• -Kapselhülle: Gelatine, Glycerol 85 %, hydrolisierte Stärke, Sorbitol (E420) (1,93 – 2,94 mg pro Weichkapsel), Mannitol (E421), Titandioxid (E171), gelbes und rotes Eisenoxid (E172).
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• +Kapselhülle: Gelatine, Glycerol 85 %, hydrolisierte Stärke, Sorbitol (E420) (1,93 – 2,94 mg pro Weichkapsel), Mannitol (E421), Titandioxid (E171), gelbes und rotes Eisenoxid (E172).
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• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +10 mg Tretinoin pro Weichkapsel
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• -Patienten mit Hyperleukozytose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») können gleich zu Beginn der Induktionstherapie eine zusätzliche Chemotherapie erhalten.
• +Patienten mit Hyperleukozytose (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) können gleich zu Beginn der Induktionstherapie eine zusätzliche Chemotherapie erhalten.
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• -Bei schwerem Differenzierungssyndrom (DS, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Tretinoin in Betracht gezogen werden. Die Behandlung mit Tretinoin sollte während der anfänglichen akuten symptomatischen Phase unterbrochen werden und wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome abklingen.
• -Beim Auftreten von intrakranieller Hypertonie/Pseudotumor cerebri (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») wird eine Reduktion der Tretinoin-Dosis empfohlen.
• +Bei schwerem Differenzierungssyndrom (DS, siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) sollte eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie mit Tretinoin in Betracht gezogen werden. Die Behandlung mit Tretinoin sollte während der anfänglichen akuten symptomatischen Phase unterbrochen werden und wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome abklingen.
• +Beim Auftreten von intrakranieller Hypertonie/Pseudotumor cerebri (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) wird eine Reduktion der Tretinoin-Dosis empfohlen.
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• -Tretinoin ist teratogen und deshalb während der Schwangerschaft und bei stillenden Müttern kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -Die Verwendung von Tretinoin in Kombination mit Tetracyclinen, oralen niedrigdosierten Monogestagenpräparaten zur Kontrazeption, Retinoiden und Vitamin A ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).
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• +Tretinoin ist teratogen und deshalb während der Schwangerschaft und bei stillenden Müttern kontraindiziert (siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• +Die Verwendung von Tretinoin in Kombination mit Tetracyclinen, oralen niedrigdosierten Monogestagenpräparaten zur Kontrazeption, Retinoiden und Vitamin A ist kontraindiziert (siehe "Interaktionen" ).
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• -Ein sogenanntes «Differenzierungssyndrom» (DS) wurde bei vielen mit Tretinoin behandelten Patienten mit APL (in einigen klinischen Prüfungen bis zu 26 %) beobachtet und kann tödlich sein. Das DS ist charakterisiert durch Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Hypotonie, Pleura- und Perikardergüsse, periphere Ödeme, Gewichtszunahme und kann zu Lungen-, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen führen. Unbehandelt kann dieses Syndrom zum Tode führen. Die frühzeitige Erkennung und Behandlung von DS sind daher von grösster Bedeutung. Das DS geht häufig mit einer Hyperleukozytose einher (siehe «Hyperleukozytose»).
• +Ein sogenanntes "Differenzierungssyndrom" (DS) wurde bei vielen mit Tretinoin behandelten Patienten mit APL (in einigen klinischen Prüfungen bis zu 26 %) beobachtet und kann tödlich sein. Das DS ist charakterisiert durch Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Hypotonie, Pleura- und Perikardergüsse, periphere Ödeme, Gewichtszunahme und kann zu Lungen-, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen führen. Unbehandelt kann dieses Syndrom zum Tode führen. Die frühzeitige Erkennung und Behandlung von DS sind daher von grösster Bedeutung. Das DS geht häufig mit einer Hyperleukozytose einher (siehe "Hyperleukozytose" ).
• -In klinischen Studien wurde sehr häufig (in 75 % der Fälle) eine Hyperleukozytose beobachtet, die mit einem DS einhergehen kann (siehe «Differenzierungssyndrom»).
• +In klinischen Studien wurde sehr häufig (in 75 % der Fälle) eine Hyperleukozytose beobachtet, die mit einem DS einhergehen kann (siehe "Differenzierungssyndrom" ).
• -Die gleichzeitige Anwendung anderer Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie intrakranielle Hypertonie/Pseudotumor cerebri verursachen können, kann das Risiko für diesen Zustand erhöhen (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung anderer Wirkstoffe, von denen bekannt ist, dass sie intrakranielle Hypertonie/Pseudotumor cerebri verursachen können, kann das Risiko für diesen Zustand erhöhen (siehe "Interaktionen" ).
• -Pseudotumor cerebri (siehe «Unerwünschte Wirkungen») tritt bei pädiatrischen Patienten häufiger auf als bei Erwachsenen. Klinische Studiendaten zeigen eine geringere Inzidenz von Pseudotumor cerebri bei Verwendung einer niedrigeren Tretinoindosis, ohne dass die Ergebnisse beeinträchtigt werden. Daher sollte bei Kindern mit Toxizitätssymptomen, wie z.B. hartnäckigen Kopfschmerzen, eine Dosisreduzierung auf 25 mg/m2 erwogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Pseudotumor cerebri (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ) tritt bei pädiatrischen Patienten häufiger auf als bei Erwachsenen. Klinische Studiendaten zeigen eine geringere Inzidenz von Pseudotumor cerebri bei Verwendung einer niedrigeren Tretinoindosis, ohne dass die Ergebnisse beeinträchtigt werden. Daher sollte bei Kindern mit Toxizitätssymptomen, wie z.B. hartnäckigen Kopfschmerzen, eine Dosisreduzierung auf 25 mg/m2 erwogen werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Während des ersten Behandlungsmonats besteht ein Thromboserisiko (sowohl venös als auch arteriell), welches jedes Organsystem betreffen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher ist bei der Behandlung von Patienten mit der Kombination von Tretinoin und Antifibrinolytika, wie Tranexamsäure, Aminocapronsäure oder Aprotinin, Vorsicht geboten, da Fälle von tödlich verlaufenden thrombotischen Komplikationen gemeldet wurden (siehe «Interaktionen»).
• +Während des ersten Behandlungsmonats besteht ein Thromboserisiko (sowohl venös als auch arteriell), welches jedes Organsystem betreffen kann (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Daher ist bei der Behandlung von Patienten mit der Kombination von Tretinoin und Antifibrinolytika, wie Tranexamsäure, Aminocapronsäure oder Aprotinin, Vorsicht geboten, da Fälle von tödlich verlaufenden thrombotischen Komplikationen gemeldet wurden (siehe "Interaktionen" ).
• -Beratung für Frauen im gebärfähigen Alter (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• +Beratung für Frauen im gebärfähigen Alter (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" )
• -Mikrodosierte Gestagenpräparate («Minipille») sind eine ungeeignete Verhütungsmethode während der Behandlung mit Tretinoin (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
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• +Mikrodosierte Gestagenpräparate ( "Minipille" ) sind eine ungeeignete Verhütungsmethode während der Behandlung mit Tretinoin (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
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• -Folgende Kombinationen sind kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»):
• +Folgende Kombinationen sind kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ):
• -Antifibrinolytische Wirkstoffe wie Tranexamsäure, Aminocapronsäure oder Aprotinin: Bei Patienten, die gleichzeitig mit Tretinoin und antifibrinolytischen Wirkstoffen behandelt wurden, sind selten Fälle von tödlich verlaufenden thrombotischen Komplikationen gemeldet worden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Deshalb ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Tretinoin und diesen Wirkstoffen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Antifibrinolytische Wirkstoffe wie Tranexamsäure, Aminocapronsäure oder Aprotinin: Bei Patienten, die gleichzeitig mit Tretinoin und antifibrinolytischen Wirkstoffen behandelt wurden, sind selten Fälle von tödlich verlaufenden thrombotischen Komplikationen gemeldet worden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Deshalb ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Tretinoin und diesen Wirkstoffen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Schwangerschaft: Tretinoin ist teratogen (siehe «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»). Beim Menschen liegen nur wenige Daten über die Anwendung von Tretinoin bei schwangeren Frauen vor, aber es besteht ein hohes Risiko für schwere Missbildungen des Fötus, insbesondere wenn Tretinoin im ersten Trimester verabreicht wird. Vesanoid darf während der Schwangerschaft, insbesondere im ersten Trimester, oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden, nicht angewendet werden, es sei denn, dass der Nutzen der Behandlung mit Tretinoin das Risiko für fetale Missbildungen überwiegt, wenn der Schweregrad der Erkrankung und die Dringlichkeit der Behandlung in Betracht gezogen werden. Wenn Vesanoid in der Frühschwangerschaft verabreicht wird, muss die Patientin auf das teratogene Risiko von Vesanoid und das Risiko einer schweren Missbildung des Fötus hingewiesen werden. Für jeden Fötus besteht ein sehr hohes Risiko für Missbildungen, wenn während der Einnahme von Tretinoin – unabhängig von der Höhe der Dosis und der Dauer der Einnahme – eine Schwangerschaft eintritt oder besteht. Daher darf die Behandlung mit Tretinoin bei Frauen im gebärfähigen Alter nur durchgeführt werden, wenn alle im Folgenden aufgeführten Vorsichtsmassnahmen berücksichtigt wurden: -Die Patientin wurde von ihrem Arzt über die Gefahren bei Eintritt einer Schwangerschaft während und bis zu 1 Monat nach Beendigung der Behandlung mit Tretinoin informiert. -Sie ist einverstanden, die zwingend vorgeschriebenen Kontrazeptionsmassnahmen (siehe auch «Kontraindikationen», «Interaktionen») einzuhalten, d.h. eine zuverlässige Verhütungsmethode ohne Unterbrechung während und 1 Monat nach Beendigung der Behandlung mit Tretinoin anzuwenden. -Schwangerschaftstests müssen während der Therapie in monatlichen Abständen durchgeführt werden. Sollte trotz dieser Vorsichtsmassnahmen unter der Behandlung mit Tretinoin oder bis zu 1 Monat nach Absetzen des Arzneimittels eine Schwangerschaft eintreten, besteht ein hohes Risiko für eine schwere fetale Missbildung, insbesondere wenn Tretinoin im ersten Schwangerschaftstrimenon verabreicht wurde.
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• +Schwangerschaft: Tretinoin ist teratogen (siehe "Kontraindikationen" und "Präklinische Daten" ).
• +Beim Menschen liegen nur wenige Daten über die Anwendung von Tretinoin bei schwangeren Frauen vor,
• +aber es besteht ein hohes Risiko für schwere Missbildungen des Fötus, insbesondere wenn Tretinoin
• +im ersten Trimester verabreicht wird.Vesanoid darf während der Schwangerschaft, insbesondere im
• +ersten Trimester, oder bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmittel anwenden, nicht
• +angewendet werden, es sei denn, dass der Nutzen der Behandlung mit Tretinoin das Risiko für fetale
• +Missbildungen überwiegt, wenn der Schweregrad der Erkrankung und die Dringlichkeit der Behandlung
• +in Betracht gezogen werden. Wenn Vesanoid in der Frühschwangerschaft verabreicht wird, muss die
• +Patientin auf das teratogene Risiko von Vesanoid und das Risiko einer schweren Missbildung des
• +Fötus hingewiesen werden. Für jeden Fötus besteht ein sehr hohes Risiko für Missbildungen, wenn
• +während der Einnahme von Tretinoin – unabhängig von der Höhe der Dosis und der Dauer der Einnahme –
• +eine Schwangerschaft eintritt oder besteht. Daher darf die Behandlung mit Tretinoin bei Frauen im
• +gebärfähigen Alter nur durchgeführt werden, wenn alle im Folgenden aufgeführten Vorsichtsmassnahmen
• +berücksichtigt wurden:-Die Patientin wurde von ihrem Arzt über die Gefahren bei Eintritt einer
• +Schwangerschaft während und bis zu 1 Monat nach Beendigung der Behandlung mit Tretinoin
• +informiert.-Sie ist einverstanden, die zwingend vorgeschriebenen Kontrazeptionsmassnahmen (siehe
• +auch "Kontraindikationen" , "Interaktionen" ) einzuhalten, d.h. eine zuverlässige Verhütungsmethode
• +ohne Unterbrechung während und 1 Monat nach Beendigung der Behandlung mit Tretinoin
• +anzuwenden.-Schwangerschaftstests müssen während der Therapie in monatlichen Abständen durchgeführt
• +werden.Sollte trotz dieser Vorsichtsmassnahmen unter der Behandlung mit Tretinoin oder bis zu 1
• +Monat nach Absetzen des Arzneimittels eine Schwangerschaft eintreten, besteht ein hohes Risiko für
• +eine schwere fetale Missbildung, insbesondere wenn Tretinoin im ersten Schwangerschaftstrimenon
• +verabreicht wurde.
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• -Vor Beginn einer Tretinoin-Therapie muss abgestillt werden (siehe «Kontraindikationen»).
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• +Vor Beginn einer Tretinoin-Therapie muss abgestillt werden (siehe "Kontraindikationen" ).
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• -In klinischen Studien wurde sehr häufig (in 75 % der Fälle) eine Hyperleukozytose beobachtet, die mit dem sogenannten Differenzierungssyndrom (DS) einhergehen kann. Ein DS wurde bei vielen mit Tretinoin behandelten Patienten mit APL (in manchen klinischen Prüfungen bis zu 26 %) beobachtet. Charakteristisch für ein DS sind Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Hypotonie, Pleura- und Perikardergüsse, Ödeme, Gewichtszunahme, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen. Unbehandelt kann dieses Syndrom zum Tode führen.
• +In klinischen Studien wurde sehr häufig (in 75 % der Fälle) eine Hyperleukozytose beobachtet, die mit dem sogenannten Differenzierungssyndrom (DS) einhergehen kann. Ein DS wurde bei vielen mit Tretinoin behandelten Patienten mit APL (in manchen klinischen Prüfungen bis zu 26 %) beobachtet. Charakteristisch für ein DS sind Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Hypotonie, Pleura- und Perikardergüsse, Ödeme, Gewichtszunahme, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen. Unbehandelt kann dieses Syndrom zum Tode führen.
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• -Nicht bekannt*: Hyperkalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt*: Hyperkalzämie (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Das Differenzierungssyndrom (DS, früher bekannt als Retinsäure-Syndrom) kann tödlich verlaufen und ist gekennzeichnet durch Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Pleura- und Perikardergüsse, Hypotonie, Ödeme, Gewichtszunahme, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen. Das Differenzierungssyndrom ist häufig mit einer Hyperleukozytose verbunden. Zur Prävention und Behandlung des Differenzierungssyndroms siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
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• +Das Differenzierungssyndrom (DS, früher bekannt als Retinsäure-Syndrom) kann tödlich verlaufen und ist gekennzeichnet durch Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Pleura- und Perikardergüsse, Hypotonie, Ödeme, Gewichtszunahme, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen. Das Differenzierungssyndrom ist häufig mit einer Hyperleukozytose verbunden. Zur Prävention und Behandlung des Differenzierungssyndroms siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
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• -Da es sich bei APL um eine seltene Krankheit handelt, sind klinische Daten limitiert. Vesanoid ist im Rahmen von vier offenen, nicht kontrollierten Studien bei 140 Patienten mit APL geprüft worden: In drei von Einzelprüfern durchgeführten Studien sowie in einer vom National Cancer Institute (NCI) unter Teilnahme von 56 Ärzten organisierten Studie zur Behandlung von Härtefällen. Der Prozentsatz der Fälle, bei denen sich eine komplette Remission (CR) einstellte, belief sich bei den Einzelprüferstudien auf global 62-90 %, während die Ansprechquote in der Studie mit Härtefällen niedriger war (47 %). Die zwei Hauptgründe für diese geringere Ansprechquote waren ein hoher Prozentsatz frühzeitiger Todesfälle in dieser Gruppe von schwer kranken Patienten sowie ein beträchtlicher Anteil von Patienten, die nicht auf die Behandlung mit Tretinoin ansprachen. Die Dauer (Median) bis zur CR belief sich gemäss einer Überlebensanalyse auf 41 bis 69 Tage (Maximum 109 Tage), wobei 84 % der auf die Behandlung ansprechenden Patienten nach 90 Tagen eine CR erreichten.
• +Da es sich bei APL um eine seltene Krankheit handelt, sind klinische Daten limitiert. Vesanoid ist im Rahmen von vier offenen, nicht kontrollierten Studien bei 140 Patienten mit APL geprüft worden: In drei von Einzelprüfern durchgeführten Studien sowie in einer vom National Cancer Institute (NCI) unter Teilnahme von 56 Ärzten organisierten Studie zur Behandlung von Härtefällen. Der Prozentsatz der Fälle, bei denen sich eine komplette Remission (CR) einstellte, belief sich bei den Einzelprüferstudien auf global 62-90 %, während die Ansprechquote in der Studie mit Härtefällen niedriger war (47 %). Die zwei Hauptgründe für diese geringere Ansprechquote waren ein hoher Prozentsatz frühzeitiger Todesfälle in dieser Gruppe von schwer kranken Patienten sowie ein beträchtlicher Anteil von Patienten, die nicht auf die Behandlung mit Tretinoin ansprachen. Die Dauer (Median) bis zur CR belief sich gemäss einer Überlebensanalyse auf 41 bis 69 Tage (Maximum 109 Tage), wobei 84 % der auf die Behandlung ansprechenden Patienten nach 90 Tagen eine CR erreichten.
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• -Bei Kindern führt die Behandlung mit Tretinoin in Kombination mit einer Chemotherapie zu vergleichbaren Ergebnissen wie bei Erwachsenen. So wurden in der APL93-Studie 576 Patienten mit 31 neu diagnostizierten Kindern (5 %) mit den Daten von Erwachsenen verglichen, und es wurde kein Unterschied zwischen Erwachsenen und Kindern in Bezug auf die Komplettremissionsrate, die 5-Jahres-Rezidivrate, das ereignisfreie Überleben und die Gesamtüberlebenszeit festgestellt, aber eine bessere Überlebensrate bei Kindern nach Anpassung an die Anzahl der weissen Blutkörperchen und das Auftreten der mikrogranulären M3-Variante der APL.
• +Bei Kindern führt die Behandlung mit Tretinoin in Kombination mit einer Chemotherapie zu vergleichbaren Ergebnissen wie bei Erwachsenen. So wurden in der APL93-Studie 576 Patienten mit 31 neu diagnostizierten Kindern (5 %) mit den Daten von Erwachsenen verglichen, und es wurde kein Unterschied zwischen Erwachsenen und Kindern in Bezug auf die Komplettremissionsrate, die 5-Jahres-Rezidivrate, das ereignisfreie Überleben und die Gesamtüberlebenszeit festgestellt, aber eine bessere Überlebensrate bei Kindern nach Anpassung an die Anzahl der weissen Blutkörperchen und das Auftreten der mikrogranulären M3-Variante der APL.
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• -Die Elimination erfolgt hauptsächlich (zu 60 %) über die Nieren in Form von Metaboliten, während 30 % mit den Fäzes ausgeschieden werden. Die durchschnittliche Halbwertszeit beträgt 0,7 Stunden. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg kehrt die Plasmakonzentration nach sieben bis zwölf Stunden wieder auf endogene Werte zurück.
• +Die Elimination erfolgt hauptsächlich (zu 60 %) über die Nieren in Form von Metaboliten, während 30 % mit den Fäzes ausgeschieden werden. Die durchschnittliche Halbwertszeit beträgt 0,7 Stunden. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg kehrt die Plasmakonzentration nach sieben bis zwölf Stunden wieder auf endogene Werte zurück.
• -Die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht. Als Vorsichtsmassnahme sollte die Dosis auf 25 mg/m2/Tag reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
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• +Die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht. Als Vorsichtsmassnahme sollte die Dosis auf 25 mg/m2/Tag reduziert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
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• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
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