• -Lyophilisat: Stechampullen zu 1 mg (mit zusätzlich 10% Füllzuschlag) und 4 mg.
• -Kapseln zu 0.25 mg und 1 mg.
• +Lyophilisat: Stechampullen zu 1 mg (mit zusätzlich 10% Füllzuschlag) und 4 mg.
• +Kapseln zu 0.25 mg und 1 mg.
• -Vor Beginn einer Behandlung mit Hycamtin müssen die Patienten folgende hämatologische Werte aufweisen: Neutrophilenzahl ≥ 1'500/mm3 (Leukozytenzahl ≥ 3'500/mm3), Thrombozytenzahl ≥ 100'000/mm³ und Hämoglobinwert ≥ 9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion).
• +Vor Beginn einer Behandlung mit Hycamtin müssen die Patienten folgende hämatologische Werte aufweisen: Neutrophilenzahl ≥ 1'500/mm3 (Leukozytenzahl ≥ 3'500/mm3), Thrombozytenzahl ≥ 100'000/mm³ und Hämoglobinwert ≥ 9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion).
• -Die empfohlene Hycamtin-Dosis i.v. beträgt 1.5 mg/m2 Körperoberfläche/Tag an fünf aufeinander folgenden Tagen, mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen dem Beginn aufeinander folgender Behandlungszyklen. Es werden mindestens 4 Behandlungszyklen empfohlen.
• +Die empfohlene Hycamtin-Dosis i.v. beträgt 1.5 mg/m2 Körperoberfläche/Tag an fünf aufeinander folgenden Tagen, mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen dem Beginn aufeinander folgender Behandlungszyklen. Es werden mindestens 4 Behandlungszyklen empfohlen.
• -Weitere Gaben von Hycamtin sollten nur dann erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl ≥ 1'000/mm3, die Thrombozytenzahl ≥ 100'000/mm3 und der Hämoglobinwert ≥ 9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion) beträgt.
• -Patienten, die sieben Tage oder länger an schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500/mm3) leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert werden musste, sollten wie folgt behandelt werden:
• --Entweder ist die Dosis auf 1.25 mg/m2/Tag zu reduzieren (wenn nötig in der Folge bis auf 1.0 mg/m2/Tag),
• +Weitere Gaben von Hycamtin sollten nur dann erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl ≥ 1'000/mm3, die Thrombozytenzahl ≥ 100'000/mm3 und der Hämoglobinwert ≥ 9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion) beträgt.
• +Patienten, die sieben Tage oder länger an schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500/mm3) leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert werden musste, sollten wie folgt behandelt werden:
• +-Entweder ist die Dosis auf 1.25 mg/m2/Tag zu reduzieren (wenn nötig in der Folge bis auf 1.0 mg/m2/Tag),
• -In klinischen Studien wurde Hycamtin abgesetzt, wenn mit einer Dosisreduktion auf 1.0 mg/m2 noch keine genügende Kontrolle der Nebenwirkungen erreicht werden konnte.
• +In klinischen Studien wurde Hycamtin abgesetzt, wenn mit einer Dosisreduktion auf 1.0 mg/m2 noch keine genügende Kontrolle der Nebenwirkungen erreicht werden konnte.
• -Die empfohlene Dosis Hycamtin beträgt 0.75 mg/m² täglich an den Tagen 1, 2 und 3 plus Cisplatin 50 mg/m² als intravenöse Infusion an Tag 1 nach Gabe von Hycamtin. Dieses Behandlungsschema wird alle 21 Tage über 6 Zyklen hinweg oder bis zur Krankheitsprogredienz wiederholt.
• -Vor Beginn jedes Behandlungszyklus müssen die Patientinnen folgende hämatologische Werte aufweisen: Neutrophilenzahl ≥1'500/mm3, Thrombozytenzahl ≥100'000/mm3 und Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion).
• -Bei Patientinnen mit febriler Neutropenie (Neutrophilenzahl < 1'000/mm3 bei einer Körpertemperatur von 38°C oder höher) wird empfohlen, die Hycamtin-Dosis um 20% auf 0.60 mg/m² zu senken. Alternativ zur Dosisreduktion wird die Gabe von G-CSF ab Tag 4 des Zyklus empfohlen (mindestens 24 Stunden nach der letzten Hycamtin-Gabe). Sollte trotz der Anwendung von G-CSF eine febrile Neutropenie auftreten, wird empfohlen, die Hycamtin-Dosis in späteren Zyklen um weitere 20% auf 0.45 mg/m² zu senken.
• -Bei Patientinnen, deren Thrombozytenzahl unter 25'000/mm3 abfällt, wird empfohlen, die Topotecan-Dosis um 20% auf 0.60 mg/m² zu senken.
• +Die empfohlene Dosis Hycamtin beträgt 0.75 mg/m² täglich an den Tagen 1, 2 und 3 plus Cisplatin 50 mg/m² als intravenöse Infusion an Tag 1 nach Gabe von Hycamtin. Dieses Behandlungsschema wird alle 21 Tage über 6 Zyklen hinweg oder bis zur Krankheitsprogredienz wiederholt.
• +Vor Beginn jedes Behandlungszyklus müssen die Patientinnen folgende hämatologische Werte aufweisen: Neutrophilenzahl ≥1'500/mm3, Thrombozytenzahl ≥100'000/mm3 und Hämoglobinwert ≥9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion).
• +Bei Patientinnen mit febriler Neutropenie (Neutrophilenzahl < 1'000/mm3 bei einer Körpertemperatur von 38°C oder höher) wird empfohlen, die Hycamtin-Dosis um 20% auf 0.60 mg/m² zu senken. Alternativ zur Dosisreduktion wird die Gabe von G-CSF ab Tag 4 des Zyklus empfohlen (mindestens 24 Stunden nach der letzten Hycamtin-Gabe). Sollte trotz der Anwendung von G-CSF eine febrile Neutropenie auftreten, wird empfohlen, die Hycamtin-Dosis in späteren Zyklen um weitere 20% auf 0.45 mg/m² zu senken.
• +Bei Patientinnen, deren Thrombozytenzahl unter 25'000/mm3 abfällt, wird empfohlen, die Topotecan-Dosis um 20% auf 0.60 mg/m² zu senken.
• -Die empfohlene Dosis der Hycamtin Kapseln beträgt 2.3 mg/m2 Körperoberfläche/Tag an fünf aufeinander folgenden Tagen mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen dem Beginn aufeinander folgender Zyklen. Falls die Behandlung gut vertragen wird, kann sie bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.
• +Die empfohlene Dosis der Hycamtin Kapseln beträgt 2.3 mg/m2 Körperoberfläche/Tag an fünf aufeinander folgenden Tagen mit einem Intervall von 3 Wochen zwischen dem Beginn aufeinander folgender Zyklen. Falls die Behandlung gut vertragen wird, kann sie bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.
• -Weitere Gaben von Hycamtin sollten nur dann erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl ≥ 1'000/mm3, die Thrombozytenzahl ≥ 100'000/mm3 und der Hämoglobinwert ≥ 9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion) beträgt.
• -Patienten, die sieben Tage oder länger an schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500/mm3) leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert werden musste, sollte eine um 0.4 mg/m2/Tag reduzierte Dosis, d.h. 1.9 mg/m2/Tag, verabreicht werden (oder anschliessend, falls nötig, auf 1.5 mg/m2/Tag reduziert). Die Dosis ist entsprechend zu reduzieren, wenn die Thrombozytenzahl unter 25'000/mm3 abfällt. In klinischen Studien wurde die Behandlung abgesetzt, wenn eine Dosisreduktion <1.5 mg/m2 erforderlich war.
• -Bei Patienten, die an Grad 3 oder Grad 4 Diarrhoe leiden, sollte bei den folgenden Behandlungszyklen die Dosis der Topotecan Kapseln um 0.4 mg/m2/Tag reduziert werden (vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei Patienten mit Grad 2 Diarrhoe sollte dieselbe Dosierungsreduktion in Erwägung gezogen werden.
• +Weitere Gaben von Hycamtin sollten nur dann erfolgen, wenn die Neutrophilenzahl ≥ 1'000/mm3, die Thrombozytenzahl ≥ 100'000/mm3 und der Hämoglobinwert ≥ 9 g/dl (gegebenenfalls nach Transfusion) beträgt.
• +Patienten, die sieben Tage oder länger an schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl < 500/mm3) leiden, bei denen eine schwere Neutropenie in Verbindung mit Fieber oder einer Infektion auftritt oder bei denen die Behandlung wegen einer Neutropenie verzögert werden musste, sollte eine um 0.4 mg/m2/Tag reduzierte Dosis, d.h. 1.9 mg/m2/Tag, verabreicht werden (oder anschliessend, falls nötig, auf 1.5 mg/m2/Tag reduziert). Die Dosis ist entsprechend zu reduzieren, wenn die Thrombozytenzahl unter 25'000/mm3 abfällt. In klinischen Studien wurde die Behandlung abgesetzt, wenn eine Dosisreduktion <1.5 mg/m2 erforderlich war.
• +Bei Patienten, die an Grad 3 oder Grad 4 Diarrhoe leiden, sollte bei den folgenden Behandlungszyklen die Dosis der Topotecan Kapseln um 0.4 mg/m2/Tag reduziert werden (vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei Patienten mit Grad 2 Diarrhoe sollte dieselbe Dosierungsreduktion in Erwägung gezogen werden.
• -Für die i.v. Verabreichung von Topotecan ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 40 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Monotherapie-Dosis für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 bis 39 ml/min beträgt 0.75 mg/m2/Tag i.v. Es liegen keine ausreichenden Daten für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min vor (vgl. "Pharmakokinetik" ).
• -Für die orale Verabreichung von Topotecan bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min wird aufgrund von Modellrechnungen zur Exposition zu Topotecan eine Dosis von 1.9 mg /m2 / Tag empfohlen. Für Patienten, die eine Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min aufweisen, liegen keine Dosierungsempfehlungen vor (siehe "Pharmakokinetik – Bestimmte Patientengruppen" ).
• +Für die i.v. Verabreichung von Topotecan ist bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von > 40 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die empfohlene Monotherapie-Dosis für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 20 bis 39 ml/min beträgt 0.75 mg/m2/Tag i.v. Es liegen keine ausreichenden Daten für eine Dosierungsempfehlung bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 20 ml/min vor (vgl. "Pharmakokinetik" ).
• +Für die orale Verabreichung von Topotecan bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min wird aufgrund von Modellrechnungen zur Exposition zu Topotecan eine Dosis von 1.9 mg /m2 / Tag empfohlen. Für Patienten, die eine Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min aufweisen, liegen keine Dosierungsempfehlungen vor (siehe "Pharmakokinetik – Bestimmte Patientengruppen" ).
• --Vorbestehende schwere Knochenmarkdepression (Neutrophilenzahl < 1'500/mm3, Leukozytenzahl < 3'500/mm3 und/oder Thrombozytenzahl < 100'000/mm3);
• +-Vorbestehende schwere Knochenmarkdepression (Neutrophilenzahl < 1'500/mm3, Leukozytenzahl < 3'500/mm3 und/oder Thrombozytenzahl < 100'000/mm3);
• -Bei oraler Gabe von Topotecan wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von 100 bis 1'000 mg des ABCG2-(BCRP)- und ABCB1-(P-gp)-Inhibitors Elacridar die AUC0-∞ von Topotecanlacton und Gesamt-Topotecan ungefähr um das 2.5-fache erhöht.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von oralem Cyclosporin A (15 mg/kg), einem Inhibitor der Transporter ABCB1 (P-gp) und ABCC1 (MRP-1), sowie des metabolisierenden Enzyms CYP3A4, innerhalb von 4 Stunden nach dem oralen Topotecan, war die AUC0-24h des Topotecanlactons beziehungsweise von Topotecan um ungefähr das 2.0- und 2.5-fache höher.
• +Bei oraler Gabe von Topotecan wurde bei gleichzeitiger Verabreichung von 100 bis 1'000 mg des ABCG2-(BCRP)- und ABCB1-(P-gp)-Inhibitors Elacridar die AUC0-∞ von Topotecanlacton und Gesamt-Topotecan ungefähr um das 2.5-fache erhöht.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von oralem Cyclosporin A (15 mg/kg), einem Inhibitor der Transporter ABCB1 (P-gp) und ABCC1 (MRP-1), sowie des metabolisierenden Enzyms CYP3A4, innerhalb von 4 Stunden nach dem oralen Topotecan, war die AUC0-24h des Topotecanlactons beziehungsweise von Topotecan um ungefähr das 2.0- und 2.5-fache höher.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Hycamtin ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung notwendig ist, eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Tritt dennoch eine Schwangerschaft ein, muss der behandelnde Arzt sofort benachrichtigt und eine Abschätzung der potentiellen Gefahr für den Föten vorgenommen werden; die Patientin soll über die entsprechenden Risiken aufgeklärt werden.
• -Aufgrund des genotoxischen Potenzials sollten männliche Patienten während der Einnahme von Hycamtin und während noch mindestens 3 Monaten nach Beendigung der Behandlung mit Hycamtin beim Geschlechtsverkehr Kondome verwenden
• +Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Hycamtin ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung notwendig ist, während der Behandlung und 6 Monate nach Beendigung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Tritt dennoch eine Schwangerschaft ein, muss der behandelnde Arzt sofort benachrichtigt und eine Abschätzung der potentiellen Gefahr für den Föten vorgenommen werden; die Patientin soll über die entsprechenden Risiken aufgeklärt werden.
• +Aufgrund des genotoxischen Potenzials sollten männliche Patienten während der Einnahme von Hycamtin und während noch 3 Monaten nach Beendigung der Behandlung mit Hycamtin beim Geschlechtsverkehr Kondome verwenden.
• -Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitsangaben: „sehr häufig“ (≥1/10), "häufig" (≥1/100 und <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000 und <1/100), "selten" (≥1/10'000 und <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000) und "nicht bekannt" (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Häufigkeitsangaben: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100 und <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000 und <1/100), "selten" (≥1/10'000 und <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000) und "nicht bekannt" (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Sehr selten: Neutropenische Colitis, einschliesslich tödlich verlaufender neutropenischer Colitis, kann als Komplikation von Topotecaninduzierter Neutropenie auftreten.
• +Sehr selten: Neutropenische Colitis, einschliesslich tödlich verlaufender neutropenischer Colitis, kann als Komplikation von Topotecan-induzierter Neutropenie auftreten.
• -Die zytostatische Wirkung von Topotecan beruht auf der Hemmung der Topoisomerase I. Dieses Enzym spielt in der Zelle bei der DNS-Replikation eine wichtige Rolle, indem es die Torsionsspannung des DNS-Stranges vor der sich vorwärts bewegenden Replikationsgabel herabsetzt. Als Zwischenschritt kommt es dabei zu einer vorübergehenden kovalenten Bindung zwischen der Topoisomerase I und der in Einzelstränge aufgespaltenen DNS. Topotecan hemmt die Topoisomerase I durch eine Stabilisierung dieser kovalenten Bindung. Die zellulären Folgen der Hemmung der Topoisomerase I durch Topotecan sind DNS-Einzelstrangbrüche.
• +Die zytostatische Wirkung von Topotecan beruht auf der Hemmung der Topoisomerase I. Dieses Enzym spielt in der Zelle bei der DNS-Replikation eine wichtige Rolle, indem es die Torsionsspannung des DNS-Stranges vor der sich vorwärts bewegenden Replikationsgabel herabsetzt. Als Zwischenschritt kommt es dabei zu einer vorübergehenden kovalenten Bindung zwischen der Topoisomerase I und der in Einzelstränge aufgespaltenen DNS. Topotecan hemmt die Topoisomerase I durch eine Stabilisierung dieser kovalenten Bindung. Die zellulären Folgen der Hemmung der Topoisomerase I durch Topotecan sind DNS-Einzelstrangbrüche.
• -In einer Vergleichsstudie von Topotecan mit dem Behandlungsschema CAV (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin jeden 21. Tag verabreicht) an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom (n=107 bzw. n=104) betrug die Ansprechrate bei Topotecan 22% (95% CI: 15, 30) gegenüber 15% (95% CI: 8, 22) bei CAV. Die mediane Zeit bis zur Progression lag bei 13 Wochen gegenüber 12 Wochen (Relatives Risiko 0.86 [0.6; 1.2]) und die mediane Ansprechdauer 14 Wochen bei Topotecan gegenüber 15 Wochen bei CAV (Relatives Risiko 1.3 [0.6; 2.9]). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 25 Wochen bei Topotecan gegenüber 22 bei CAV (Relatives Risiko 1.17 [0.8; 1.6]). In einer symptomspezifischen Erhebung gaben Patienten, die mit Topotecan behandelt wurden, eine ausgeprägtere Besserung an bei folgenden Symptomen: Atemnot*, Husten, Brustschmerz, Appetitverlust, Schlafstörungen, Heiserkeit*, Müdigkeit* und Beeinträchtigung der täglichen Aktivität*. Bluthusten wurde bei Patienten, die mit CAV behandelt wurden, in einem stärkeren (jedoch nicht statistisch signifikanten) Ausmass gelindert. Bei den mit Topotecan behandelten Patienten war im Vergleich zu den mit CAV behandelten Patienten die Zeit bis zur Verschlechterung der folgenden Symptome zahlenmässig länger: Atemnot*, Appetitlosigkeit*, Schlafstörungen, Husten, Beeinträchtigung der täglichen Aktivität, Heiserkeit und Müdigkeit. Die Zeit bis zur Verschlechterung des Symptoms Brustschmerzen war gleich und für Bluthusten zahlenmässig länger für CAV (* = p ≤0.05).
• +In einer Vergleichsstudie von Topotecan mit dem Behandlungsschema CAV (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin jeden 21. Tag verabreicht) an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom (n=107 bzw. n=104) betrug die Ansprechrate bei Topotecan 22% (95% CI: 15, 30) gegenüber 15% (95% CI: 8, 22) bei CAV. Die mediane Zeit bis zur Progression lag bei 13 Wochen gegenüber 12 Wochen (Relatives Risiko 0.86 [0.6; 1.2]) und die mediane Ansprechdauer 14 Wochen bei Topotecan gegenüber 15 Wochen bei CAV (Relatives Risiko 1.3 [0.6; 2.9]). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 25 Wochen bei Topotecan gegenüber 22 bei CAV (Relatives Risiko 1.17 [0.8; 1.6]). In einer symptomspezifischen Erhebung gaben Patienten, die mit Topotecan behandelt wurden, eine ausgeprägtere Besserung an bei folgenden Symptomen: Atemnot*, Husten, Brustschmerz, Appetitverlust, Schlafstörungen, Heiserkeit*, Müdigkeit* und Beeinträchtigung der täglichen Aktivität*. Bluthusten wurde bei Patienten, die mit CAV behandelt wurden, in einem stärkeren (jedoch nicht statistisch signifikanten) Ausmass gelindert. Bei den mit Topotecan behandelten Patienten war im Vergleich zu den mit CAV behandelten Patienten die Zeit bis zur Verschlechterung der folgenden Symptome zahlenmässig länger: Atemnot*, Appetitlosigkeit*, Schlafstörungen, Husten, Beeinträchtigung der täglichen Aktivität, Heiserkeit und Müdigkeit. Die Zeit bis zur Verschlechterung des Symptoms Brustschmerzen war gleich und für Bluthusten zahlenmässig länger für CAV (* = p ≤0.05).
• -In einer Studie an nicht-vorbehandelten Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium "Extensive Disease" wurden 48 Patienten mit Topotecan in einer Dosierung von 2.0 mg/m2/Tag, verabreicht an fünf aufeinanderfolgenden Tagen alle 21 Tage, behandelt. In Anlehnung an das "Window of Opportunity" -Design wurden Patienten, die nicht nach 2 Zyklen angesprochen oder nach 4 Zyklen keine komplette Remission erreicht hatten oder zu irgendeinem Zeitpunkt ein Fortschreiten der Erkrankung zeigten, mit Cisplatin und Etoposid oder Carboplatin und Etoposid behandelt. Die Rate an partiellen Remissionen nach Topotecan-Behandlung lag bei 40% und die mittlere Gesamtüberlebenszeit bei 10 Monaten (nach "Salvage" -Therapie mit Cisplatin/Carboplatin und Etoposid).
• +In einer Studie an nicht-vorbehandelten Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium "Extensive Disease" wurden 48 Patienten mit Topotecan in einer Dosierung von 2.0 mg/m2/Tag, verabreicht an fünf aufeinanderfolgenden Tagen alle 21 Tage, behandelt. In Anlehnung an das "Window of Opportunity" -Design wurden Patienten, die nicht nach 2 Zyklen angesprochen oder nach 4 Zyklen keine komplette Remission erreicht hatten oder zu irgendeinem Zeitpunkt ein Fortschreiten der Erkrankung zeigten, mit Cisplatin und Etoposid oder Carboplatin und Etoposid behandelt. Die Rate an partiellen Remissionen nach Topotecan-Behandlung lag bei 40% und die mittlere Gesamtüberlebenszeit bei 10 Monaten (nach "Salvage" -Therapie mit Cisplatin/Carboplatin und Etoposid).
• -In einer Phase-III-Studie (Studie 478) wurde orales Topotecan (2.3 mg/m2/Tag an 5 aufeinander folgenden Tagen verabreicht und alle 21 Tage wiederholt) plus "Best Supportive Care" [BSC] mit BSC alleine verglichen. Bei BSC war keine Chemotherapie erlaubt. Eingeschlossen wurden 141 Patienten, mit rezidiviertem, kleinzelligem Bronchialkarzinom (mediane Zeit bis zum Rezidiv: ca. 3 Monate), für welche eine erneute Behandlung mit einer i.v. Chemotherapie nicht angemessen schien und eine Strahlentherapie oder Resektion nicht in Frage kam. Das mediane Überleben betrug bei den mit Topotecan plus BSC behandelten Patienten 25.9 Wochen [95% CI: 18.3, 31.6] im Vergleich zu 13.9 Wochen [95% CI: 11.1, 18.6] bei den Patienten, die keine Chemotherapie und nur BSC erhielten; RR=0.64 (95% CI: 0.45, 0.90; p=0.0104). Die Selbsteinschätzung der Symptome durch die Patienten mittels einer unverblindeten Bewertungsskala zeigte einen konsistenten Trend für eine Symptom-Verbesserung durch orales Topotecan + BSC.
• -Eine Phase-II-Studie (Studie 065) und eine Phase-III-Studie (Studie 396) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von oralem Topotecan (2.3 mg/m2/Tag während 5 Tagen, alle 21 Tage) gegenüber i.v. Topotecan (1.5 mg/m2/Tag während 5 Tagen, alle 21 Tage) bei Patienten zu untersuchen. Aufgenommen in die Studien wurden Patienten mit limited und extended disease mit Progression auf die Vortherapie innerhalb von 6 Monaten und nach 6 Monaten.
• +In einer Phase-III-Studie (Studie 478) wurde orales Topotecan (2.3 mg/m2/Tag an 5 aufeinander folgenden Tagen verabreicht und alle 21 Tage wiederholt) plus "Best Supportive Care" [BSC] mit BSC alleine verglichen. Bei BSC war keine Chemotherapie erlaubt. Eingeschlossen wurden 141 Patienten, mit rezidiviertem, kleinzelligem Bronchialkarzinom (mediane Zeit bis zum Rezidiv: ca. 3 Monate), für welche eine erneute Behandlung mit einer i.v. Chemotherapie nicht angemessen schien und eine Strahlentherapie oder Resektion nicht in Frage kam. Das mediane Überleben betrug bei den mit Topotecan plus BSC behandelten Patienten 25.9 Wochen [95% CI: 18.3, 31.6] im Vergleich zu 13.9 Wochen [95% CI: 11.1, 18.6] bei den Patienten, die keine Chemotherapie und nur BSC erhielten; RR=0.64 (95% CI: 0.45, 0.90; p=0.0104). Die Selbsteinschätzung der Symptome durch die Patienten mittels einer unverblindeten Bewertungsskala zeigte einen konsistenten Trend für eine Symptom-Verbesserung durch orales Topotecan + BSC.
• +Eine Phase-II-Studie (Studie 065) und eine Phase-III-Studie (Studie 396) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von oralem Topotecan (2.3 mg/m2/Tag während 5 Tagen, alle 21 Tage) gegenüber i.v. Topotecan (1.5 mg/m2/Tag während 5 Tagen, alle 21 Tage) bei Patienten zu untersuchen. Aufgenommen in die Studien wurden Patienten mit limited und extended disease mit Progression auf die Vortherapie innerhalb von 6 Monaten und nach 6 Monaten.
• -Topotecan besitzt ein grosses Verteilungsvolumen von ca. 130 l. Die Plasmaproteinbindung ist gering (35%) und die Verteilung zwischen Blutzellen und Plasma homogen.
• +Topotecan besitzt ein grosses Verteilungsvolumen von ca. 130 l. Die Plasmaproteinbindung ist gering (35%) und die Verteilung zwischen Blutzellen und Plasma homogen.
• -Topotecan wird teilweise metabolisiert. Es erfolgt in der Leber hauptsächlich (<30%) eine nicht-enzymatische, pH-abhängige Hydrolyse des Lactonrings zur inaktiven Hydroxycarbonsäure. Ferner erfolgt zu < 10% Metabolisierung zu N-Desmethyl-Topotecan mit ähnlicher oder geringerer Aktivität als die Ausgangssubstanz und zu inaktiven O-Glucuroniden von Topotecan und N-Desmethyl-Topotecan.
• +Topotecan wird teilweise metabolisiert. Es erfolgt in der Leber hauptsächlich (<30%) eine nicht-enzymatische, pH-abhängige Hydrolyse des Lactonrings zur inaktiven Hydroxycarbonsäure. Ferner erfolgt zu < 10% Metabolisierung zu N-Desmethyl-Topotecan mit ähnlicher oder geringerer Aktivität als die Ausgangssubstanz und zu inaktiven O-Glucuroniden von Topotecan und N-Desmethyl-Topotecan.
• -Die Clearance beträgt 64 l/h, die terminale Eliminationshalbwertszeit 2 – 3 h.
• +Die Clearance beträgt 64 l/h, die terminale Eliminationshalbwertszeit 2 – 3 h.
• -Die Plasmaclearance bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 41-60 ml/min) war gegenüber der Kontrollgruppe auf etwa 67% verringert. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 20-40 ml/min) war die Plasmaclearance von Topotecan auf 34% des Wertes der Kontrollgruppe verringert, was zu einer Erhöhung der mittleren Halbwertszeit von 1.9 auf 4.9 Stunden führte.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Topotecan wurden an pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis 18 Jahren) untersucht, denen entweder eine 24-stündige Dauerinfusion mit 2 bis 7.5 mg/m2 oder eine 72-stündige Dauerinfusion mit 0.75 bis 1.9 mg/m2/Tag verabreicht wurde. In beiden Studien war die Clearance vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen, die nach dem gleichen Dosierungsschema behandelt wurden. Die Anwendung bei Kindern wird jedoch mangels genügender Daten nicht empfohlen.
• -Die Ergebnisse der Studie zur Nierenfunktionsbeeinträchtigung an 59 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren weisen auf eine Zunahme der mittleren Exposition gegenüber Topotecanlacton sowie der Topotecan-Gesamtexposition mit abnehmender Nierenfunktion hin. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton (aktive Fraktion) betrugen 6.1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min; 7.5 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie; 9.1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min und 13.9 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 39 bis 49 ml/min. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 21.4; 26.4; 36.7 und 56.6 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.
• -Im Rahmen derselben Analyse wurde der Einfluss der ethnischen Abstammung ausgewertet (nichtasiatisch n = 36, asiatisch n = 23). Bei Patienten asiatischer Abstammung mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung war die Exposition generell höher als bei Patienten nichtasiatischer Abstammung; der Unterschied vergrösserte sich mit steigendem Schweregrad der Nierenfunktionsbeeinträchtigung. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton betrugen 6.1 (n = 1); 8.7; 11.0 und 18.2 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 22.2 (n = 1); 30.5; 36.9 und 73.9 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.
• -Orale Verabreichung als Kapsel: Die Ergebnisse einer studienübergreifenden Analyse bei 276 Patienten (Nicht-Koreaner[n=254], Koreaner [n=22] mit soliden Tumoren im fortgeschrittenen Stadium zeigen, dass sich eine Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min nicht auf die Exposition mit Topotecanlacton – die aktive Form nach Verabreichung von Topotecan – auswirkt. Studienteilnehmer mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 49 ml/min wiesen eine erhöhte Exposition auf. Für Studienteilnehmer mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min lagen nicht genügend Daten vor. Die geometrischen, mittleren, dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton lagen bei Studienteilnehmern mit einer Kreatinin-Clearance über 80 ml/min bei 9.4 ng*h/ml, bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min bei 11.1 ng*h/ml und bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 49 ml/min bei 12.0 ng*h/ml.
• -Koreanische Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wiesen laut derselben Analyse im Allgemeinen eine höhere Exposition als nicht-koreanische Patienten auf. Die klinische Signifikanz der Feststellung ist nicht bekannt. Die geometrischen, mittleren, dosisnormierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton lagen bei koreanischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von über 80 ml/min bei 7.9 ng*h/ml, bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min bei 12.9 ng*h/ml und bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 49 ml/min bei 19.7 ng*h/ml.
• +Die Plasmaclearance bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 41-60 ml/min) war gegenüber der Kontrollgruppe auf etwa 67% verringert. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 20-40 ml/min) war die Plasmaclearance von Topotecan auf 34% des Wertes der Kontrollgruppe verringert, was zu einer Erhöhung der mittleren Halbwertszeit von 1.9 auf 4.9 Stunden führte.
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Topotecan wurden an pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis 18 Jahren) untersucht, denen entweder eine 24-stündige Dauerinfusion mit 2 bis 7.5 mg/m2 oder eine 72-stündige Dauerinfusion mit 0.75 bis 1.9 mg/m2/Tag verabreicht wurde. In beiden Studien war die Clearance vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen, die nach dem gleichen Dosierungsschema behandelt wurden. Die Anwendung bei Kindern wird jedoch mangels genügender Daten nicht empfohlen.
• +Die Ergebnisse der Studie zur Nierenfunktionsbeeinträchtigung an 59 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren weisen auf eine Zunahme der mittleren Exposition gegenüber Topotecanlacton sowie der Topotecan-Gesamtexposition mit abnehmender Nierenfunktion hin. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton (aktive Fraktion) betrugen 6.1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min; 7.5 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie; 9.1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min und 13.9 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 39 bis 49 ml/min. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 21.4; 26.4; 36.7 und 56.6 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.
• +Im Rahmen derselben Analyse wurde der Einfluss der ethnischen Abstammung ausgewertet (nichtasiatisch n = 36, asiatisch n = 23). Bei Patienten asiatischer Abstammung mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung war die Exposition generell höher als bei Patienten nichtasiatischer Abstammung; der Unterschied vergrösserte sich mit steigendem Schweregrad der Nierenfunktionsbeeinträchtigung. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton betrugen 6.1 (n = 1); 8.7; 11.0 und 18.2 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 22.2 (n = 1); 30.5; 36.9 und 73.9 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.
• +Orale Verabreichung als Kapsel: Die Ergebnisse einer studienübergreifenden Analyse bei 276 Patienten (Nicht-Koreaner[n=254], Koreaner [n=22] mit soliden Tumoren im fortgeschrittenen Stadium zeigen, dass sich eine Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min nicht auf die Exposition mit Topotecanlacton – die aktive Form nach Verabreichung von Topotecan – auswirkt. Studienteilnehmer mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 49 ml/min wiesen eine erhöhte Exposition auf. Für Studienteilnehmer mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min lagen nicht genügend Daten vor. Die geometrischen, mittleren, dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton lagen bei Studienteilnehmern mit einer Kreatinin-Clearance über 80 ml/min bei 9.4 ng*h/ml, bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min bei 11.1 ng*h/ml und bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 49 ml/min bei 12.0 ng*h/ml.
• +Koreanische Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wiesen laut derselben Analyse im Allgemeinen eine höhere Exposition als nicht-koreanische Patienten auf. Die klinische Signifikanz der Feststellung ist nicht bekannt. Die geometrischen, mittleren, dosisnormierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton lagen bei koreanischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von über 80 ml/min bei 7.9 ng*h/ml, bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min bei 12.9 ng*h/ml und bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 49 ml/min bei 19.7 ng*h/ml.
• -Ähnlich wie für andere Zytostatika wurde für Topotecan eine embryo-fötale Toxizität nachgewiesen. In Studien an Ratten und Kaninchen zeigte die intravenöse Verabreichung bereits von Dosen unterhalb der klinisch beim Menschen verwendeten Dosierungen deutliche embryotoxische Wirkungen. Eine Dosis von 0.59 mg/m2 (verglichen mit der klinischen Dosierung von 1.5 mg/m2/Tag) erwies sich als teratogen bei Ratten, hauptsächlich mit Defekten an Augen, Gehirn, Schädel und Wirbeln.
• +Ähnlich wie für andere Zytostatika wurde für Topotecan eine embryo-fötale Toxizität nachgewiesen. In Studien an Ratten und Kaninchen zeigte die intravenöse Verabreichung bereits von Dosen unterhalb der klinisch beim Menschen verwendeten Dosierungen deutliche embryotoxische Wirkungen. Eine Dosis von 0.59 mg/m2 (verglichen mit der klinischen Dosierung von 1.5 mg/m2/Tag) erwies sich als teratogen bei Ratten, hauptsächlich mit Defekten an Augen, Gehirn, Schädel und Wirbeln.
• -Die rekonstituierte Lösung (vgl. "Hinweise für die Handhabung" ) ist 24 h bei 30°C physikalisch und chemisch stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 h im Kühlschrank (2 – 8°C) aufbewahrt werden.
• -Die verdünnte Infusionslösung (vgl. "Hinweise für die Handhabung" ) ist 24 h bei 25°C und 7 Tage bei 5°C physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 24 h im Kühlschrank (2 – 8°C) aufbewahrt werden.
• +Die rekonstituierte Lösung (vgl. "Hinweise für die Handhabung" ) ist 24 h bei 30°C physikalisch und chemisch stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden. Falls erforderlich kann sie maximal 24 h im Kühlschrank (2 – 8°C) aufbewahrt werden.
• +Die verdünnte Infusionslösung (vgl. "Hinweise für die Handhabung" ) ist 24 h bei 25°C und 7 Tage bei 5°C physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 24 h im Kühlschrank (2 – 8°C) aufbewahrt werden.
• -Das Lyophilisat wird entweder in 1.1 ml (1 mg Stechampulle mit 10% Füllzuschlag) oder in 4 ml (4 mg Stechampulle) Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung wird entweder mit 0.9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung auf eine Endkonzentration von 25 bis 50 µg/ml weiter verdünnt (rekonstituierte Lösung 1:20 bis 1:40 verdünnen).
• +Das Lyophilisat wird entweder in 1.1 ml (1 mg Stechampulle mit 10% Füllzuschlag) oder in 4 ml (4 mg Stechampulle) Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Das erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung wird entweder mit 0.9%iger Kochsalzlösung oder 5%iger Glucoselösung auf eine Endkonzentration von 25 bis 50 µg/ml weiter verdünnt (rekonstituierte Lösung 1:20 bis 1:40 verdünnen).
• -Stechampulle zu 1 mg: 1 (A)
• -Stechampulle zu 4 mg: 1 (A)
• -Stechampullen zu 4 mg: 5 (A)
• -Kapseln zu 0.25 mg: 10 (A)
• -Kapseln zu 1 mg: 10 (A)
• +Stechampulle zu 1 mg: 1 (A)
• +Stechampulle zu 4 mg: 1 (A)
• +Stechampullen zu 4 mg: 5 (A)
• +Kapseln zu 0.25 mg: 10 (A)
• +Kapseln zu 1 mg: 10 (A)
• -Juni 2021.
• - 
• +Juni 2026