arteriellen und/oder venösen Thrombosen oder Thromboembolien einhergehen. In diesem Fall muss die Therapie mit niedermolekularem Heparin sofort abgebrochen werden. Gegebenenfalls ist eine Thrombolyse in Betracht zu ziehen.
• +Besondere Vorsicht ist bei sich rasch entwickelnder Thrombozytopenie und schwerer Thrombozytopenie (<100'000/µl) assoziiert mit positiven oder unbekannten Resultaten von in-vitro Tests für Antithrombozytenantikörper in Gegenwart von Fragmin oder anderen niedermolekularen Heparinen und/oder UFH geboten, weil es sich dabei um eine immunologisch bedingte Thrombozytopenie handeln könnte (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Diese Form der Thrombozytopenie kann mit arteriellen und/oder venösen Thrombosen oder Thromboembolien einhergehen. In diesem Fall muss die Therapie mit niedermolekularem Heparin sofort abgebrochen werden. Gegebenenfalls ist eine Thrombolyse in Betracht zu ziehen.
• -Während der Behandlung mit Fragmin kann eine Erhöhung der Transaminasen auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Ähnlich signifikante Erhöhungen der Transaminasen wurden auch bei Patienten unter UFH oder anderen niedermolekularen Heparinen beobachtet. Diese Erhöhungen sind vollständig reversibel und selten von einer Erhöhung des Bilirubins begleitet. Da die Bestimmung der Transaminasen bei der Differentialdiagnose eines Herzinfarktes, einer Lebererkrankung und einer Lungenembolie wichtig ist, sollten erhöhte Werte, welche möglicherweise durch Arzneimittel wie Fragmin verursacht sind, mit Vorsicht interpretiert werden.
• +Während der Behandlung mit Fragmin kann eine Erhöhung der Transaminasen auftreten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Ähnlich signifikante Erhöhungen der Transaminasen wurden auch bei Patienten unter UFH oder anderen niedermolekularen Heparinen beobachtet. Diese Erhöhungen sind vollständig reversibel und selten von einer Erhöhung des Bilirubins begleitet. Da die Bestimmung der Transaminasen bei der Differentialdiagnose eines Herzinfarktes, einer Lebererkrankung und einer Lungenembolie wichtig ist, sollten erhöhte Werte, welche möglicherweise durch Arzneimittel wie Fragmin verursacht sind, mit Vorsicht interpretiert werden.
• -Untergewicht (Frauen <45 kg und Männer <57 kg) könnte zu einer höheren Fragmin-Exposition führen. Diese Patienten müssen aufgrund eines erhöhten Blutungsrisikos genau beobachtet werden. Gegebenenfalls sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
• +Untergewicht (Frauen <45 kg und Männer <57 kg) könnte zu einer höheren Fragmin-Exposition führen. Diese Patienten müssen aufgrund eines erhöhten Blutungsrisikos genau beobachtet werden. Gegebenenfalls sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
• -Wirksamkeit und Sicherheit von Fragmin bei Kindern sind nicht belegt. Wird Dalteparin bei Kindern und Jugendlichen angewendet, sollten die Anti-Xa-Werte überwacht werden. Siehe auch «Hilfsstoffe von besonderem Interesse - Benzylalkohol».
• +Wirksamkeit und Sicherheit von Fragmin bei Kindern sind nicht belegt. Wird Dalteparin bei Kindern und Jugendlichen angewendet, sollten die Anti-Xa-Werte überwacht werden. Siehe auch "Hilfsstoffe von besonderem Interesse - Benzylalkohol" .
• -Die Fragmin Durchstechflasche (4 ml) zu 10'000 IE enthält 24.32 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1.2% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Alle anderen Fragmin Darreichungsformen (Mehrdosen-Durchstechflasche und Fertigspritzen) enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit bzw. max. täglicher Dosis, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
• +Die Fragmin Durchstechflasche (4 ml) zu 10'000 IE enthält 24.32 mg Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 1.2% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Alle anderen Fragmin Darreichungsformen (Mehrdosen-Durchstechflasche und Fertigspritzen) enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit bzw. max. täglicher Dosis, d.h. sie sind nahezu "natriumfrei" .
• -Die Fragmin Mehrdosen-Durchstechflasche (4 ml) zu 100'000 Einheiten (IE) enthält 56 mg Benzylalkohol pro Durchstechflasche, entsprechend 10 mg pro max. täglicher Dosis.
• -Benzylalkohol enthaltende Darreichungsformen dürfen bei Früh- und Neugeborenen nicht angewendet werden, siehe «Kontraindikationen»: Das Konservierungsmittel Benzylalkohol wurde bei pädiatrischen Patienten mit schwerwiegenden Nebenwirkungen, inklusive «Gasping-Syndrom» und Tod in Zusammenhang gebracht. Obwohl die üblichen therapeutischen Dosen dieses Arzneimittels in der Regel Mengen an Benzylalkohol enthalten, welche deutlich niedriger sind als die, welche mit dem «Gasping-Syndrom» assoziiert wurden, ist nicht bekannt, ab welcher kleinsten Menge Benzylalkohol eine Toxizität einsetzt. Das Toxizitätsrisiko hängt von der verabreichten Menge und von der Entgiftungskapazität der Leber und Nieren ab. Bei Frühgeborenen und Neugeboren mit niedrigem Geburtsgewicht besteht u.U. ein grösseres Risiko für eine Toxizitätsentwicklung. Bei Säuglingen und Kindern unter 3 Jahren kann Benzylalkohol toxische und anaphylaktische Reaktionen hervorrufen.
• +Die Fragmin Mehrdosen-Durchstechflasche (4 ml) zu 100'000 Einheiten (IE) enthält 56 mg Benzylalkohol pro Durchstechflasche, entsprechend 10 mg pro max. täglicher Dosis.
• +Benzylalkohol enthaltende Darreichungsformen dürfen bei Früh- und Neugeborenen nicht angewendet werden, siehe "Kontraindikationen" : Das Konservierungsmittel Benzylalkohol wurde bei pädiatrischen Patienten mit schwerwiegenden Nebenwirkungen, inklusive "Gasping-Syndrom" und Tod in Zusammenhang gebracht. Obwohl die üblichen therapeutischen Dosen dieses Arzneimittels in der Regel Mengen an Benzylalkohol enthalten, welche deutlich niedriger sind als die, welche mit dem "Gasping-Syndrom" assoziiert wurden, ist nicht bekannt, ab welcher kleinsten Menge Benzylalkohol eine Toxizität einsetzt. Das Toxizitätsrisiko hängt von der verabreichten Menge und von der Entgiftungskapazität der Leber und Nieren ab. Bei Frühgeborenen und Neugeboren mit niedrigem Geburtsgewicht besteht u.U. ein grösseres Risiko für eine Toxizitätsentwicklung. Bei Säuglingen und Kindern unter 3 Jahren kann Benzylalkohol toxische und anaphylaktische Reaktionen hervorrufen.
• -Aufgrund von möglichen Interaktionen auf die Gerinnung ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Fragmin mit den nachfolgenden Präparaten dennoch Vorsicht geboten: Thrombolytika, Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmer, NSAR, Präparate mit Acetylsalicylsäure, Dextran, systemisch verabreichte Glucocorticoide, Clopidogrel, Glykoproteinantagonisten IIb/IIIa (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Blutungsrisiko»). Falls solche Kombinationen unvermeidbar sind, sollte Fragmin vorsichtig angewendet werden, d.h. entsprechende klinische Überwachung und Laborkontrollen.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Dalteparin und Andexanet alfa kann die Wirksamkeit von Dalteparin verringern. Andexanet alfa, ein rekombinanter modifizierter humaner Gerinnungsfaktor Xa, der zur Aufhebung der Antikoagulation mit Apixaban oder Rivaroxaban angewendet wird, bindet nachweislich an Heparin-gebundenes Antithrombin III (ATIII) und kann die gerinnungshemmende Wirkung von Dalteparin verringern.
• +Aufgrund von möglichen Interaktionen auf die Gerinnung ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Fragmin mit den nachfolgenden Präparaten dennoch Vorsicht geboten: Thrombolytika, Antikoagulantien, Thrombozytenaggregationshemmer, NSAR, Präparate mit Acetylsalicylsäure, Dextran, systemisch verabreichte Glucocorticoide, Clopidogrel, Glykoproteinantagonisten IIb/IIIa (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Blutungsrisiko" ). Falls solche Kombinationen unvermeidbar sind, sollte Fragmin vorsichtig angewendet werden, d.h. entsprechende klinische Überwachung und Laborkontrollen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Dalteparin und Andexanet alfa kann die Wirksamkeit von Dalteparin verringern. Andexanet alfa, ein rekombinanter modifizierter humaner Gerinnungsfaktor Xa, der zur Aufhebung der Antikoagulation mit Apixaban oder Rivaroxaban angewendet wird, bindet nachweislich an Heparin-gebundenes Antithrombin III (ATIII) und kann die gerinnungshemmende Wirkung von Dalteparin verringern.
• -Die Mehrdosen-Durchstechflasche (4 ml) zu 100'000 IE enthält Benzylalkohol. Da Benzylalkohol die Plazentaschranke passieren kann und in Fallberichten Benzylalkohol mit bleibenden neuropsychiatrischen Mangelzuständen sowie systemübergreifenden Organinsuffizienzen (Gasping-Syndrom) in Zusammenhang gebracht wurde, darf die Mehrdosen-Durchstechflasche Schwangeren nicht verabreicht werden.
• +Die Mehrdosen-Durchstechflasche (4 ml) zu 100'000 IE enthält Benzylalkohol. Da Benzylalkohol die Plazentaschranke passieren kann und in Fallberichten Benzylalkohol mit bleibenden neuropsychiatrischen Mangelzuständen sowie systemübergreifenden Organinsuffizienzen (Gasping-Syndrom) in Zusammenhang gebracht wurde, darf die Mehrdosen-Durchstechflasche Schwangeren nicht verabreicht werden.
• -Mehr als 2400 publizierte Fälle (Studien, Fallserien und Kasuistiken) zur Anwendung von Dalteparin in der Schwangerschaft liegen vor. Die grösste prospektive Studie, «Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity» (EThIG), schloss 810 schwangere Frauen ein und untersuchte ein schwangerschaftsspezifisches Schema zur Risikogruppeneinteilung (niedriges, hohes, sehr hohes Risiko für venöse Thromboembolien) mit Tagesdosierungen von Dalteparin zwischen 50–150 IE/kg Körpergewicht (in Einzelfällen bis max. 200 IE/kg Körpergewicht).
• -Zur Therapie akuter venöser Thromboembolien in der Schwangerschaft liegen sechs publizierte prospektive Studien vor, in denen insgesamt 107 Frauen mit Dalteparin behandelt wurden. Sofern in den Publikationen angegeben, lagen die initialen Tagesdosierungen bei ca. 200 oder 230 IE/kg Körpergewicht Dalteparin einmal täglich oder verteilt auf zwei Einzeldosierungen, wobei die anti-Xa Spiegel zur eventuellen Anpassung der Dosis überwacht wurden. Peripartal kamen spezifische Schemata zur Anwendung.
• +Mehr als 2400 publizierte Fälle (Studien, Fallserien und Kasuistiken) zur Anwendung von Dalteparin in der Schwangerschaft liegen vor. Die grösste prospektive Studie, "Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity" (EThIG), schloss 810 schwangere Frauen ein und untersuchte ein schwangerschaftsspezifisches Schema zur Risikogruppeneinteilung (niedriges, hohes, sehr hohes Risiko für venöse Thromboembolien) mit Tagesdosierungen von Dalteparin zwischen 50–150 IE/kg Körpergewicht (in Einzelfällen bis max. 200 IE/kg Körpergewicht).
• +Zur Therapie akuter venöser Thromboembolien in der Schwangerschaft liegen sechs publizierte prospektive Studien vor, in denen insgesamt 107 Frauen mit Dalteparin behandelt wurden. Sofern in den Publikationen angegeben, lagen die initialen Tagesdosierungen bei ca. 200 oder 230 IE/kg Körpergewicht Dalteparin einmal täglich oder verteilt auf zwei Einzeldosierungen, wobei die anti-Xa Spiegel zur eventuellen Anpassung der Dosis überwacht wurden. Peripartal kamen spezifische Schemata zur Anwendung.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgenden Konventionen geordnet: «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000); «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgenden Konventionen geordnet: "häufig" (≥1/100, <1/10); "gelegentlich" (≥1/1000, <1/100); "selten" (≥1/10'000, <1/1000); "sehr selten" (<1/10'000); "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Häufig: vorübergehende nicht-immunologisch bedingte Thrombozytopenie (Typ I).
• -Selten: immunologisch bedingte Heparin-induzierte Thrombozytopenie (Typ II, mit oder ohne assoziierte thrombotische Komplikationen).
• +Häufig: vorübergehende nicht-immunologisch bedingte Thrombozytopenie (Typ I).
• +Selten: immunologisch bedingte Heparin-induzierte Thrombozytopenie (Typ II, mit oder ohne assoziierte thrombotische Komplikationen).
• -Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen gegen den Hilfsstoff Benzylalkohol* (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -* Nur bei der Verwendung der Mehrdosen-Durchstechflasche (4 ml) zu 100'000 Einheiten (IE).
• +Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen gegen den Hilfsstoff Benzylalkohol* (siehe "Kontraindikationen" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +* Nur bei der Verwendung der Mehrdosen-Durchstechflasche (4 ml) zu 100'000 Einheiten (IE).
• -Sehr selten: Spinale oder epidurale Hämatome (siehe «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr selten: Spinale oder epidurale Hämatome (siehe "Kontraindikationen" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die durch Fragmin induzierte Verlängerung der Gerinnungszeit kann teilweise durch Protamin normalisiert werden. Protamin hat einen hemmenden Effekt auf die primäre Hämostase und sollte nur im Notfall verwendet werden. 1 mg Protamin (entspricht etwa 100 IE) antagonisiert die Wirkung von 100 IE Fragmin hinsichtlich der Verlängerung der Gerinnungszeit (anti-IIa), währenddem die Hemmung von Faktor Xa zu 25-50% bestehen bleibt.
• +Die durch Fragmin induzierte Verlängerung der Gerinnungszeit kann teilweise durch Protamin normalisiert werden. Protamin hat einen hemmenden Effekt auf die primäre Hämostase und sollte nur im Notfall verwendet werden. 1 mg Protamin (entspricht etwa 100 IE) antagonisiert die Wirkung von 100 IE Fragmin hinsichtlich der Verlängerung der Gerinnungszeit (anti-IIa), währenddem die Hemmung von Faktor Xa zu 25-50% bestehen bleibt.
• -Dalteparin, der Wirkstoff von Fragmin, ist ein niedermolekulares Heparin (NMH) mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 6000 D, hergestellt durch kontrollierte Depolymerisation von Heparin aus Schweinedarmmukosa.
• +Dalteparin, der Wirkstoff von Fragmin, ist ein niedermolekulares Heparin (NMH) mit einem mittleren Molekulargewicht von ca. 6000 D, hergestellt durch kontrollierte Depolymerisation von Heparin aus Schweinedarmmukosa.
• -Parrot Studie (A6301091): Eine Phase-IIIb Open-Label-Studie an Erwachsenen im Alter von 18 bis 85 Jahren, die eine flexible Dosierung mit Inkrementen/Dekrementen von 500 bzw. 1000 IE nach Standard-Dalteparin-Bolus von 5000 IE erlaubte, um bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz die Behandlung zur Vorbeugung von Blutgerinnseln innerhalb des extrakorporalen Systems während Hämodialyseverfahren zu optimieren.
• -Die Patienten waren zuvor mit UFH oder NMH behandelt worden und hatten ein Nierenversagen im Endstadium, das pro Woche 3 oder 4 Hämodialyse-Behandlungen von jeweils 4 Stunden oder weniger erforderte.
• -Tabelle 3: Studien-Demographie und Studien-Design
• -Diagnose Dalteparin Dosierung, Verabreichungsweg und Dauer Studienteilnehmer
• -Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium mit Bedarf an 3 oder 4 Hämodialysen (über 4 Stunden oder weniger) pro Woche, ohne weiteres, bekanntes Blutungsrisiko. 5000 IE Single-Bolus Dosis zu Beginn der Behandlung verabreicht auf der arteriellen Seite des Dialysegeräts. Nach Ermessen des Untersuchenden konnte diese Dosis in Inkrementen/Dekrementen von 500 bzw. 1000 IE angepasst werden. Kriterien für eine Dosierungsanpassung waren das Auftreten von Grad 3 oder 4 Blutgerinnseln, kleinere Blutungen während der Hämodialyse oder zwischen den Hämodialyse-Behandlungen, verlängerte Zugriffskomprimierungszeit (>10 Minuten) oder andere klinische Ereignisse. Studiendauer maximal über 20 Hämodialyse-Behandlungen. 152 Patienten eingeschlossen und behandelt Geschlecht: 106 Männer, 46 Frauen
• +Parrot Studie (A6301091): Eine Phase-IIIb Open-Label-Studie an Erwachsenen im Alter von 18 bis 85 Jahren, die eine flexible Dosierung mit Inkrementen/Dekrementen von 500 bzw. 1000 IE nach Standard-Dalteparin-Bolus von 5000 IE erlaubte, um bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz die Behandlung zur Vorbeugung von Blutgerinnseln innerhalb des extrakorporalen Systems während Hämodialyseverfahren zu optimieren.
• +Die Patienten waren zuvor mit UFH oder NMH behandelt worden und hatten ein Nierenversagen im Endstadium, das pro Woche 3 oder 4 Hämodialyse-Behandlungen von jeweils 4 Stunden oder weniger erforderte.
• +Tabelle 3: Studien-Demographie und Studien-Design
• +Diagnose Dalteparin Dosierung, Verabreichungsweg und Dauer Studienteilnehmer
• +Patienten mit 5000 IE Single-Bolus Dosis zu Beginn der Behandlung 152 Patienten
• +Niereninsuffizienz verabreicht auf der arteriellen Seite des eingeschlossen und
• +im Endstadium mit Dialysegeräts. Nach Ermessen des Untersuchenden konnte behandelt Geschlecht
• +Bedarf an 3 oder 4 diese Dosis in Inkrementen/Dekrementen von 500 bzw. :106 Männer, 46
• +Hämodialysen (über 1000 IE angepasst werden.Kriterien für eine Frauen
• +4 Stunden oder Dosierungsanpassung waren das Auftreten von Grad 3 oder
• +weniger) pro Woche, 4 Blutgerinnseln, kleinere Blutungen während der
• +ohne weiteres, Hämodialyse oder zwischen den Hämodialyse-Behandlungen,
• +bekanntes Blutungsri verlängerte Zugriffskomprimierungszeit (>10 Minuten)
• +siko. oder andere klinische Ereignisse.Studiendauer maximal
• + über 20 Hämodialyse-Behandlungen.
• -Der mittlere Anteil erfolgreicher Hämodialyse-Behandlungen (definiert als eine Hämodialyse, die wie geplant abgeschlossen wurde, ohne dass ein vorzeitiger Abbruch aufgrund von Gerinnung im Hämodialysekreislauf erforderlich war) betrug 99.9 % (2774 von 2776 auswertbaren Hämodialyse-Behandlungen; 50 Hämodialyse-Behandlungen wurden von der Analyse ausgeschlossen, weil die Wirkung von Dalteparin nicht beurteilt werden konnte) mit einem 95% CI von 99.7-100%. Keine Hämodialyse-Behandlung wurde aufgrund eines Blutungsereignisses vorzeitig abgebrochen.
• -Eine flexible Dosisanpassung nach vorangegangener Hämodialyse erfolgte bei 79 Probanden (52.3%), während 72 Probanden (47.7%) bei allen Hämodialyse-Sitzungen die fixe Standarddosis von 5000 IE erhielten.
• + 
• +Der mittlere Anteil erfolgreicher Hämodialyse-Behandlungen (definiert als eine Hämodialyse, die wie geplant abgeschlossen wurde, ohne dass ein vorzeitiger Abbruch aufgrund von Gerinnung im Hämodialysekreislauf erforderlich war) betrug 99.9 % (2774 von 2776 auswertbaren Hämodialyse-Behandlungen; 50 Hämodialyse-Behandlungen wurden von der Analyse ausgeschlossen, weil die Wirkung von Dalteparin nicht beurteilt werden konnte) mit einem 95% CI von 99.7-100%. Keine Hämodialyse-Behandlung wurde aufgrund eines Blutungsereignisses vorzeitig abgebrochen.
• +Eine flexible Dosisanpassung nach vorangegangener Hämodialyse erfolgte bei 79 Probanden (52.3%), während 72 Probanden (47.7%) bei allen Hämodialyse-Sitzungen die fixe Standarddosis von 5000 IE erhielten.
• -In einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten und Placebo- kontrollierten klinischen Studie wurden Patienten mit stark eingeschränkter Mobilität und einem Risiko für venöse Thromboembolien für eine 14-tägige Behandlung mit Fragmin 5000 IE oder Placebo s.c. einmal täglich randomisiert. Der primäre Endpunkt wurde am Tag 21 evaluiert. Die Nachbeobachtungsphase dauerte bis zum Tag 90. Diese Patienten litten an einer akuten medizinischen Erkrankung und sie brauchten einen geplanten Spitalaufenthalt mit mindestens 4-tägiger Bettruhe. Die Studie schloss Patienten ein mit Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III und IV) oder akuter respiratorischer Insuffizienz (ohne künstliche Beatmung) oder Patienten mit einer der folgenden akuten Beschwerden, die zusätzlich mindestens einen Risikofaktor aufwiesen: akute Infektion (ohne septischen Schock), akute rheumatische Beschwerden, akute lumbale Schmerzen oder Ischias Schmerzen, Wirbelquetschung, akute Arthritis der unteren Extremitäten.
• -Die Risikofaktoren waren ein Alter von über 75 Jahren, Karzinom, frühere tiefe Venenthrombose/ Lungenembolie, Adipositas und chronische Veneninsuffizienz. Es wurden 3681 Patienten in die Studie eingeschlossen und behandelt: 1848 erhielten Fragmin und 1833 Placebo. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation war 69 Jahre (26-99), 92.1% waren Kaukasier und 51.9% Frauen. Das Auftreten von mindestens einem der folgenden Ereignisse zwischen Tag 1 und Tag 21 der Studie war als primärer Endpunkt definiert: asymptomatische tiefe Venenthrombose (diagnostiziert mittels Kompressionsultraschall), eine nachgewiesene symptomatische tiefe Venenthrombose, eine nachgewiesene pulmonale Embolie oder plötzlicher Tod. 5000 IE Fragmin s.c. einmal täglich verminderte die Inzidenz von thromboembolischen Ereignissen inklusive nachgewiesener tiefer Venenthrombose bis zum Tag 21 signifikant. Die therapeutische Wirkung blieb bis zum Tag 90 bestehen.
• +In einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten und Placebo- kontrollierten klinischen Studie wurden Patienten mit stark eingeschränkter Mobilität und einem Risiko für venöse Thromboembolien für eine 14-tägige Behandlung mit Fragmin 5000 IE oder Placebo s.c. einmal täglich randomisiert. Der primäre Endpunkt wurde am Tag 21 evaluiert. Die Nachbeobachtungsphase dauerte bis zum Tag 90. Diese Patienten litten an einer akuten medizinischen Erkrankung und sie brauchten einen geplanten Spitalaufenthalt mit mindestens 4-tägiger Bettruhe. Die Studie schloss Patienten ein mit Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III und IV) oder akuter respiratorischer Insuffizienz (ohne künstliche Beatmung) oder Patienten mit einer der folgenden akuten Beschwerden, die zusätzlich mindestens einen Risikofaktor aufwiesen: akute Infektion (ohne septischen Schock), akute rheumatische Beschwerden, akute lumbale Schmerzen oder Ischias Schmerzen, Wirbelquetschung, akute Arthritis der unteren Extremitäten.
• +Die Risikofaktoren waren ein Alter von über 75 Jahren, Karzinom, frühere tiefe Venenthrombose/ Lungenembolie, Adipositas und chronische Veneninsuffizienz. Es wurden 3681 Patienten in die Studie eingeschlossen und behandelt: 1848 erhielten Fragmin und 1833 Placebo. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation war 69 Jahre (26-99), 92.1% waren Kaukasier und 51.9% Frauen. Das Auftreten von mindestens einem der folgenden Ereignisse zwischen Tag 1 und Tag 21 der Studie war als primärer Endpunkt definiert: asymptomatische tiefe Venenthrombose (diagnostiziert mittels Kompressionsultraschall), eine nachgewiesene symptomatische tiefe Venenthrombose, eine nachgewiesene pulmonale Embolie oder plötzlicher Tod. 5000 IE Fragmin s.c. einmal täglich verminderte die Inzidenz von thromboembolischen Ereignissen inklusive nachgewiesener tiefer Venenthrombose bis zum Tag 21 signifikant. Die therapeutische Wirkung blieb bis zum Tag 90 bestehen.
• -In einer multizentrischen Studie mit PROBE-Design (prospektiv, randomisiert, offen, verblindete Endpunktbewertung) waren 676 Patienten mit aktiver Tumorerkrankung, bei denen eine akute symptomatische proximale tiefe Venenthrombose der unteren Extremitäten und/oder eine Lungenembolie aufgetreten war, für eine 6-monatige Antikoagulation vorgesehen. Die Antikoagulation bestand entweder aus einmal täglich s.c. injiziertem Fragmin 200 IE/kg Körpergewicht (maximal 18'000 IE) während der ersten 30 Tage gefolgt von ungefähr 150 IE/kg Körpergewicht in den Monaten 2 bis 6 (Fragmin-Gruppe) oder aus einmal täglich s.c. injiziertem Fragmin 200 IE/kg Körpergewicht (maximal 18'000 IE) während der ersten 5-7 Tage und einer ab dem Tag 1 oder 2 für 6 Monate eingeleiteten oralen Antikoagulation (OAC) mit einem Vitamin-K-Antagonisten (OAC-Gruppe).
• -Die Wahrscheinlichkeit, ein erstes, objektiv dokumentiertes symptomatisches VTE-Rezidiv in den ersten 6 Monaten zu entwickeln (primärer Endpunkt), war in der Fragmin-Gruppe signifikant geringer als in der OAC-Gruppe (Tabelle 4).
• -Tabelle 4: Patienten mit symptomatischem VTE-Rezidiv in den ersten 6 Monaten der CLOT-Studie (ITT-Population)
• - Fragmin-Gruppe (n=338) OAC-Gruppe (n=338)
• -Tiefe Venenthrombose der unteren Extremitäten 14 (4.1%) 37 (10.9%)
• -Lungenembolie 13 (3.8%) 16 (4.7%)
• -Nicht tödlich 8 (2.4%) 9 (2.7%)
• -Tödlich 5 (1.5%) 7 (2.1%)
• -VTE-Rezidiv gesamt 27 (8.0%) 53 (15.7%)
• +In einer multizentrischen Studie mit PROBE-Design (prospektiv, randomisiert, offen, verblindete Endpunktbewertung) waren 676 Patienten mit aktiver Tumorerkrankung, bei denen eine akute symptomatische proximale tiefe Venenthrombose der unteren Extremitäten und/oder eine Lungenembolie aufgetreten war, für eine 6-monatige Antikoagulation vorgesehen. Die Antikoagulation bestand entweder aus einmal täglich s.c. injiziertem Fragmin 200 IE/kg Körpergewicht (maximal 18'000 IE) während der ersten 30 Tage gefolgt von ungefähr 150 IE/kg Körpergewicht in den Monaten 2 bis 6 (Fragmin-Gruppe) oder aus einmal täglich s.c. injiziertem Fragmin 200 IE/kg Körpergewicht (maximal 18'000 IE) während der ersten 5-7 Tage und einer ab dem Tag 1 oder 2 für 6 Monate eingeleiteten oralen Antikoagulation (OAC) mit einem Vitamin-K-Antagonisten (OAC-Gruppe).
• +Die Wahrscheinlichkeit, ein erstes, objektiv dokumentiertes symptomatisches VTE-Rezidiv in den ersten 6 Monaten zu entwickeln (primärer Endpunkt), war in der Fragmin-Gruppe signifikant geringer als in der OAC-Gruppe (Tabelle 4).
• +Tabelle 4: Patienten mit symptomatischem VTE-Rezidiv in den ersten 6 Monaten der CLOT-Studie (ITT-Population)
• + Fragmin-Gruppe(n=338) OAC-Gruppe(n=338)
• +Tiefe Venenthrombose der unteren Extremitäten 14 (4.1%) 37 (10.9%)
• +Lungenembolie 13 (3.8%) 16 (4.7%)
• +Nicht tödlich 8 (2.4%) 9 (2.7%)
• +Tödlich 5 (1.5%) 7 (2.1%)
• +VTE-Rezidiv gesamt 27 (8.0%) 53 (15.7%)
• -Nach 12 Monaten waren 190 von 338 in der Fragmin-Gruppe behandelten Patienten (56.2%) und 194 von 335 in der OAC-Gruppe behandelten Patienten (57.9%) verstorben. Die weitaus häufigste Todesursache war sowohl in den ersten 6 Monaten als auch bei der Nachbeobachtung bis Monat 12 die zugrundeliegende Tumorerkrankung (Tabelle 5).
• -Tabelle 5: Gesamtmortalität und Todesursachen in der CLOT-Studie
• -Zeitraum und Todesursachen Fragmin-Gruppe (n=338) OAC-Gruppe (n=335)
• -Todesfälle bis Monat 6 131 (38.8%) 137 (40.9%)
• -·Tumorerkrankung 119 (35.2%) 124 (37.0%)
• -·Tödliche Lungenembolie 6 (1.8%) 8 (2.4%)
• -·Tödliche Blutung 3 (0.9%) 1 (0.3%)
• -·Sonstige Todesursachen 3 (0.9%) 4 (1.2%)
• -Todesfälle nach Monat 6 bis Monat 12 59 (17.5%) 57 (17.0%)
• -·Tumorerkrankung 45 (13.3%) 45 (13.4%)
• -·Infektion 5 (1.5%) 3 (0.9%)
• -·Kardiale Erkrankungen 3 (0.9%) 0 (0.0%)
• -·Nierenerkrankung 3 (0.9%) 1 (0.3%)
• -·Respiratorische Erkrankung 1 (0.3%) 1 (0.3%)
• -·Tödliche Blutung 0 (0.0%) 1 (0.3%)
• -·Sonstige Todesursachen 1 (0.3%) 3 (0.9%)
• -·Unbekannt 1 (0.3%) 3 (0.9%)
• + 
• +Nach 12 Monaten waren 190 von 338 in der Fragmin-Gruppe behandelten Patienten (56.2%) und 194 von 335 in der OAC-Gruppe behandelten Patienten (57.9%) verstorben. Die weitaus häufigste Todesursache war sowohl in den ersten 6 Monaten als auch bei der Nachbeobachtung bis Monat 12 die zugrundeliegende Tumorerkrankung (Tabelle 5).
• +Tabelle 5: Gesamtmortalität und Todesursachen in der CLOT-Studie
• +Zeitraum und Todesursachen Fragmin-Gruppe(n=338) OAC-Gruppe(n=335)
• +Todesfälle bis Monat 6 131 (38.8%) 137 (40.9%)
• +-Tumorerkrankung 119 (35.2%) 124 (37.0%)
• +-Tödliche Lungenembolie 6 (1.8%) 8 (2.4%)
• +-Tödliche Blutung 3 (0.9%) 1 (0.3%)
• +-Sonstige Todesursachen 3 (0.9%) 4 (1.2%)
• +Todesfälle nach Monat 6 bis Monat 12 59 (17.5%) 57 (17.0%)
• +-Tumorerkrankung 45 (13.3%) 45 (13.4%)
• +-Infektion 5 (1.5%) 3 (0.9%)
• +-Kardiale Erkrankungen 3 (0.9%) 0 (0.0%)
• +-Nierenerkrankung 3 (0.9%) 1 (0.3%)
• +-Respiratorische Erkrankung 1 (0.3%) 1 (0.3%)
• +-Tödliche Blutung 0 (0.0%) 1 (0.3%)
• +-Sonstige Todesursachen 1 (0.3%) 3 (0.9%)
• +-Unbekannt 1 (0.3%) 3 (0.9%)
• -Während der Antikoagulation ereignete sich bei 13.6% der Patienten in der Fragmin-Gruppe und 18.5% der Patienten in der OAC-Gruppe eine Blutung. Eine grosse Blutung trat bei 5.6% und 3.6% der Patienten auf (Tabelle 6).
• -Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung bei Studieneinschluss (geschätzte Kreatinin-Clearance <60 ml/min) hatten im Vergleich zum Gesamtkollektiv eine höhere Blutungsrate, jedoch ohne Anstieg in der Fragmin-Gruppe im Vergleich zur OAC-Gruppe (15/74 [20.3%] versus 21/87 [24.1%]).
• -Tabelle 6: Patienten mit Blutungen in der CLOT-Studie
• -Blutungskategorie Fragmin-Gruppe (n=338) OAC-Gruppe (n=335)
• -Blutungen (kleine und grosse) 46 (13.6%) 62 (18.5%)
• -·Grosse Blutungen 19 (5.6%) 12 (3.6%)
• -·Tödlich 1 0
• -·Kritische Lokalisation* 4 3
• -·Transfusion ≥2 Erythrozyten-Konzentrate oder Hämoglobin-Abfall ≥2.0 g/dl in 24 h 14 9
• + 
• +Während der Antikoagulation ereignete sich bei 13.6% der Patienten in der Fragmin-Gruppe und 18.5% der Patienten in der OAC-Gruppe eine Blutung. Eine grosse Blutung trat bei 5.6% und 3.6% der Patienten auf (Tabelle 6).
• +Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung bei Studieneinschluss (geschätzte Kreatinin-Clearance <60 ml/min) hatten im Vergleich zum Gesamtkollektiv eine höhere Blutungsrate, jedoch ohne Anstieg in der Fragmin-Gruppe im Vergleich zur OAC-Gruppe (15/74 [20.3%] versus 21/87 [24.1%]).
• +Tabelle 6: Patienten mit Blutungen in der CLOT-Studie
• +Blutungskategorie Fragmin-Gruppe(n=338 OAC-Gruppe(n=335)
• + )
• +Blutungen (kleine und grosse) 46 (13.6%) 62 (18.5%)
• +-Grosse Blutungen 19 (5.6%) 12 (3.6%)
• +-Tödlich 1 0
• +-Kritische Lokalisation* 4 3
• +-Transfusion ≥2 Erythrozyten-Konzentrate oder 14 9
• +Hämoglobin-Abfall ≥2.0 g/dl in 24 h
• + 
• -Es liegen nur begrenzte Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Fragmin bei pädiatrischen Patienten vor. Wird Fragmin in dieser Patientengruppe angewendet, sollten die Anti-Xa-Werte überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es liegen nur begrenzte Informationen zur Sicherheit und Wirksamkeit von Fragmin bei pädiatrischen Patienten vor. Wird Fragmin in dieser Patientengruppe angewendet, sollten die Anti-Xa-Werte überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Eine offene, multi-zentrische klinische Phase-2 Studie untersuchte 38 pädiatrische Patienten mit eindeutig diagnostizierter akuter tiefer Venenthrombose und/oder Lungenembolie (24 männliche, 14 weibliche Patienten) in 5 Altersgruppen (Tabelle 7) mit Krebs (N = 26) oder ohne Krebs (N = 12). Insgesamt beendeten 26 Patienten die Studie, 12 brachen die Teilnahme vorzeitig ab (4 wegen unerwünschter Wirkungen, 3 zogen die Zustimmung zurück und 5 aus anderen Gründen). Die Patienten wurden bis zu 3 Monate lang mit Fragmin behandelt; mit einer Anfangsdosierung nach Alter und Gewicht wie von Nohe et al. empfohlen, zweimal täglich verabreicht. Bei Studienende (N = 34; 4 Patienten trugen nicht zur Primäranalyse bei) hatten 21 (61.8%) Patienten eine Auflösung der qualifizierenden VTE erreicht; bei 7 (20.6%) Patienten zeigte sich eine Regression; bei 2 (5.9%) Patienten war keine Veränderung feststellbar; bei keinem Patienten kam es zu einer Progression; 4 (11.8%) Patienten lieferten keine Angaben für diese Analyse; 1 (2.9%) Patient erlitt erneut eine VTE. In Tabelle 7 werden die mittleren, alle 12 Stunden verabreichten Fragmin Dosen (IE/kg) aufgeführt, welche nötig waren, um während der 7-tägigen Einstellungsphase einen therapeutischen Anti-Xa-Wert (0.5-1.0 IE/ml) zu erreichen. Therapeutische Anti-Xa-Werte (0.5-1.0 IE/ml) wurden im Mittel in 2.6 Tagen erreicht.
• -Tabelle 7: Mittlere Fragmin Dosis (IE/kg), verabreicht alle 12 Stunden, für einen therapeutischen Anti-Xa-Wert (0.5-1.0 IE/ml) pro Altersgruppe (N = 34)
• -Altersgruppe N Mittlere Dosis (IE/kg), verabreicht alle 12 h
• -0 bis weniger als 8 Wochen 0 N/A
• -Älter oder gleich 8 Wochen bis weniger als 2 Jahre 2 208
• -Älter oder gleich 2 Jahre bis weniger als 8 Jahre 8 128
• -Älter oder gleich 8 Jahre bis weniger als 12 Jahre 7 125
• -Älter oder gleich 12 Jahre bis weniger als 19 Jahre 17 117
• +Eine offene, multi-zentrische klinische Phase-2 Studie untersuchte 38 pädiatrische Patienten mit eindeutig diagnostizierter akuter tiefer Venenthrombose und/oder Lungenembolie (24 männliche, 14 weibliche Patienten) in 5 Altersgruppen (Tabelle 7) mit Krebs (N = 26) oder ohne Krebs (N = 12). Insgesamt beendeten 26 Patienten die Studie, 12 brachen die Teilnahme vorzeitig ab (4 wegen unerwünschter Wirkungen, 3 zogen die Zustimmung zurück und 5 aus anderen Gründen). Die Patienten wurden bis zu 3 Monate lang mit Fragmin behandelt; mit einer Anfangsdosierung nach Alter und Gewicht wie von Nohe et al. empfohlen, zweimal täglich verabreicht. Bei Studienende (N = 34; 4 Patienten trugen nicht zur Primäranalyse bei) hatten 21 (61.8%) Patienten eine Auflösung der qualifizierenden VTE erreicht; bei 7 (20.6%) Patienten zeigte sich eine Regression; bei 2 (5.9%) Patienten war keine Veränderung feststellbar; bei keinem Patienten kam es zu einer Progression; 4 (11.8%) Patienten lieferten keine Angaben für diese Analyse; 1 (2.9%) Patient erlitt erneut eine VTE. In Tabelle 7 werden die mittleren, alle 12 Stunden verabreichten Fragmin Dosen (IE/kg) aufgeführt, welche nötig waren, um während der 7-tägigen Einstellungsphase einen therapeutischen Anti-Xa-Wert (0.5-1.0 IE/ml) zu erreichen. Therapeutische Anti-Xa-Werte (0.5-1.0 IE/ml) wurden im Mittel in 2.6 Tagen erreicht.
• +Tabelle 7: Mittlere Fragmin Dosis (IE/kg), verabreicht alle 12 Stunden, für einen therapeutischen Anti-Xa-Wert (0.5-1.0 IE/ml) pro Altersgruppe (N = 34)
• +Altersgruppe N Mittlere Dosis (IE/kg), verabreicht
• + alle 12 h
• +0 bis weniger als 8 Wochen 0 N/A
• +Älter oder gleich 8 Wochen bis 2 208
• +weniger als 2 Jahre
• +Älter oder gleich 2 Jahre bis weniger 8 128
• +als 8 Jahre
• +Älter oder gleich 8 Jahre bis weniger 7 125
• +als 12 Jahre
• +Älter oder gleich 12 Jahre bis 17 117
• +weniger als 19 Jahre
• + 
• -In einer prospektiven Studie wurden die Wirksamkeit, Sicherheit sowie das Verhältnis von Dosis zur Anti-Xa-Plasma-Aktivität von Dalteparin in der Prophylaxe und Therapie von arteriellen und venösen Thrombosen bei 48 pädiatrischen Patienten untersucht.
• -Tabelle 8: Nohe et al (1999): offene, Single-Center-Studie (n = 48)
• -Patienten Diagnose Indikation, Fragmin Dosis, Anti-Xa-Zielwert, Dauer
• -Alter: Frühgeborene (31. Woche) bis 18 Jahre Geschlecht: 32 männliche, 16 weibliche Patienten Arterielle oder venöse Thrombose, PVOD; PPH Prophylaxe: (n = 10) 95 ± 52 anti-Xa IE/kg s.c. einmal täglich 0.2-0.4 IE/ml 3-6 Monate Primärtherapie: (n = 25) 129 ± 43 anti-Xa IE/kg s.c. einmal täglich 0.4-1.0 IE/ml 3-6 Monate Sekundärtherapie: (n = 13) 129 ± 43 anti-Xa IE/kg s.c. einmal täglich 0.4-1.0 IE/ml 3-6 Monate
• +In einer prospektiven Studie wurden die Wirksamkeit, Sicherheit sowie das Verhältnis von Dosis zur Anti-Xa-Plasma-Aktivität von Dalteparin in der Prophylaxe und Therapie von arteriellen und venösen Thrombosen bei 48 pädiatrischen Patienten untersucht.
• +Tabelle 8: Nohe et al (1999): offene, Single-Center-Studie (n = 48)
• +Patienten Diagnose Indikation, Fragmin
• + Dosis, Anti-Xa-Zielw
• + ert, Dauer
• +Alter:Frühgeborene Arterielle oder Prophylaxe:(n = 10) Primärtherapie:(n = Sekundärtherapie:(n
• +(31. Woche) bis 18 venöse Thrombose, 95 ± 52 anti-Xa 25) 129 ± 43 anti-Xa = 13) 129 ± 43
• +Jahre Geschlecht:32 PVOD;PPH IE/kgs.c. einmal IE/kgs.c. einmal anti-Xa IE/kg s.c.
• +männliche, 16 täglich 0.2-0.4 täglich 0.4-1.0 einmal täglich
• +weibliche Patienten IE/ml 3-6 Monate IE/ml 3-6 Monate 0.4-1.0 IE/ml 3-6
• + Monate
• + 
• +
• -Bei den 10 Patienten, welche in dieser Studie Fragmin zur Thromboseprophylaxe erhielten, traten keine thromboembolischen Ereignisse auf. Bei den 23 Patienten, die Fragmin zur Primärtherapie von arteriellen oder venösen Thrombosen erhielten, wurde bei 7/23 (30%) Patienten eine vollständige, bei 7/23 (30%) eine partielle und bei 9/23 (40%) keine Rekanalisation festgestellt. Bei 8 Patienten, welche Fragmin als Sekundärtherapie nach einer erfolgreichen Thrombolyse erhielten, wurde die Rekanalisation aufrechterhalten oder verbessert. Bei 5 Patienten, die Fragmin als Sekundärtherapie nach einer erfolglosen Thrombolyse erhielten, wurde keine Rekanalisation festgestellt. Kleinere Blutungen, die bei 2 von 48 pädiatrischen Patienten (4%) auftraten, verschwanden nach Dosisreduktion.
• +Bei den 10 Patienten, welche in dieser Studie Fragmin zur Thromboseprophylaxe erhielten, traten keine thromboembolischen Ereignisse auf. Bei den 23 Patienten, die Fragmin zur Primärtherapie von arteriellen oder venösen Thrombosen erhielten, wurde bei 7/23 (30%) Patienten eine vollständige, bei 7/23 (30%) eine partielle und bei 9/23 (40%) keine Rekanalisation festgestellt. Bei 8 Patienten, welche Fragmin als Sekundärtherapie nach einer erfolgreichen Thrombolyse erhielten, wurde die Rekanalisation aufrechterhalten oder verbessert. Bei 5 Patienten, die Fragmin als Sekundärtherapie nach einer erfolglosen Thrombolyse erhielten, wurde keine Rekanalisation festgestellt. Kleinere Blutungen, die bei 2 von 48 pädiatrischen Patienten (4%) auftraten, verschwanden nach Dosisreduktion.
• -Die Vorhersehbarkeit der antithrombotischen Wirkung von gewichtsabhängigen Dosierungen scheint im Vergleich zu Erwachsenen bei Kindern verringert zu sein; dies ist wahrscheinlich auf eine veränderte Pharmakokinetik zurückzuführen (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Vorhersehbarkeit der antithrombotischen Wirkung von gewichtsabhängigen Dosierungen scheint im Vergleich zu Erwachsenen bei Kindern verringert zu sein; dies ist wahrscheinlich auf eine veränderte Pharmakokinetik zurückzuführen (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Die Bioverfügbarkeit nach s.c. Verabreichung beträgt ungefähr 90%. Bei s.c. Gabe von Fragmin werden maximale anti-Xa-Spiegel nach 4 Stunden gemessen.
• +Die Bioverfügbarkeit nach s.c. Verabreichung beträgt ungefähr 90%. Bei s.c. Gabe von Fragmin werden maximale anti-Xa-Spiegel nach 4 Stunden gemessen.
• -Die Halbwertszeit von Dalteparin ist etwa doppelt so lang wie diejenige von UFH. Sie beträgt nach i.v. Injektion etwa 2 Stunden, nach s.c. Injektion 3-4 Stunden.
• +Die Halbwertszeit von Dalteparin ist etwa doppelt so lang wie diejenige von UFH. Sie beträgt nach i.v. Injektion etwa 2 Stunden, nach s.c. Injektion 3-4 Stunden.
• -8 publizierte klinische Studien mit 507 Patienten untersuchten die Pharmakokinetik von Dalteparin bei nicht dialysierten Patienten mit Niereninsuffizienz. Für prophylaktische Dosierungen bei moderater Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30–60 ml/min, 94 Patienten untersucht) und schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min, 155 Patienten untersucht) sowie für therapeutische Dosierungen bei moderater Niereninsuffizienz (9 Patienten untersucht) zeigte sich keine signifikante Akkumulation, so dass eine Überwachung anhand von anti-Xa Bestimmungen oder eine Dosisreduktion in der Regel nicht erforderlich ist. Eine Überwachung der anti-Xa Aktivität sollte bei schwerer Niereninsuffizienz in Abhängigkeit von individuellen Blutungsrisiken in Erwägung gezogen werden. Für therapeutische Dosierungen bei moderater bis schwerer Niereninsuffizienz wurde in einer Studie bei 11 Patienten mit einer Kreatininclearance von 16–38 ml/min nach 3 Tagen keine signifikante Differenz der maximalen anti-Xa-Plasmaspiegel im Vergleich zu 11 Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Eine andere Studie zeigte bei therapeutischer Dosierung eine Akkumulation in der Gruppe von 5 Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (mediane Therapiedauer 5 Tage). Daher wurde empfohlen, bei Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min), die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, vor und während der Therapie mit Dalteparin eine besonders sorgfältige Abwägung der individuellen Blutungsrisiken vorzunehmen und eine Überwachung der Therapie anhand der anti-Xa Aktivität zur eventuellen Anpassung der Dalteparin-Dosis durchzuführen.
• -Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und Hämodialyse lag die mittlere Halbwertszeit der Antifaktor Xa Aktivität nach einer einmaligen i.v. Verabreichung von 5000 IE Fragmin bei 5.7±2.0 Stunden. Dies ist beträchtlich länger als in gesunden Freiwilligen. Deshalb muss bei diesen Patienten mit einer höheren Akkumulation gerechnet werden.
• +8 publizierte klinische Studien mit 507 Patienten untersuchten die Pharmakokinetik von Dalteparin bei nicht dialysierten Patienten mit Niereninsuffizienz. Für prophylaktische Dosierungen bei moderater Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30–60 ml/min, 94 Patienten untersucht) und schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min, 155 Patienten untersucht) sowie für therapeutische Dosierungen bei moderater Niereninsuffizienz (9 Patienten untersucht) zeigte sich keine signifikante Akkumulation, so dass eine Überwachung anhand von anti-Xa Bestimmungen oder eine Dosisreduktion in der Regel nicht erforderlich ist. Eine Überwachung der anti-Xa Aktivität sollte bei schwerer Niereninsuffizienz in Abhängigkeit von individuellen Blutungsrisiken in Erwägung gezogen werden. Für therapeutische Dosierungen bei moderater bis schwerer Niereninsuffizienz wurde in einer Studie bei 11 Patienten mit einer Kreatininclearance von 16–38 ml/min nach 3 Tagen keine signifikante Differenz der maximalen anti-Xa-Plasmaspiegel im Vergleich zu 11 Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Eine andere Studie zeigte bei therapeutischer Dosierung eine Akkumulation in der Gruppe von 5 Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (mediane Therapiedauer 5 Tage). Daher wurde empfohlen, bei Patienten mit schwerer renaler Insuffizienz (Kreatininclearance <30 ml/min), die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, vor und während der Therapie mit Dalteparin eine besonders sorgfältige Abwägung der individuellen Blutungsrisiken vorzunehmen und eine Überwachung der Therapie anhand der anti-Xa Aktivität zur eventuellen Anpassung der Dalteparin-Dosis durchzuführen.
• +Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz und Hämodialyse lag die mittlere Halbwertszeit der Antifaktor Xa Aktivität nach einer einmaligen i.v. Verabreichung von 5000 IE Fragmin bei 5.7±2.0 Stunden. Dies ist beträchtlich länger als in gesunden Freiwilligen. Deshalb muss bei diesen Patienten mit einer höheren Akkumulation gerechnet werden.
• -Die Pharmakokinetik (PK) von zweimal täglich s.c. appliziertem Dalteparin, gemessen als anti-Xa Aktivität, wurde bei 89 pädiatrischen Patienten mit bzw. ohne Krebs in zwei klinischen sowie einer Beobachtungsstudie charakterisiert. Die Dalteparin PK wurde durch ein 1-Kompartiment Modell mit linearer Absorption und Elimination beschrieben; die PK Parameter sind in Tabelle 9 aufgeführt. Nach Korrektur um das Körpergewicht verminderte sich die Clearance (CL/F) mit steigendem Alter, während das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vd/F) ähnlich blieb. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit erhöhte sich mit steigendem Alter.
• -Tabelle 9: Pharmakokinetische Parameter von Dalteparin bei Kindern
• -Parameter Geburt bis <8 Wochen ≥8 Wochen bis <2 Jahre ≥2 Jahre bis <8 Jahre ≥8 Jahre bis <12 Jahre ≥12 Jahre bis <19 Jahre
• -Mittleres Alter (Range) (Jahre) 0.06 (0.04-0.14) 0.5 (0.2-1.91) 4.47 (2.01-7.6) 9.62 (8.01-10.5) 15.9 (12.0-19.5)
• -Abgeleiteter Mittelwert (SD) CL/F (ml/h/kg) 55.8 (3.91) 40.4 (8.49) 26.7 (4.75) 22.4 (3.41) 18.8 (3.02)
• -Abgeleiteter Mittelwert (SD) Vd/F (ml/kg) 181 (15.3) 175 (55.3) 160 (25.6) 165 (27.3) 171 (38.8)
• -Abgeleiteter Mittelwert (SD) t½β (h) 2.25 (0.173) 3.02 (0.688) 4.27 (1.05) 5.11 (0.509) 6.28 (0.937)
• -CL = Clearance; F = absolute Bioverfügbarkeit; SD = Standard Abweichung; t½β = Eliminations- Halbwertszeit; Vd = Verteilungsvolumen.
• +Die Pharmakokinetik (PK) von zweimal täglich s.c. appliziertem Dalteparin, gemessen als anti-Xa Aktivität, wurde bei 89 pädiatrischen Patienten mit bzw. ohne Krebs in zwei klinischen sowie einer Beobachtungsstudie charakterisiert. Die Dalteparin PK wurde durch ein 1-Kompartiment Modell mit linearer Absorption und Elimination beschrieben; die PK Parameter sind in Tabelle 9 aufgeführt. Nach Korrektur um das Körpergewicht verminderte sich die Clearance (CL/F) mit steigendem Alter, während das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vd/F) ähnlich blieb. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit erhöhte sich mit steigendem Alter.
• +Tabelle 9: Pharmakokinetische Parameter von Dalteparin bei Kindern
• +Parameter Geburt bis <8 Wochen ≥8 Wochen bis <2 ≥2 Jahre bis <8 ≥8 Jahre bis <12 ≥12 Jahre bis <19
• + Jahre Jahre Jahre Jahre
• +Mittleres Alter 0.06(0.04-0.14) 0.5(0.2-1.91) 4.47(2.01-7.6) 9.62(8.01-10.5) 15.9(12.0-19.5)
• +(Range) (Jahre)
• +Abgeleiteter Mittelw 55.8 (3.91) 40.4 (8.49) 26.7 (4.75) 22.4 (3.41) 18.8 (3.02)
• +ert (SD) CL/F
• +(ml/h/kg)
• +Abgeleiteter Mittelw 181 (15.3) 175 (55.3) 160 (25.6) 165 (27.3) 171 (38.8)
• +ert (SD) Vd/F
• +(ml/kg)
• +Abgeleiteter Mittelw 2.25 (0.173) 3.02 (0.688) 4.27 (1.05) 5.11 (0.509) 6.28 (0.937)
• +ert (SD) t½β (h)
• +CL = Clearance; F =
• +absolute Bioverfügba
• +rkeit; SD = Standard
• + Abweichung; t½β =
• +Eliminations-
• +Halbwertszeit; Vd =
• +Verteilungsvolumen.
• + 
• +
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die Mehrdosen-Durchstechflaschen können nach der ersten Entnahme bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahrt werden.
• +Die Mehrdosen-Durchstechflaschen können nach der ersten Entnahme bis zu 14 Tage bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahrt werden.
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +  
• +
• -Nach der Injektion wird die Nadel aus der Haut gezogen. Zur Aktivierung des Nadelschutzes wird der Nadelhalter gegen eine harte, feste Unterlage gedrückt und die Injektionsnadel in den Nadelhalter gepresst, wo sie mit einem deutlich hörbaren «Klick» einrastet. Um die Injektionsnadel dauerhaft unbrauchbar zu machen, wird diese so lange gebogen, bis der Winkel zwischen der flachen Unterlage und dem Zylinder der Fertigspritze mehr als 45 Grad beträgt.
• +Nach der Injektion wird die Nadel aus der Haut gezogen. Zur Aktivierung des Nadelschutzes wird der Nadelhalter gegen eine harte, feste Unterlage gedrückt und die Injektionsnadel in den Nadelhalter gepresst, wo sie mit einem deutlich hörbaren "Klick" einrastet. Um die Injektionsnadel dauerhaft unbrauchbar zu machen, wird diese so lange gebogen, bis der Winkel zwischen der flachen Unterlage und dem Zylinder der Fertigspritze mehr als 45 Grad beträgt.
• + 
• +
• -Durchstechflasche (4 ml) zu 10'000 IE anti-Xa: 10. [B]
• -Mehrdosen-Durchstechflasche (4 ml) zu 100'000 IE anti-Xa: 1. [B]
• +Durchstechflasche (4 ml) zu 10'000 IE anti-Xa: 10. [B]
• +Mehrdosen-Durchstechflasche (4 ml) zu 100'000 IE anti-Xa: 1. [B]
• -Fertigspritzen mit Nadelschutz (0.2 ml) zu 2500 IE anti-Xa: 2, 10. [B]
• -Fertigspritzen mit Nadelschutz (0.2 ml) zu 5000 IE anti-Xa: 2, 10. [B]
• -Fertigspritzen mit Nadelschutz (0.3 ml) zu 7500 IE anti-Xa: 10. [B]
• -Fertigspritzen mit Nadelschutz (0.4 ml) zu 10'000 IE anti-Xa: 5. [B]
• -Fertigspritzen mit Nadelschutz (0.5 ml) zu 12'500 IE anti-Xa: 5. [B]
• -Fertigspritzen mit Nadelschutz (0.6 ml) zu 15'000 IE anti-Xa: 5. [B]
• -Fertigspritzen mit Nadelschutz (0.72 ml) zu 18'000 IE anti-Xa: 5. [B]
• +Fertigspritzen mit Nadelschutz (0.2 ml) zu 2500 IE anti-Xa: 2, 10. [B]
• +Fertigspritzen mit Nadelschutz (0.2 ml) zu 5000 IE anti-Xa: 2, 10. [B]
• +Fertigspritzen mit Nadelschutz (0.3 ml) zu 7500 IE anti-Xa: 10. [B]
• +Fertigspritzen mit Nadelschutz (0.4 ml) zu 10'000 IE anti-Xa: 5. [B]
• +Fertigspritzen mit Nadelschutz (0.5 ml) zu 12'500 IE anti-Xa: 5. [B]
• +Fertigspritzen mit Nadelschutz (0.6 ml) zu 15'000 IE anti-Xa: 5. [B]
• +Fertigspritzen mit Nadelschutz (0.72 ml) zu 18'000 IE anti-Xa: 5. [B]