• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +1 Weichkapsel enthält 10 mg / 25 mg / 50 mg / 100 mg Ciclosporin.
• +1 ml Lösung zum Einnehmen enthält 100 mg Ciclosporin.
• +Sandimmun steht auch als i.v. Infusionskonzentrat zur Verfügung; siehe hierzu die separate Arzneimittel-Fachinformation.
• -[Ciclosporin-Blutspiegel gemessen 2 h nach Verabreichung (C2)]: Wochen 0-4: 1000-1400 ng/ml; Wochen 5-8: 700-900 ng/ml; Wochen 9-12: 550-650 ng/ml; Wochen 13-52: 350-450 ng/ml.
• -Vor der Reduktion von Ciclosporin muss sichergestellt werden, dass die Steady-State Everolimus-Minimalkonzentration (C0) ≥3 ng/ml beträgt.
• +[Ciclosporin-Blutspiegel gemessen 2 h nach Verabreichung (C2)]: Wochen 0-4: 1000-1400 ng/ml; Wochen 5-8: 700-900 ng/ml; Wochen 9-12: 550-650 ng/ml; Wochen 13-52: 350-450 ng/ml.
• +Vor der Reduktion von Ciclosporin muss sichergestellt werden, dass die Steady-State Everolimus-Minimalkonzentration (C0) ≥3 ng/ml beträgt.
• -Für die Langzeittherapie (d.h. ab 12 Monaten) gibt es limitierte Daten bezüglich Everolimus-Dosierungen mit Ciclosporin-Minimalkonzentrationen (C0) unter 50 ng/ml, oder C2-Spiegeln unter 350 ng/ml.
• +Für die Langzeittherapie (d.h. ab 12 Monaten) gibt es limitierte Daten bezüglich Everolimus-Dosierungen mit Ciclosporin-Minimalkonzentrationen (C0) unter 50 ng/ml, oder C2-Spiegeln unter 350 ng/ml.
• -Bei einigen Patienten kann es nach Absetzen der Behandlung mit Ciclosporin zu einer GvHD kommen, welche in der Regel auf die Wiederaufnahme der Therapie gut anspricht. In solchen Fällen soll eine Initialdosis von 10 bis 12.5 mg/kg verabreicht werden, gefolgt von der täglichen oralen Erhaltungsdosis, die vor dem Absetzen ausreichend war. Zur Behandlung einer schwachen, chronisch verlaufenen GvHD sind niedrige Dosen von Ciclosporin zu verabreichen.
• +Bei einigen Patienten kann es nach Absetzen der Behandlung mit Ciclosporin zu einer GvHD kommen, welche in der Regel auf die Wiederaufnahme der Therapie gut anspricht. In solchen Fällen soll eine Initialdosis von 10 bis 12.5 mg/kg verabreicht werden, gefolgt von der täglichen oralen Erhaltungsdosis, die vor dem Absetzen ausreichend war. Zur Behandlung einer schwachen, chronisch verlaufenen GvHD sind niedrige Dosen von Ciclosporin zu verabreichen.
• -Kann eine Hypertonie im Rahmen einer Sandimmun Neoral-Behandlung mit geeigneter antihypertoner Therapie nicht normalisiert werden, muss Sandimmun Neoral tiefer dosiert oder nötigenfalls abgesetzt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; 6. Blutdruck-Kontrolle»).
• +Kann eine Hypertonie im Rahmen einer Sandimmun Neoral-Behandlung mit geeigneter antihypertoner Therapie nicht normalisiert werden, muss Sandimmun Neoral tiefer dosiert oder nötigenfalls abgesetzt werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; 6. Blutdruck-Kontrolle" ).
• -Die Tagesdosis muss um 25-50% gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel bei mehr als einer Messung um mehr als 30% über den Ausgangswert ansteigt, auch wenn er sich noch im Normbereich befindet (s. «Überwachung der Nierenfunktion»). Zeigt die Dosisreduktion innerhalb eines Monats keine Wirkung, ist Sandimmun Neoral abzusetzen.
• +Die Tagesdosis muss um 25-50% gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel bei mehr als einer Messung um mehr als 30% über den Ausgangswert ansteigt, auch wenn er sich noch im Normbereich befindet (s. "Überwachung der Nierenfunktion" ). Zeigt die Dosisreduktion innerhalb eines Monats keine Wirkung, ist Sandimmun Neoral abzusetzen.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierten Infekten oder bei Malignität irgendwelcher Art - ausgenommen der Haut (s. «Psoriasis: Hauttumoren» und «Kontraindikationen») - sollte Sandimmun Neoral nicht verabreicht werden. Bei Hyperkaliämie oder Hyperurikämie ist Vorsicht angezeigt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: 7. Biochemische Änderungen»).
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierten Infekten oder bei Malignität irgendwelcher Art - ausgenommen der Haut (s. "Psoriasis: Hauttumoren" und "Kontraindikationen" ) - sollte Sandimmun Neoral nicht verabreicht werden. Bei Hyperkaliämie oder Hyperurikämie ist Vorsicht angezeigt (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: 7. Biochemische Änderungen" ).
• -Sowohl bei Psoriasis-Patienten, die mit Sandimmun Neoral behandelt wurden, als auch bei solchen unter konventioneller immunsuppressiver Therapie ist über die Entstehung maligner Tumoren (insbesondere der Haut) berichtet worden. Bei Hautläsionen, die für Psoriasis untypisch sind und bei denen ein Verdacht auf Malignität oder Prämalignität besteht, ist vor der Verabreichung von Sandimmun Neoral eine Biopsie vorzunehmen. Patienten mit malignen oder prämalignen Hautveränderungen sind erst nach kurativer Behandlung dieser Läsionen, und sofern keine andere Möglichkeit einer Erfolg versprechenden Therapie besteht, mit Sandimmun Neoral zu behandeln (s. «Kontraindikationen»).
• +Sowohl bei Psoriasis-Patienten, die mit Sandimmun Neoral behandelt wurden, als auch bei solchen unter konventioneller immunsuppressiver Therapie ist über die Entstehung maligner Tumoren (insbesondere der Haut) berichtet worden. Bei Hautläsionen, die für Psoriasis untypisch sind und bei denen ein Verdacht auf Malignität oder Prämalignität besteht, ist vor der Verabreichung von Sandimmun Neoral eine Biopsie vorzunehmen. Patienten mit malignen oder prämalignen Hautveränderungen sind erst nach kurativer Behandlung dieser Läsionen, und sofern keine andere Möglichkeit einer Erfolg versprechenden Therapie besteht, mit Sandimmun Neoral zu behandeln (s. "Kontraindikationen" ).
• -Hautinfekte mit Staphylococcus aureus stellen keine absolute Kontraindikation für eine Behandlung mit Sandimmun Neoral dar, sollten aber mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Peroral verabreichtes Erythromycin, welches den Ciclosporin Blutspiegel erhöhen kann (s. «Interaktionen»), sollte vermieden werden. Falls es keine Alternative gibt, empfiehlt es sich, Ciclosporin Blutspiegel und Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen und auf unerwünschte Wirkungen zu achten.
• +Hautinfekte mit Staphylococcus aureus stellen keine absolute Kontraindikation für eine Behandlung mit Sandimmun Neoral dar, sollten aber mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Peroral verabreichtes Erythromycin, welches den Ciclosporin Blutspiegel erhöhen kann (s. "Interaktionen" ), sollte vermieden werden. Falls es keine Alternative gibt, empfiehlt es sich, Ciclosporin Blutspiegel und Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen und auf unerwünschte Wirkungen zu achten.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierten Infekten oder bei Malignität irgendwelcher Art sollte Sandimmun Neoral nicht verabreicht werden. Bei Hyperkaliämie oder Hyperurikämie ist Vorsicht angezeigt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; 7. Biochemische Änderungen»).
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierten Infekten oder bei Malignität irgendwelcher Art sollte Sandimmun Neoral nicht verabreicht werden. Bei Hyperkaliämie oder Hyperurikämie ist Vorsicht angezeigt (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; 7. Biochemische Änderungen" ).
• -Die Sandimmun Neoral-Tagesdosis muss gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatininspiegel um mehr als 30% über den Mittelwert vor Behandlungsbeginn ansteigt, auch wenn er sich noch im Normbereich befindet (s. «Überwachung der Nierenfunktion»). Falls der Anstieg des Serum-Kreatinspiegels mehr als 50% beträgt, muss die Dosis um 50% gesenkt werden. Zeigt die Dosisreduktion innerhalb eines Monats keine Wirkung, ist Sandimmun Neoral abzusetzen.
• +Die Sandimmun Neoral-Tagesdosis muss gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatininspiegel um mehr als 30% über den Mittelwert vor Behandlungsbeginn ansteigt, auch wenn er sich noch im Normbereich befindet (s. "Überwachung der Nierenfunktion" ). Falls der Anstieg des Serum-Kreatinspiegels mehr als 50% beträgt, muss die Dosis um 50% gesenkt werden. Zeigt die Dosisreduktion innerhalb eines Monats keine Wirkung, ist Sandimmun Neoral abzusetzen.
• -Wie bei Langzeitbehandlung mit anderen Immunsuppressiva muss das erhöhte Risiko lymphoproliferativer Störungen in Betracht gezogen werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; 9. Überwachung zwecks frühzeitiger Erkennung lymphoproliferativer Störungen und fester maligner Tumoren»).
• +Wie bei Langzeitbehandlung mit anderen Immunsuppressiva muss das erhöhte Risiko lymphoproliferativer Störungen in Betracht gezogen werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; 9. Überwachung zwecks frühzeitiger Erkennung lymphoproliferativer Störungen und fester maligner Tumoren" ).
• -Die zur Einleitung einer Remission empfohlene Tagesdosis, verabreicht in 2 Einzeldosen, beträgt 5 mg/kg für Erwachsene und 6 mg/kg für Kinder. Bei diesen Patienten kann Ciclosporin bei einem Kreatininspiegel <200 µmol/l bei Erwachsenen bzw. <140 µmol/l bei Kindern eingesetzt werden. Eine Initialdosis von 2.5 mg/kg/d soll nicht überschritten werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Die zur Einleitung einer Remission empfohlene Tagesdosis, verabreicht in 2 Einzeldosen, beträgt 5 mg/kg für Erwachsene und 6 mg/kg für Kinder. Bei diesen Patienten kann Ciclosporin bei einem Kreatininspiegel <200 µmol/l bei Erwachsenen bzw. <140 µmol/l bei Kindern eingesetzt werden. Eine Initialdosis von 2.5 mg/kg/d soll nicht überschritten werden (s. "Kontraindikationen" ).
• -Bei einigen Patienten kann es schwierig sein, eine Sandimmun Neoral-induzierte Nierendysfunktion zu entdecken, da Veränderungen der Nierenfunktion mit dem eigentlichen nephrotischen Syndrom zusammenhängen. Dies erklärt, weshalb in seltenen Fällen Sandimmun Neoral-assoziierte Strukturveränderungen in den Nieren ohne Anstieg der Serum-Kreatininspiegel beobachtet wurden. Bei Patienten mit steroidabhängiger «minimal change» Nephropathie, bei denen die Sandimmun Neoral-Therapie länger als ein Jahr fortgesetzt wurde, ist deshalb eine Nierenbiopsie in Erwägung zu ziehen.
• +Bei einigen Patienten kann es schwierig sein, eine Sandimmun Neoral-induzierte Nierendysfunktion zu entdecken, da Veränderungen der Nierenfunktion mit dem eigentlichen nephrotischen Syndrom zusammenhängen. Dies erklärt, weshalb in seltenen Fällen Sandimmun Neoral-assoziierte Strukturveränderungen in den Nieren ohne Anstieg der Serum-Kreatininspiegel beobachtet wurden. Bei Patienten mit steroidabhängiger "minimal change" Nephropathie, bei denen die Sandimmun Neoral-Therapie länger als ein Jahr fortgesetzt wurde, ist deshalb eine Nierenbiopsie in Erwägung zu ziehen.
• -Bei Kindern sind die Erfahrungen mit Ciclosporin immer noch limitiert. Erfahrungen mit Sandimmun Neoral in der Behandlung von Säuglingen liegen nicht vor. Bei über einjährigen Kindern, die Sandimmun in der Standarddosierung erhielten, zeigten sich keine besonderen Probleme. In mehreren Studien mit pädiatrischen Patienten benötigten und tolerierten diese höheren Dosen von Ciclosporin pro kg Körpergewicht als Erwachsene. Falls indessen schwere Leberfunktionsstörungen vorliegen, sind die Serum-Kreatininwerte (und wenn möglich der Ciclosporinspiegel) engmaschig zu überwachen und die Dosierung gegebenenfalls entsprechend anzupassen.
• +Bei Kindern sind die Erfahrungen mit Ciclosporin immer noch limitiert. Erfahrungen mit Sandimmun Neoral in der Behandlung von Säuglingen liegen nicht vor. Bei über einjährigen Kindern, die Sandimmun in der Standarddosierung erhielten, zeigten sich keine besonderen Probleme. In mehreren Studien mit pädiatrischen Patienten benötigten und tolerierten diese höheren Dosen von Ciclosporin pro kg Körpergewicht als Erwachsene. Falls indessen schwere Leberfunktionsstörungen vorliegen, sind die Serum-Kreatininwerte (und wenn möglich der Ciclosporinspiegel) engmaschig zu überwachen und die Dosierung gegebenenfalls entsprechend anzupassen.
• -Ciclosporin wird von der Leber extensiv metabolisiert. Die terminale Halbwertszeit schwankt zwischen 6.3 Stunden bei gesunden Probanden und 20.4 Stunden bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduzierung erforderlich sein, um die Blutspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs zu halten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Anwendung bei älteren Patienten (65 Jahre alt oder älter)
• +Ciclosporin wird von der Leber extensiv metabolisiert. Die terminale Halbwertszeit schwankt zwischen 6.3 Stunden bei gesunden Probanden und 20.4 Stunden bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen (siehe "Pharmakokinetik" ). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduzierung erforderlich sein, um die Blutspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs zu halten (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Anwendung bei älteren Patienten (65 Jahre alt oder älter)
• -·Niereninsuffizienz, ausgenommen bei Patienten mit nephrotischem Syndrom und mässig erhöhten Serum-Kreatinin-Ausgangswerten von maximal 200 µmol/l bei Erwachsenen und 140 µmol/l bei Kindern. Beim nephrotischen Syndrom ist eine vorsichtige Behandlung (maximal 2.5 mg/kg/d) erlaubt, sofern sich die krankheitsbedingt erhöhten Kreatininwerte unter Ciclosporin verbessern.
• -·Ungenügend kontrollierte Hypertonie.
• -·Ungenügend kontrollierte Infektionen.
• -·Anamnestisch bekannte oder diagnostizierte Malignität jeglicher Art, ausser prämaligne oder maligne Hautläsionen nach kurativer Behandlung.
• +-Niereninsuffizienz, ausgenommen bei Patienten mit nephrotischem Syndrom und mässig erhöhten Serum-Kreatinin-Ausgangswerten von maximal 200 µmol/l bei Erwachsenen und 140 µmol/l bei Kindern. Beim nephrotischen Syndrom ist eine vorsichtige Behandlung (maximal 2.5 mg/kg/d) erlaubt, sofern sich die krankheitsbedingt erhöhten Kreatininwerte unter Ciclosporin verbessern.
• +-Ungenügend kontrollierte Hypertonie.
• +-Ungenügend kontrollierte Infektionen.
• +-Anamnestisch bekannte oder diagnostizierte Malignität jeglicher Art, ausser prämaligne oder maligne Hautläsionen nach kurativer Behandlung.
• -Sandimmun Neoral kann auch einen dosisabhängigen, reversiblen Anstieg der Serumwerte von Bilirubin und Leberenzymen hervorrufen. (s. «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Sandimmun Neoral kann auch einen dosisabhängigen, reversiblen Anstieg der Serumwerte von Bilirubin und Leberenzymen hervorrufen. (s. "Dosierung/Anwendung" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -(s. «Dosierung/Anwendung; Organtransplantation»).
• +(s. "Dosierung/Anwendung; Organtransplantation" ).
• -Während einer Sandimmun Neoral-Behandlung sind regelmässige Blutdruckkontrollen erforderlich. Entwickelt sich eine Hypertonie, ist eine geeignete blutdrucksenkende Behandlung aufzunehmen. Bevorzugt soll ein Antihypertensivum gewählt werden, das keine pharmakokinetische Interaktion mit Ciclosporin zeigt (s. «Interaktionen»).
• +Während einer Sandimmun Neoral-Behandlung sind regelmässige Blutdruckkontrollen erforderlich. Entwickelt sich eine Hypertonie, ist eine geeignete blutdrucksenkende Behandlung aufzunehmen. Bevorzugt soll ein Antihypertensivum gewählt werden, das keine pharmakokinetische Interaktion mit Ciclosporin zeigt (s. "Interaktionen" ).
• -Ciclosporin erhöht das Risiko von Hyperkaliämie, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Vorsicht ist geboten, wenn Ciclosporin verabreicht wird zusammen mit kaliumsparenden Arzneimitteln (z.B. kaliumsparenden Diuretika, Hemmern des Angiotensin-umwandelnden Enzyms, Angiotensin II Rezeptor Antagonisten) und mit Arzneimitteln, die Kalium enthalten sowie bei Patienten unter kaliumreicher Ernährung (s. «Interaktionen»). Bei diesen Situationen ist die Überprüfung der Kaliumspiegel ratsam.
• +Ciclosporin erhöht das Risiko von Hyperkaliämie, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Vorsicht ist geboten, wenn Ciclosporin verabreicht wird zusammen mit kaliumsparenden Arzneimitteln (z.B. kaliumsparenden Diuretika, Hemmern des Angiotensin-umwandelnden Enzyms, Angiotensin II Rezeptor Antagonisten) und mit Arzneimitteln, die Kalium enthalten sowie bei Patienten unter kaliumreicher Ernährung (s. "Interaktionen" ). Bei diesen Situationen ist die Überprüfung der Kaliumspiegel ratsam.
• -8. Begleitmedikation (s. «Interaktionen»)
• +8. Begleitmedikation (s. "Interaktionen" )
• -Vorsicht ist angezeigt bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lercanidipin mit Ciclosporin (s. «Interaktionen»).
• -Ciclosporin kann die Plasmakonzentrationen und damit die dosisabhängigen Nebenwirkungsrisiken gleichzeitig eingenommener Arzneimittel erhöhen, die Substrate des Multidrug Efflux Transporters P-Glykoprotein oder des organischen Anion Transporter Proteinen (OAPT) sind, wie z.B. Aliskiren, Dabigatran oder Bosentan. Die gleichzeitige Einnahme von Ciclosporin und Aliskiren, oder Dabigatran, oder Bosentan sollte vermieden werden. (s. «Interaktionen»)
• +Vorsicht ist angezeigt bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lercanidipin mit Ciclosporin (s. "Interaktionen" ).
• +Ciclosporin kann die Plasmakonzentrationen und damit die dosisabhängigen Nebenwirkungsrisiken gleichzeitig eingenommener Arzneimittel erhöhen, die Substrate des Multidrug Efflux Transporters P-Glykoprotein oder des organischen Anion Transporter Proteinen (OAPT) sind, wie z.B. Aliskiren, Dabigatran oder Bosentan. Die gleichzeitige Einnahme von Ciclosporin und Aliskiren, oder Dabigatran, oder Bosentan sollte vermieden werden. (s. "Interaktionen" )
• -Angesichts des potentiellen Risikos maligner Hautveränderungen sollten Patienten, die Sandimmun Neoral erhalten, insbesondere jene, die gegen Psoriasis oder atopische Dermatitis behandelt werden, vor übermässiger, ungeschützter Sonnenbestrahlung gewarnt und nicht gleichzeitig mit UV-B-Strahlen oder einer PUVA-Photochemotherapie behandelt werden (s. «Interaktionen»).
• +Angesichts des potentiellen Risikos maligner Hautveränderungen sollten Patienten, die Sandimmun Neoral erhalten, insbesondere jene, die gegen Psoriasis oder atopische Dermatitis behandelt werden, vor übermässiger, ungeschützter Sonnenbestrahlung gewarnt und nicht gleichzeitig mit UV-B-Strahlen oder einer PUVA-Photochemotherapie behandelt werden (s. "Interaktionen" ).
• -Ein umfassender Überblick über Sandimmun Neoral-Arzneimittelinteraktionen, einschliesslich jener, die auf Einzelfallbeobachtungen oder auf widersprüchlichen Berichten basieren, ist auf Anfrage erhältlich («Sandimmun Neoral Drug Interaction»).
• +Ein umfassender Überblick über Sandimmun Neoral-Arzneimittelinteraktionen, einschliesslich jener, die auf Einzelfallbeobachtungen oder auf widersprüchlichen Berichten basieren, ist auf Anfrage erhältlich ( "Sandimmun Neoral Drug Interaction" ).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Diclofenac und Ciclosporin führt zu einem signifikanten Anstieg der Bioverfügbarkeit von Diclofenac, mit der möglichen Folge einer reversiblen Niereninsuffizienz. Die erhöhte Bioverfügbarkeit von Diclofenac wird höchstwahrscheinlich durch eine Abnahme seines hohen «First-pass»-Effektes verursacht. Wenn nicht-steroidale Antirheumatika mit einem niedrigen «First-pass»-Effekt (z.B. Acetylsalizylsäure) zusammen mit Ciclosporin verabreicht werden, ist kein Anstieg ihrer Bioverfügbarkeit zu erwarten.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Diclofenac und Ciclosporin führt zu einem signifikanten Anstieg der Bioverfügbarkeit von Diclofenac, mit der möglichen Folge einer reversiblen Niereninsuffizienz. Die erhöhte Bioverfügbarkeit von Diclofenac wird höchstwahrscheinlich durch eine Abnahme seines hohen "First-pass" -Effektes verursacht. Wenn nicht-steroidale Antirheumatika mit einem niedrigen "First-pass" -Effekt (z.B. Acetylsalizylsäure) zusammen mit Ciclosporin verabreicht werden, ist kein Anstieg ihrer Bioverfügbarkeit zu erwarten.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Dabigatran etexilat und Ciclosporin führt aufgrund der P-gp inhibierenden Wirkung des Ciclosporin zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Dabigatran (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dabigatran hat eine enge therapeutische Breite und ein Anstieg der Plasmakonzentration geht mit einem erhöhten Risiko von Blutungen einher.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Dabigatran etexilat und Ciclosporin führt aufgrund der P-gp inhibierenden Wirkung des Ciclosporin zu einem Anstieg der Plasmakonzentration von Dabigatran (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Dabigatran hat eine enge therapeutische Breite und ein Anstieg der Plasmakonzentration geht mit einem erhöhten Risiko von Blutungen einher.
• -Nichtsteroidale Antirheumatika: Nichtsteroidale Antirheumatika, die einem starken «First-pass»-Metabolismus unterliegen (z.B. Diclofenac) sollten in niedrigeren Dosen gegeben werden als wenn sie Patienten verabreicht werden, die kein Sandimmun Neoral erhalten.
• +Nichtsteroidale Antirheumatika: Nichtsteroidale Antirheumatika, die einem starken "First-pass" -Metabolismus unterliegen (z.B. Diclofenac) sollten in niedrigeren Dosen gegeben werden als wenn sie Patienten verabreicht werden, die kein Sandimmun Neoral erhalten.
• -Studien zur embryofetalen Entwicklung mit Ciclosporin an Ratten und Kaninchen haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»).
• +Studien zur embryofetalen Entwicklung mit Ciclosporin an Ratten und Kaninchen haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (s. "Präklinische Daten" ).
• -Bei Schwangeren sollte der Ethanol-Gehalt von Sandimmun Neoral Trinklösung berücksichtigt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Schwangeren sollte der Ethanol-Gehalt von Sandimmun Neoral Trinklösung berücksichtigt werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Ciclosporin geht in die Muttermilch über. Zudem ist der Ethanol-Gehalt von Sandimmun Neoral Trinklösung bei stillenden Frauen zu berücksichtigen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ciclosporin geht in die Muttermilch über. Zudem ist der Ethanol-Gehalt von Sandimmun Neoral Trinklösung bei stillenden Frauen zu berücksichtigen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In Tierstudien wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen (s. «Präklinische Daten»).
• +In Tierstudien wurde keine Beeinträchtigung der Fertilität nachgewiesen (s. "Präklinische Daten" ).
• -Sandimmun Neoral kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Sandimmun Neoral kann neurologische Symptome und Sehstörungen verursachen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten.
• +Sandimmun Neoral kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben. Sandimmun Neoral kann neurologische Symptome und Sehstörungen verursachen (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Beim Führen eines Fahrzeuges oder beim Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten.
• -Anaphylaktoide Reaktionen wurden nach i.v.-Verabreichung beobachtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Anaphylaktoide Reaktionen wurden nach i.v.-Verabreichung beobachtet (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Patienten unter immunsuppressiven Behandlungen einschliesslich Ciclosporin und Ciclosporin enthaltenden Therapieschemen haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder lymphoproliferativen Erkrankungen und anderen bösartigen Tumoren, insbesondere der Haut. Die Häufigkeit von bösartigen Tumoren erhöht sich mit der Intensität und Dauer der Behandlung (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Gewisse bösartige Tumore können tödlich sein.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Patienten unter immunsuppressiven Behandlungen einschliesslich Ciclosporin und Ciclosporin enthaltenden Therapieschemen haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Lymphomen oder lymphoproliferativen Erkrankungen und anderen bösartigen Tumoren, insbesondere der Haut. Die Häufigkeit von bösartigen Tumoren erhöht sich mit der Intensität und Dauer der Behandlung (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Gewisse bösartige Tumore können tödlich sein.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: "Sehr häufig" (≥1/10),  "häufig" (<1/10, ≥1/100),  "gelegentlich" (<1/100, ≥1/1'000),  "selten" (<1/1'000, ≥1/10'000),  "sehr selten" (<1/10'000).
• -Häufig: Leberschädigung (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Häufig: Leberschädigung (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig: Nierenfunktionsstörungen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, 4. Nieren- und Leberfunktion»; Inzidenz je nach Indikation 10-50%).
• +Sehr häufig: Nierenfunktionsstörungen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, 4. Nieren- und Leberfunktion" ; Inzidenz je nach Indikation 10-50%).
• -Es liegen erhobene und spontane Post-Marketing-Berichte über Hepatoxizität und Leberschädigung einschliesslich Cholestase, Ikterus, Hepatitis und Leberversagen bei mit Ciclosporin behandelten Patienten vor. Die meisten Berichte beinhalteten Patienten mit signifikanten Komorbiditäten, Grunderkrankungen und anderen Störgrössen einschliesslich infektiösen Komplikationen und Begleitmedikationen mit hepatotoxischem Potential. In einigen Fällen, hauptsächlich bei Transplantationspatienten, wurde ein tödlicher Ausgang berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es liegen erhobene und spontane Post-Marketing-Berichte über Hepatoxizität und Leberschädigung einschliesslich Cholestase, Ikterus, Hepatitis und Leberversagen bei mit Ciclosporin behandelten Patienten vor. Die meisten Berichte beinhalteten Patienten mit signifikanten Komorbiditäten, Grunderkrankungen und anderen Störgrössen einschliesslich infektiösen Komplikationen und Begleitmedikationen mit hepatotoxischem Potential. In einigen Fällen, hauptsächlich bei Transplantationspatienten, wurde ein tödlicher Ausgang berichtet (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Erfahrung mit akuter Ciclosporin-Überdosierung ist begrenzt. Orale Dosen von bis zu 10 g (ca. 150 mg/kg) wurden mit relativ geringen klinischen Folgen, wie Erbrechen, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Tachykardie und bei einigen Patienten mit mittelschwerer reversibler Niereninsuffizienz, vertragen. Allerdings wurde im Anschluss an eine versehentliche parenterale Überdosierung bei Frühgeburten über schwere Intoxikationssymptome berichtet.
• +Die Erfahrung mit akuter Ciclosporin-Überdosierung ist begrenzt. Orale Dosen von bis zu 10 g (ca. 150 mg/kg) wurden mit relativ geringen klinischen Folgen, wie Erbrechen, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Tachykardie und bei einigen Patienten mit mittelschwerer reversibler Niereninsuffizienz, vertragen. Allerdings wurde im Anschluss an eine versehentliche parenterale Überdosierung bei Frühgeburten über schwere Intoxikationssymptome berichtet.
• -Die vom National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) veröffentlichten Daten beschreiben den Ausgang der Schwangerschaft bei mit Ciclosporin behandelten Empfängerinnen von Nieren- (482), Leber- (97) und Herztransplantaten (43). Die Daten zeigten erfolgreiche Schwangerschaften mit einer Lebendgeburtenrate von 76%, 76.9% bzw. 64% bei Empfängerinnen von Nieren-, Leber- und Herztransplantaten. Frühgeburten (<37 Wochen) wurden bei 52%, 35% bzw. 35% der Empfängerinnen von Nieren-, Leber- und Herztransplantaten gemeldet (s. «Schwangerschaft»).
• +Die vom National Transplantation Pregnancy Registry (NTPR) veröffentlichten Daten beschreiben den Ausgang der Schwangerschaft bei mit Ciclosporin behandelten Empfängerinnen von Nieren- (482), Leber- (97) und Herztransplantaten (43). Die Daten zeigten erfolgreiche Schwangerschaften mit einer Lebendgeburtenrate von 76%, 76.9% bzw. 64% bei Empfängerinnen von Nieren-, Leber- und Herztransplantaten. Frühgeburten (<37 Wochen) wurden bei 52%, 35% bzw. 35% der Empfängerinnen von Nieren-, Leber- und Herztransplantaten gemeldet (s. "Schwangerschaft" ).
• -Sandimmun Neoral Weichgelatinekapseln und Sandimmun Neoral Lösung zum Einnehmen sind bioäquivalent.
• +Sandimmun Neoral Weichgelatinekapseln und Sandimmun Neoral Lösung zum Einnehmen sind bioäquivalent.
• -Ciclosporin wird zu einem Grossteil metabolisiert, weitgehend über das Cytochrom P450 (CYP4503A4) abhängige Monooxygenasesystem. Bisher sind über 15 Metaboliten bekannt. Die Metaboliten entstehen vor allem durch Mono- und Dihydroxylierung sowie N-Demethylierung an verschiedenen Stellen des Moleküls. Es wurde festgestellt, dass Arzneimittel, welche das Cytochrom P450 (CYP450 3A4) abhängige Enzymsystem beeinflussen, die Ciclosporin-Spiegel erhöhen oder herabsetzen (s. «Interaktionen»). Alle bis anhin identifizierten Metaboliten enthalten die intakte Peptidstruktur der unveränderten Substanz. Einige Metaboliten besitzen eine schwache immunsuppressive Wirkung (bis zu 10%, verglichen mit Ciclosporin).
• +Ciclosporin wird zu einem Grossteil metabolisiert, weitgehend über das Cytochrom P450 (CYP4503A4) abhängige Monooxygenasesystem. Bisher sind über 15 Metaboliten bekannt. Die Metaboliten entstehen vor allem durch Mono- und Dihydroxylierung sowie N-Demethylierung an verschiedenen Stellen des Moleküls. Es wurde festgestellt, dass Arzneimittel, welche das Cytochrom P450 (CYP450 3A4) abhängige Enzymsystem beeinflussen, die Ciclosporin-Spiegel erhöhen oder herabsetzen (s. "Interaktionen" ). Alle bis anhin identifizierten Metaboliten enthalten die intakte Peptidstruktur der unveränderten Substanz. Einige Metaboliten besitzen eine schwache immunsuppressive Wirkung (bis zu 10%, verglichen mit Ciclosporin).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Sandimmun Neoral Kapseln sollen nicht über 25°C gelagert werden. Erhöhte Temperaturen bis zu 30°C für maximal 3 Monate beeinträchtigen die Qualität des Produktes nicht.
• -Sandimmun Neoral Lösung zum Einnehmen soll bei 15-30°C (aber nicht im Kühlschrank) und nicht mehr als 1 Monat unter 20°C aufbewahrt werden.
• +Sandimmun Neoral Kapseln sollen nicht über 25°C gelagert werden. Erhöhte Temperaturen bis zu 30°C für maximal 3 Monate beeinträchtigen die Qualität des Produktes nicht.
• +Sandimmun Neoral Lösung zum Einnehmen soll bei 15-30°C (aber nicht im Kühlschrank) und nicht mehr als 1 Monat unter 20°C aufbewahrt werden.
• -Sandimmun Neoral Lösung zum Einnehmen wird mit zwei Messpipetten abgegeben. Die 1ml-Messpipette wird gebraucht, um Dosen kleiner oder gleich 1 ml abzumessen (jede Graduierung von 0.05 ml entspricht 5 mg Ciclosporin). Die 4 ml-Messpipette wird gebraucht, um Dosen grösser als 1 ml und bis zu 4 ml abzumessen (jede Graduierung von 0.1 ml entspricht 10 mg Ciclosporin).
• +Sandimmun Neoral Lösung zum Einnehmen wird mit zwei Messpipetten abgegeben. Die 1ml-Messpipette wird gebraucht, um Dosen kleiner oder gleich 1 ml abzumessen (jede Graduierung von 0.05 ml entspricht 5 mg Ciclosporin). Die 4 ml-Messpipette wird gebraucht, um Dosen grösser als 1 ml und bis zu 4 ml abzumessen (jede Graduierung von 0.1 ml entspricht 10 mg Ciclosporin).
• -5. Die Messpipette entsprechend dem verordneten Volumen auswählen. Für Volumen unter oder gleich 1 ml wird die 1 ml-Messpipette gebraucht. Für Volumen grösser als 1 ml wird die 4 ml-Messpipette gebraucht. Die Messpipette in den weissen Stopfen stecken.
• +5. Die Messpipette entsprechend dem verordneten Volumen auswählen. Für Volumen unter oder gleich 1 ml wird die 1 ml-Messpipette gebraucht. Für Volumen grösser als 1 ml wird die 4 ml-Messpipette gebraucht. Die Messpipette in den weissen Stopfen stecken.
• -Folgeanwendungen: Vorgang ab Punkt 5. wiederholen.
• -Die Lösung sollte unmittelbar vor der Einnahme in einem Glas verdünnt werden. Zum Verdünnen eignen sich am besten Orangen- oder Apfelsaft. Andere Getränke wie z.B. alkoholfreie Süssgetränke können je nach individuellem Geschmack ebenfalls verwendet werden. Wegen möglicher lokaler Interaktion mit dem P450-abhängigen Enzymsystem im Darm soll Grapefruitsaft nicht für die Verdünnung verwendet werden. Die Pipette darf nicht mit der Verdünnungsflüssigkeit in Berührung kommen.
• +Folgeanwendungen: Vorgang ab Punkt 5. wiederholen.
• +Die Lösung sollte unmittelbar vor der Einnahme in einem Glas verdünnt werden. Zum Verdünnen eignen sich am besten Orangen- oder Apfelsaft. Andere Getränke wie z.B. alkoholfreie Süssgetränke können je nach individuellem Geschmack ebenfalls verwendet werden. Wegen möglicher lokaler Interaktion mit dem P450-abhängigen Enzymsystem im Darm soll Grapefruitsaft nicht für die Verdünnung verwendet werden. Die Pipette darf nicht mit der Verdünnungsflüssigkeit in Berührung kommen.
• -Praktische Empfehlungen zur korrekten Einnahme der Kapseln bzw. der Lösung zum Einnehmen:( s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Praktische Empfehlungen zur korrekten Einnahme der Kapseln bzw. der Lösung zum Einnehmen:( s. "Dosierung/Anwendung" ).