• -Hilfsstoffe: Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat
• -Phosphorsäure (85 %)
• -Wasser für Injektionszwecke
• +Hilfsstoffe:  Natriumdihydrogenphosphat-Dihydrat
• +                   Phosphorsäure (85 %)
• +                   Wasser für Injektionszwecke
• + 
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +1 ml Konzentrat enthält 20 mg Anti-Human-T-Lymphozyten-Immunglobulin vom Kaninchen.
• +Klare bis leicht opaleszierende und farblose bis blassgelbe Lösung.
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• -GRAFALON ist indiziert zur Prävention der Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) in Kombination mit der Standardprophylaxe Cyclosporin A / Methotrexat bei SCT mit HLA-kompatiblen, nicht-verwandten Spendern bei Erwachsenen mit malignen hämatologischen Erkrankungen.
• +GRAFALON ist indiziert zur Prävention der Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) in Kombination mit der Standardprophylaxe Cyclosporin A / Methotrexat bei SCT mit HLA-kompatiblen, nicht-verwandten Spendern bei Erwachsenen mit malignen hämatologischen Erkrankungen.
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• -Der empfohlene Dosisbereich beträgt 2 bis 5 mg/kg KG/Tag GRAFALON. Am häufigsten werden Dosierungen zwischen 3 und 4 mg/kg KG/Tag eingesetzt. Mit der Therapie ist am Transplantationstag prä-, intra- oder unmittelbar postoperativ zu beginnen. In Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, der gewählten Tagesdosis und der gleichzeitig eingesetzten weiteren Immunsuppressiva liegt die empfohlene Dauer der Anwendung zwischen 5 und 21 Tagen (häufigste Anwendungsdauer zwischen 7 - 14 Tagen).
• +Der empfohlene Dosisbereich beträgt 2 bis 5 mg/kg KG/Tag GRAFALON. Am häufigsten werden Dosierungen zwischen 3 und 4 mg/kg KG/Tag eingesetzt. Mit der Therapie ist am Transplantationstag prä-, intra- oder unmittelbar postoperativ zu beginnen. In Abhängigkeit vom Zustand des Patienten, der gewählten Tagesdosis und der gleichzeitig eingesetzten weiteren Immunsuppressiva liegt die empfohlene Dauer der Anwendung zwischen 5 und 21 Tagen (häufigste Anwendungsdauer zwischen 7 - 14 Tagen).
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• -Der empfohlene Dosisbereich beträgt 3 bis 5 mg/kg KG/Tag GRAFALON. Am häufigsten werden
• -Dosierungen zwischen 3 und 4 mg/kg KG/Tag eingesetzt. Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Zustand des transplantierten Organs und dem klinischen Ansprechen und liegt in der Regel zwischen 5 und 14 Tagen.
• +Der empfohlene Dosisbereich beträgt 3 bis 5 mg/kg KG/Tag GRAFALON. Am häufigsten werden
• +Dosierungen zwischen 3 und 4 mg/kg KG/Tag eingesetzt. Die Dauer der Anwendung richtet sich nach dem Zustand des transplantierten Organs und dem klinischen Ansprechen und liegt in der Regel zwischen 5 und 14 Tagen.
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• -Im Rahmen eines myeloablativen Konditionierungsschemas bei SCT beträgt die empfohlene Dosierung 20 mg/kg KG/Tag GRAFALON, üblicherweise von Tag -3 bis Tag -1 vor SCT. Die maximal tolerierbare Dosis liegt bei 60 mg/kg (20mg/kg über 3 Tage). Bei der GVHD-Prophylaxe im Rahmen einer Stammzelltherapie ist bei Patienten mit fortgeschrittener maligner Erkrankung eine Reduktion der Dosis zu erwägen.
• +Im Rahmen eines myeloablativen Konditionierungsschemas bei SCT beträgt die empfohlene Dosierung 20 mg/kg KG/Tag GRAFALON, üblicherweise von Tag -3 bis Tag -1 vor SCT. Die maximal tolerierbare Dosis liegt bei 60 mg/kg (20mg/kg über 3 Tage). Bei der GVHD-Prophylaxe im Rahmen einer Stammzelltherapie ist bei Patienten mit fortgeschrittener maligner Erkrankung eine Reduktion der Dosis zu erwägen.
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• -Bei GRAFALON handelt es sich um ein hypotones Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit einem pH-Wert von 3,7 ± 0,3, das nicht direkt appliziert werden kann. Bevor das Arzneimittel dem Patienten intravenös verabreicht werden kann, muss das Konzentrat in 9 mg/ml (0,9 %iger) Kochsalzlösung verdünnt werden. Ein Verdünnungsverhältnis von 1:7 wird empfohlen (pro 1 ml GRAFALON sollte 6 ml Kochsalzlösung zugegeben werden) um die erforderliche Osmolalität zu gewährleisten. Bei grösseren Verdünnungen und dadurch höherem pH-Wert der Infusionslösung kann es zu Partikelbildung kommen. Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet werden.
• -Bei Organtransplantationen liegt die Standard-Infusionsdauer bei 4 Stunden. Bei intraoperativer Verabreichung wird in der Regel über 0,5 bis 2 Stunden infundiert. In der Stammzelltransplantation wird eine Infusionsdauer von 4 bis 12 Stunden empfohlen.
• -Während der Verabreichung ist der Patient engmaschig auf Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion oder Anaphylaxie zu überwachen. Die erste Gabe von GRAFALON ist in den ersten 30 Minuten mit einer reduzierten Infusionsgeschwindigkeit zu verabreichen. Wenn es zu keinen Unverträglichkeitserscheinungen kommt, kann die Infusionsrate erhöht werden. Für den Fall einer anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Reaktion muss der zuständige Arzt umgehend auf das Ereignis reagieren können, und es muss ggf. unverzüglich eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.
• +Bei GRAFALON handelt es sich um ein hypotones Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit einem pH-Wert von 3,7 ± 0,3, das nicht direkt appliziert werden kann. Bevor das Arzneimittel dem Patienten intravenös verabreicht werden kann, muss das Konzentrat in 9 mg/ml (0,9 %iger) Kochsalzlösung verdünnt werden. Ein Verdünnungsverhältnis von 1:7 wird empfohlen (pro 1 ml GRAFALON sollte 6 ml Kochsalzlösung zugegeben werden) um die erforderliche Osmolalität zu gewährleisten. Bei grösseren Verdünnungen und dadurch höherem pH-Wert der Infusionslösung kann es zu Partikelbildung kommen. Lösungen, die sichtbare Partikel enthalten, dürfen nicht verwendet werden.
• +Bei Organtransplantationen liegt die Standard-Infusionsdauer bei 4 Stunden. Bei intraoperativer Verabreichung wird in der Regel über 0,5 bis 2 Stunden infundiert. In der Stammzelltransplantation wird eine Infusionsdauer von 4 bis 12 Stunden empfohlen.
• +Während der Verabreichung ist der Patient engmaschig auf Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion oder Anaphylaxie zu überwachen. Die erste Gabe von GRAFALON ist in den ersten 30 Minuten mit einer reduzierten Infusionsgeschwindigkeit zu verabreichen. Wenn es zu keinen Unverträglichkeitserscheinungen kommt, kann die Infusionsrate erhöht werden. Für den Fall einer anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Reaktion muss der zuständige Arzt umgehend auf das Ereignis reagieren können, und es muss ggf. unverzüglich eine entsprechende Therapie eingeleitet werden.
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• -- GRAFALON ist kontraindiziert bei Empfängern von Organtransplantaten mit schwerer Thrombozytopenie, d. h. weniger als 50.000 Thrombozyten/µl, weil das Arzneimittel eine Thrombozytopenie weiter verstärken und so das Blutungsrisiko erhöhen kann.
• +- GRAFALON ist kontraindiziert bei Empfängern von Organtransplantaten mit schwerer Thrombozytopenie, d. h. weniger als 50.000 Thrombozyten/µl, weil das Arzneimittel eine Thrombozytopenie weiter verstärken und so das Blutungsrisiko erhöhen kann.
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• -Bei Empfängern von Organtransplantaten, bei denen sich eine schwere Thrombozytopenie (d. h. weniger als 50.000 Thrombozyten/µl) entwickelt, ist die Behandlung mit GRAFALON zu unterbrechen oder abzusetzen, weil das Arzneimittel eine Thrombozytopenie weiter verstärken und so das Blutungsrisiko erhöhen kann. Notfallbereitschaft seitens der Klinikmitarbeiter muss gegeben sein.
• +Bei Empfängern von Organtransplantaten, bei denen sich eine schwere Thrombozytopenie (d. h. weniger als 50.000 Thrombozyten/µl) entwickelt, ist die Behandlung mit GRAFALON zu unterbrechen oder abzusetzen, weil das Arzneimittel eine Thrombozytopenie weiter verstärken und so das Blutungsrisiko erhöhen kann. Notfallbereitschaft seitens der Klinikmitarbeiter muss gegeben sein.
• -Bei Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Verdacht darauf ist bei der Anwendung von GRAFALON besondere Vorsicht geboten. Bei Patienten mit Hypotonie oder kardialer Dekompensation mit orthostatischen Symptomen (z. B. Bewusstseinsverlust, Schwäche, Erbrechen, Übelkeit) ist eine Verlangsamung/Unterbrechung der Infusion in Erwägung zu ziehen.
• +Bei Patienten mit bekannten Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Verdacht darauf ist bei der Anwendung von GRAFALON besondere Vorsicht geboten. Bei Patienten mit Hypotonie oder kardialer Dekompensation mit orthostatischen Symptomen (z. B. Bewusstseinsverlust, Schwäche, Erbrechen, Übelkeit) ist eine Verlangsamung/Unterbrechung der Infusion in Erwägung zu ziehen.
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• -Art und Häufigkeit der in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden in einer integrierten Sicherheitsanalyse zu 6 klinischen Studien mit insgesamt 242 Patienten in den Indikationen Prävention einer Abstossung bei Nierentransplantatempfängern (136 Patienten) und Konditionierung vor Stammzelltransplantation (106 Patienten) ausgewertet. Bei 94 % der ausgewerteten Patienten kam es mindestens zu einer (n=1) unerwünschten Wirkung. Das Muster der berichteten unerwünschten Wirkungen spiegelt in Teilen die häufigsten Komplikationen wider, die typischerweise bei dem jeweiligen Eingriff – Nierentransplantation (Harnwegsinfekt, Nierenversagen) bzw. Stammzelltransplantation (Panzytopenie, Mukositis) – auftreten.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100).
• +Art und Häufigkeit der in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Wirkungen wurden in einer integrierten Sicherheitsanalyse zu 6 klinischen Studien mit insgesamt 242 Patienten in den Indikationen Prävention einer Abstossung bei Nierentransplantatempfängern (136 Patienten) und Konditionierung vor Stammzelltransplantation (106 Patienten) ausgewertet. Bei 94 % der ausgewerteten Patienten kam es mindestens zu einer (n=1) unerwünschten Wirkung. Das Muster der berichteten unerwünschten Wirkungen spiegelt in Teilen die häufigsten Komplikationen wider, die typischerweise bei dem jeweiligen Eingriff – Nierentransplantation (Harnwegsinfekt, Nierenversagen) bzw. Stammzelltransplantation (Panzytopenie, Mukositis) – auftreten.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100).
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• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig CMV-Infektion*, Harnwegsinfektion*
• -Häufig Bakterielle Sepsis**, Pneumonie**, Pyelonephritis*, Herpesinfektion, Grippe, orale Candidose, Bronchitis, Rhinitis, Sinusitis, Nasopharyngitis, Hautinfektion
• -Gelegentlich Infektion an der Kathetereinführungsstelle, Epstein-Barr-Virus-Infektion, Infektion des Gastrointestinaltrakts, Erysipel, Wundinfektion
• -Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Häufig Lymphoproliferative Erkrankung*
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig Anämie
• -Häufig Panzytopenie**, Thrombozytopenie, Leukopenie
• -Gelegentlich Polyzythämie
• +Infektionen und parasitäre
• +Erkrankungen
• +Sehr häufig CMV-Infektion*, Harnwegsinfektion*
• +Häufig Bakterielle Sepsis**, Pneumonie**, Pyelonephritis*,
• + Herpesinfektion, Grippe, orale Candidose, Bronchitis,
• + Rhinitis, Sinusitis, Nasopharyngitis, Hautinfektion
• +Gelegentlich Infektion an der Kathetereinführungsstelle,
• + Epstein-Barr-Virus-Infektion, Infektion des
• + Gastrointestinaltrakts, Erysipel, Wundinfektion
• +Gutartige, bösartige und nicht
• +spezifizierte Neubildungen
• +(einschl. Zysten und Polypen)
• +Häufig Lymphoproliferative Erkrankung*
• +Erkrankungen des Blutes und des
• +Lymphsystems
• +Sehr häufig Anämie
• +Häufig Panzytopenie**, Thrombozytopenie, Leukopenie
• +Gelegentlich Polyzythämie
• -Häufig Anaphylaktischer Schock**, anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Häufig Hyperlipidämie
• -Gelegentlich Flüssigkeitsretention, Hypercholesterinämie
• +Häufig Anaphylaktischer Schock**, anaphylaktische Reaktion,
• + Überempfindlichkeit
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörun
• +gen
• +Häufig Hyperlipidämie
• +Gelegentlich Flüssigkeitsretention, Hypercholesterinämie
• -Sehr häufig Kopfschmerzen, Tremor
• -Häufig Parästhesien
• +Sehr häufig Kopfschmerzen, Tremor
• +Häufig Parästhesien
• -Häufig Photophobie
• +Häufig Photophobie
• -Häufig Tachykardie
• +Häufig Tachykardie
• -Sehr häufig Flush
• -Häufig Blutdruckabfall*, Venenverschlusskrankheit, Blutdruckanstieg
• -Gelegentlich Schock**, Lymphozele
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig Dyspnoe
• -Häufig Husten, Epistaxis
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen
• -Häufig Stomatitis
• -Gelegentlich Refluxösophagitis, Dyspepsie
• +Sehr häufig Flush
• +Häufig Blutdruckabfall*, Venenverschlusskrankheit, Blutdruckanstieg
• +Gelegentlich Schock**, Lymphozele
• +Erkrankungen der Atemwege, des
• +Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig Dyspnoe
• +Häufig Husten, Epistaxis
• +Erkrankungen des Gastrointestinalt
• +rakts
• +Sehr häufig Erbrechen, Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen
• +Häufig Stomatitis
• +Gelegentlich Refluxösophagitis, Dyspepsie
• -Häufig Hyperbilirubinämie
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig Erythem, Pruritus, Rash
• -Gelegentlich Arzneimittelexanthem
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Häufig Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Muskelsteifheit
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig Nierentubulusnekrose*, Hämaturie
• -Gelegentlich Nierenversagen**, Nierennekrose*
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig Fieber**, Schüttelfrost
• -Häufig Asthenie, Schmerzen in der Brustgegend, Hyperthermie, Schleimhautentzündung, peripheres Ödem
• -Gelegentlich Ödem
• +Häufig Hyperbilirubinämie
• +Erkrankungen der Haut und des
• +Unterhautgewebes
• +Häufig Erythem, Pruritus, Rash
• +Gelegentlich Arzneimittelexanthem
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-
• +und Knochenerkrankungen
• +Häufig Myalgie, Arthralgie, Rückenschmerzen, Muskelsteifheit
• +Erkrankungen der Nieren und
• +Harnwege
• +Häufig Nierentubulusnekrose*, Hämaturie
• +Gelegentlich Nierenversagen**, Nierennekrose*
• +Allgemeine Erkrankungen und
• +Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig Fieber**, Schüttelfrost
• +Häufig Asthenie, Schmerzen in der Brustgegend, Hyperthermie,
• + Schleimhautentzündung, peripheres Ödem
• +Gelegentlich Ödem
• -Häufig Anstieg der Kreatininkonzentration im Blut*, positiver Cytomegalievirus-Antigennachweis, Anstieg des C-reaktiven Proteins
• -Gelegentlich Anstieg der Leberenzyme
• +Häufig Anstieg der Kreatininkonzentration im Blut*, positiver
• + Cytomegalievirus-Antigennachweis, Anstieg des C-reaktiven
• + Proteins
• +Gelegentlich Anstieg der Leberenzyme
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• -Die Studie war eine prospektive, offene, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie, die an 31 Zentren in 10 europäischen Ländern durchgeführt wurde und in die 202 erwachsene Patienten mit hämatologischen Erkrankungen eingeschlossen wurden. Eine Gruppe (98 Patienten) erhielt Standardprophylaxe mit Cyclosporin und Methotrexat, die andere Gruppe (103 Patienten) erhielt darüber hinaus an drei Tagen direkt vor der Stammzelltransplantation jeweils 20 mg/kg GRAFALON. Die Transplantation erfolgte nach myeloablativer Konditionierung der Patienten. Die Transplantate stammten von HLA-kompatiblen, nicht-verwandten Spendern. Die Transplantate wurden in 18% (37 Patienten) aus dem Knochenmark und in 82% (164 Patienten) aus dem peripheren Blut der Spender gewonnen. Als primärer Endpunkt war „frühes Versagen der Behandlung“ gewählt worden, definiert als aGVHD Grad III-IV oder Versterben des Patienten innerhalb von 100 Tage nach der Transplantation.
• +Die Studie war eine prospektive, offene, randomisierte, multizentrische Phase-III-Studie, die an 31 Zentren in 10 europäischen Ländern durchgeführt wurde und in die 202 erwachsene Patienten mit hämatologischen Erkrankungen eingeschlossen wurden. Eine Gruppe (98 Patienten) erhielt Standardprophylaxe mit Cyclosporin und Methotrexat, die andere Gruppe (103 Patienten) erhielt darüber hinaus an drei Tagen direkt vor der Stammzelltransplantation jeweils 20 mg/kg GRAFALON. Die Transplantation erfolgte nach myeloablativer Konditionierung der Patienten. Die Transplantate stammten von HLA-kompatiblen, nicht-verwandten Spendern. Die Transplantate wurden in 18% (37 Patienten) aus dem Knochenmark und in 82% (164 Patienten) aus dem peripheren Blut der Spender gewonnen. Als primärer Endpunkt war „frühes Versagen der Behandlung“ gewählt worden, definiert als aGVHD Grad III-IV oder Versterben des Patienten innerhalb von 100 Tage nach der Transplantation.
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• -Im Nachbeobachtungszeitraum von 2 Jahren nach Transplantation wurde für die ausgeprägte Form der cGVHD mit GRAFALON eine Inzidenz von 12,2% gefunden im Vergleich zu 45,0%; (adjusted HR 0.196, CI [0.10-0.39]; p<0.0001) in der Kontrollgruppe ohne GRAFALON - Prophylaxe.
• -Bild 1 Darstellung des relativen Risikos der GRAFALON - Prophylaxe im Vergleich zur Kontrollgruppe ohne GRAFALON bzgl. der primären und sekundären Wirksamkeitsparameter (Punktschätzer und 95% CI)
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• +Im Nachbeobachtungszeitraum von 2 Jahren nach Transplantation wurde für die ausgeprägte Form der cGVHD mit GRAFALON eine Inzidenz von 12,2% gefunden im Vergleich zu 45,0%; (adjusted HR 0.196, CI [0.10-0.39]; p<0.0001) in der Kontrollgruppe ohne GRAFALON - Prophylaxe.
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• +Bild 1   Darstellung des relativen Risikos der GRAFALON - Prophylaxe im Vergleich zur Kontrollgruppe ohne GRAFALON bzgl. der primären und sekundären Wirksamkeitsparameter (Punktschätzer und 95% CI)
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