• -Opioide erhöhen den Tonus und verringern die vorantreibenden Kontraktionen der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Traktes. Die resultierende Verlängerung der Transitzeit im Magen-Darm-Trakt kann verantwortlich sein für die verstopfende Wirkung von Fentanyl. Patienten sollten über Massnahmen zur Verhinderung der Verstopfung beraten werden, und der prophylaktische Einsatz von Abführmitteln
• +Opioide erhöhen den Tonus und verringern die vorantreibenden Kontraktionen der glatten Muskulatur des Magen-Darm-Traktes. Die resultierende Verlängerung der Transitzeit im Magen-Darm-Trakt kann verantwortlich sein für die verstopfende Wirkung von Fentanyl. Patienten sollten über Massnahmen zur Verhinderung der Verstopfung beraten werden, und der prophylaktische Einsatz von Abführmitteln sollte in Betracht gezogen werden.
• +Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit chronischer Verstopfung geboten. Wenn eine Darmparalyse vorhanden ist oder vermutet wird, sollte die Behandlung mit Durogesic Matrix gestoppt werden.
• +Anwendung bei älteren Patienten
• +Daten aus Studien mit intravenös verabreichtem Fentanyl lassen darauf schliessen, dass bei älteren Patienten die Clearance geringer und die Halbwertszeit verlängert sein kann; zudem können sie auf das Arzneimittel empfindlicher reagieren als jüngere Patienten.
• +Wenn ältere Patienten Durogesic Matrix erhalten, müssen sie sorgfältig auf Zeichen einer Fentanyl-Toxizität überwacht werden; gegebenenfalls muss die Durogesic-Dosis reduziert werden (siehe "Pharmakokinetik" ).
• +Anwendung bei Kindern
• +Durogesic Matrix sollte nicht bei opioid-naiven pädiatrischen Patienten eingesetzt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Eine schwerwiegende oder lebensbedrohende Hypoventilation kann unabhängig von der verabreichten Dosis von Durogesic Matrix auftreten. Die Anwendung von Durogesic Matrix bei Kindern unter 2 Jahren wurde nicht untersucht. Durogesic Matrix sollte nur bei opioid-toleranten pädiatrischen Patienten ab 2 Jahren eingesetzt werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Damit das Pflaster von kleinen Kindern nicht eigenständig entfernt und verschluckt werden kann, ist bei der Auswahl der Applikationsstelle Vorsicht geboten (siehe "Dosierung/Anwendung" - "Art der Anwendung" ). Das Haften des Pflasters sollte daher sorgfältig überprüft werden.
• +Neonatales Opioidentzugssyndrom
• +Die längere Anwendung von Durogesic Matrix in der Schwangerschaft kann zu einem neonatalen Opioidentzugssyndrom führen, das potenziell lebensbedrohlich ist, wenn es nicht rechtzeitig erkannt und behandelt wird. Die Therapie sollte gemäss Protokollen erfolgen, die von Neonatologie-Experten entwickelt wurden. Ist der Einsatz von Opioiden bei einer Schwangeren über einen längeren Zeitraum notwendig, weisen Sie die Patientin auf das Risiko des neonatalen Opioidentzugssyndroms hin und stellen Sie sicher, dass die geeignete Behandlung gegebenenfalls zur Verfügung steht.
• +Hyperalgesie
• +Opioid-induzierte Hyperalgesie (OIH) tritt auf, wenn ein Opioid-Analgetikum paradoxerweise eine Zunahme der Schmerzen oder eine Steigerung der Schmerzempfindlichkeit verursacht. Dieser Zustand unterscheidet sich von der Toleranz, bei der zur Aufrechterhaltung einer bestimmten Wirkung höhere Opioiddosen erforderlich sind. Zu den Symptomen der OIH gehören unter anderem eine Zunahme der Schmerzen bei Erhöhung der Opioiddosis, eine Abnahme der Schmerzen bei Verringerung der Opioiddosis oder Schmerzen bei normalerweise nicht schmerzhaften Reizen (Allodynie). Wenn bei einem Patienten der Verdacht auf eine OIH besteht, ist eine Verringerung der Opioiddosis oder eine Opioidrotation zu prüfen.
• +Interaktionen
• +Ausgehend von seinen pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften weist Fentanyl ein Potential für pharmakodynamische und pharmakokinetische Interaktionen auf. Nachstehend sind die verschiedenen Arten der Interaktion, einschlägige allgemeine Empfehlungen und Beispiellisten beschrieben. Diese Beispiellisten sind nicht vollständig, daher wird empfohlen, die Fachinformation jedes zusammen mit Fentanyl angewendeten Arzneimittels auf Angaben in Bezug auf Interaktionswege, mögliche Risiken und besondere Massnahmen in Bezug auf die gemeinsame Anwendung zu konsultieren.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Arzneimittel mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem (ZNS), sowie Alkohol und bestimmte illegale Drogen
• +Mechanismus: Additive oder synergistische pharmakodynamische Wirkung.
• +Klinische Auswirkung: Bei gleichzeitiger Anwendung mit Durogesic Matrix können sich die dämpfenden Wirkungen auf das ZNS unverhältnismässig verstärken. Es kann zu Atemdepression, Hypotonie, tiefer Sedierung, Koma oder Tod kommen.
• +Intervention: Die gleichzeitige Anwendung von Substanzen mit dämpfender Wirkung auf das ZNS, einschliesslich Alkohol und einiger illegaler Drogen, und Durogesic Matrix wird nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Bei gleichzeitiger Anwendung eines solchen Arzneimittels/einer solchen Substanz zusammen mit Durogesic Matrix ist eine engmaschige Überwachung und Beobachtung erforderlich.
• +Beispiele: Andere Wirkstoffe mit dämpfender Wirkung auf das Zentralnervensystem wie Benzodiazepine und andere Sedativa/Hypnotika, Opioide, Allgemeinanästhetika, Phenothiazine, Tranquilizer, Muskelrelaxantien, sedierenden Antihistaminika, Gabapentinoide (Gabapentin und Pregabalin) oder Alkohol und bestimmte illegale Drogen.
• +Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer)
• +Mechanismus: Additive oder synergistische pharmakodynamische Wirkung.
• +Klinische Auswirkung: Schwere und unvorhersehbare Interaktionen mit MAO-Hemmern wurden berichtet. Diese umfassten die Potenzierung der Opiatwirkung oder die Potenzierung des serotonergen Effektes.
• +Intervention: Die gleichzeitige Anwendung von MAO-Hemmern und Durogesic Matrix wird nicht empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Durogesic Matrix wird nicht empfohlen bei Patienten, die MAO-Hemmer einnehmen. Weiterhin wird Durogesic Matrix nicht empfohlen bei Patienten, welche die Behandlung mit MAO-Hemmern innerhalb der letzten 14 Tagen beendet haben.
• +Beispiele: Phenelzin, Tranylcypromin und Linezolid (siehe auch Serotonerge Substanzen).
• +Serotonerge Substanzen
• +Mechanismus: Additive oder synergistische pharmakodynamische Wirkung.
• +Klinische Auswirkung: Gleichzeitige Anwendung von Fentanyl mit einer serotonergen Substanz kann das Risiko eines Serotonin-Syndroms, eines potenziell lebensbedrohlichen Zustandes, erhöhen.
• +Intervention: Bei gleichzeitiger Anwendung ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte sorgfältig beobachtet werden, vor allem bei der Einleitung der Behandlung und bei Anpassung der Dosis (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Beispiele: Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahme-Hemmer (SNRI), trizyklische Antidepressiva (TCAs), Triptane, 5-HT3-Rezeptorantagonisten und Wirkstoffe mit Einfluss auf das Serotonin-Neurotransmitter-System (z.B. Mirtazapin, Trazodon, Tramadol) und einige Muskelrelaxantien (wie Cyclobenzaprin, Metaxalon).
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +CYP3A4-Inhibitoren
• +Mechanismus: Hemmung des Fentanyl-Metabolismus, da Fentanyl hauptsächlich von CYP3A4 metabolisiert wird.
• +Klinische Auswirkung: Die gleichzeitige Anwendung von Durogesic Matrix mit einem CYP3A4-Inhibitor kann zu einer Erhöhung der Fentanyl-Konzentrationen im Plasma führen, wodurch sich sowohl die therapeutische Wirkung als auch Nebenwirkungen verstärken oder verlängern können und es zu einer schwerwiegenden Atemdepression kommen kann. Der Grad der Interaktion ist bei starken CYP3A4-Inhibitoren voraussichtlich ausgeprägter als bei schwachen oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren. Es sind Fälle einer schwerwiegenden Atemdepression nach gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren und transdermalem Fentanyl berichtet worden, einschliesslich eines Falles mit tödlichem Ausgang nach gleichzeitiger Anwendung mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor.
• +Der Grad der Interaktion von CYP3A4-Inhibitoren mit transdermalem Fentanyl in Langzeitanwendung ist nicht bekannt, ist aber unter Umständen ausgeprägter als bei kurzzeitiger intravenöser Gabe. Bei der Anwendung schwacher, moderater oder starker CYP3A4-Inhibitoren parallel zur kurzzeitigen Gabe von intravenösem Fentanyl war die Fentanyl-Clearance allgemein um ≤25% reduziert, bei Anwendung von Ritonavir (einem starken CYP3A4-Inhibitor) verringerte sich die Fentanyl-Clearance allerdings im Durchschnitt um 67%.
• +Intervention: Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren und Durogesic Matrix wird nicht empfohlen, es sei denn, dass der Nutzen das erhöhte Risiko für Nebenwirkungen überwiegt.
• +Generell sollte der Patient nach Beendigung einer Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor mit der Applikation des ersten Durogesic Matrix Pflasters mindestens 2 Tage warten, weil die Dauer der Hemmwirkung schwankt. Es sind die entsprechenden Fachinformationen für den CYP3A4-Inhibitor hinsichtlich der Halbwertszeit des Wirkstoffs und der Dauer der Hemmwirkung zu konsultieren, bevor das erste Durogesic Matrix Pflaster appliziert wird.
• +Der mit Durogesic Matrix behandelte Patient sollte nach dem Entfernen des letzten Pflasters mindestens 1 Woche warten, bevor eine Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor begonnen wird. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Durogesic Matrix mit einem CYP3A4-Inhibitor unumgänglich ist, muss eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen oder Symptome verstärkter bzw. verlängerter therapeutischer Wirkungen und Nebenwirkungen von Fentanyl (insbesondere Atemdepression) stattfinden und je nach Erforderlichkeit ist die Dosierung von Durogesic Matrix zu reduzieren oder die Behandlung mit Durogesic Matrix zu unterbrechen.
• +Beispiele: Amiodaron, Clarithromycin, Diltiazem, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Troleandomycin, Verapamil und Voriconazol.
• +CYP3A4-Induktoren
• +Mechanismus: Induktion des Fentanyl-Metabolismus, da Fentanyl hauptsächlich von CYP3A4 metabolisiert wird.
• +Klinische Auswirkung: Die gleichzeitige Anwendung von transdermalem Fentanyl mit CYP3A4-Induktoren kann zu einer Verringerung der Fentanyl-Konzentrationen im Plasma und zu einer verringerten therapeutischen Wirkung führen.
• +Nach Beendigung der Behandlung mit einem CYP3A4-Induktor schwächen sich die Wirkungen des Induktors allmählich ab. Dies kann zu einem Anstieg der Fentanyl-Konzentration im Plasma führen, wodurch sich sowohl die therapeutische Wirkung als auch die Nebenwirkungen verstärken oder verlängern könnten und es zu einer schwerwiegenden Atemdepression kommen kann.
• +Intervention: Möglicherweise ist eine Anpassung der Dosis von Durogesic Matrix erforderlich. Nach der Beendigung der Behandlung mit einem CYP3A4-Induktor sollten im Bedarfsfall eine sorgfältige Überwachung und Dosisanpassung erfolgen.
• +Beispiele: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Rifampicin.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft
• +Zur Anwendung von Fentanyl bei Schwangeren liegen keine ausreichenden Daten vor. In Tierstudien zeigte sich eine Reproduktionstoxizität. Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt, trotzdem wurde festgestellt, dass Fentanyl als i.v. Anästhetikum die menschliche Plazenta während der Schwangerschaft passiert. Die längere Anwendung von Durogesic Matrix in der Schwangerschaft kann zu einem neonatalen Opioidentzugssyndrom führen, das potenziell lebensbedrohlich ist, wenn es nicht rechtzeitig erkannt und behandelt wird. Die Therapie sollte gemäss Protokollen erfolgen, die von Neonatologie-Experten entwickelt wurden. Ist der Einsatz von Opioiden bei einer Schwangeren über einen längeren Zeitraum notwendig, weisen Sie die Patientin auf das Risiko des neonatalen Opioidentzugssyndroms hin und stellen Sie sicher, dass die geeignete Behandlung gegebenenfalls zur Verfügung steht (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Von der Anwendung von Durogesic Matrix während der Geburt wird abgeraten, weil Durogesic Matrix nicht zur Behandlung akuter oder postoperativer Schmerzen verwendet werden sollte (siehe "Kontraindikationen" ). Weil Fentanyl die Plazenta passiert, könnte die Anwendung von Durogesic Matrix während der Geburt eine Atemdepression beim Neugeborenen verursachen.
• +Nach Behandlung der Mutter während der Schwangerschaft können beim Neugeborenen Atemdepression sowie Entzugssymptome auftreten.
• +Stillzeit
• +Fentanyl tritt in die Muttermilch über und kann Sedierung und/oder Atemdepression beim gestillten Säugling hervorrufen. Daher ist die Anwendung von Durogesic Matrix bei stillenden Frauen nicht empfohlen.
• +Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
• +Durogesic Matrix beeinträchtigt die geistigen und/oder physischen Fähigkeiten, die zur Bewältigung potenziell gefährlicher Aufgaben wie Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen erforderlich sind.
• +Unerwünschte Wirkungen
• +Die Sicherheit von Durogesic Matrix wurde in 1854 Patienten (1565 erwachsenen und 289 pädiatrischen Patienten) untersucht, welche in 11 klinischen Studien doppel-blind (Plazebo oder aktive Kontrolle) und/oder offen (keine Kontrolle oder aktive Kontrolle) zur Behandlung von chronischen Schmerzen oder chronischen Krebsschmerzen teilnahmen. Die Studienteilnehmer erhielten mindestens 1 Dosis von Durogesic Matrix und wurden in die Sicherheitsdaten-Analyse aufgenommen. Basierend auf den gepoolten Sicherheitsdaten dieser klinischen Studien waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen (Inzidenz ≥10%): Übelkeit (35,7%), Erbrechen (23,2%), Obstipation (23,1%), Somnolenz (15,0%), Schwindel (13,1%) und Kopfschmerzen (11,8%).
• +Im Folgenden sind die unerwünschten Wirkungen (einschliesslich der oben erwähnten), welche im Zusammenhang mit der Anwendung von Durogesic Matrix in klinischen Studien oder nach der Zulassung berichtet wurden, aufgeführt. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (<1/10, ≥1/100), "gelegentlich" (<1/100, ≥1/1000), "selten" (<1/1000, ≥1/10'000), "sehr selten" (<1/10'000) und "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Häufig: Überempfindlichkeit.
• +Nicht bekannt: Anaphylaktischer Schock, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Anorexie.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Schlaflosigkeit, Depression, Angstzustände, Verwirrtheit, Halluzination.
• +Gelegentlich: Agitiertheit, Desorientierung, Euphorie.
• +Nicht bekannt: Abhängigkeit.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Somnolenz (15,0%), Schwindel (13,1%), Kopfschmerzen (11,8%).
• +Häufig: Tremor, Parästhesie.
• +Gelegentlich: Hypoästhesie, Krampfanfälle (einschliesslich klonische und Grand Mal Konvulsionen), Amnesie, verringerter Bewusstseinsgrad, Bewusstseinsverlust.
• +Nicht bekannt: zentrales Schlafapnoe-Syndrom.
• +Augenerkrankungen
• +Gelegentlich: Verschwommenes Sehen.
• +Selten: Miosis.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Häufig: Vertigo.
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: Palpitationen, Tachykardie.
• +Gelegentlich: Bradykardie, Zyanose.
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: Hypertonie.
• +Gelegentlich: Hypotonie.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Häufig: Dyspnoe.
• +Gelegentlich: Atemdepression, Atemnot, Hypoxie.
• +Selten: Apnoe, Hypoventilation.
• +Nicht bekannt: Bradypnoe.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Übelkeit (35,7%), Erbrechen (23,2%), Obstipation (23,1%).
• +Häufig: Durchfall, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Dyspepsie.
• +Gelegentlich: Ileus.
• +Selten: Subileus, Motilitätsstörung des Oesophagus.
• +Nicht bekannt: Pankreatitis.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Nicht bekannt: Spasmus des Sphincter Oddi.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Häufig: Übermässiges Schwitzen, Pruritus, Hautausschlag, Erythem.
• +Gelegentlich: Ekzem, allergische Dermatitis, Hautfunktionsstörungen, Dermatitis, Kontaktdermatitis.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Häufig: Muskelspasmen.
• +Gelegentlich: Muskelzucken.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: Harnverhalten.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse
• +Gelegentlich: Erektile Dysfunktion, sexuelle Dysfunktion.
• +Nicht bekannt: Androgenmangel.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Fatigue, periphere Ödeme, Asthenie, Unwohlsein, Kältegefühl.
• +Gelegentlich: Reaktionen an der Applikationsstelle, grippeähnliche Symptome, Gefühl von Körpertemperaturschwankungen, Überempfindlichkeit an der Applikationsstelle, Entzugssymptome, Pyrexie.
• +Selten: Dermatitis an der Applikationsstelle, Ekzem an der Applikationsstelle.
• +Nicht bekannt: Erosion an der Applikationsstelle, Ulzeration an der Applikationsstelle.
• +Wie bei anderen Opioid-Analgetika können sich bei wiederholter Anwendung von Durogesic Matrix Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit entwickeln (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei Umstellung von anderen stark wirksamen Opioiden auf Durogesic Matrix, bei abruptem Abbruch der Therapie oder bei Dosisanpassung kann es bei einigen Patienten zu Entzugserscheinungen, wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Angstzuständen und Kältezittern, kommen. Durch eine langsame Dosistitration kann der Schweregrad von solchen Entzugserscheinungen verringert werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Es gab sehr seltene Berichte über Entzugserscheinungen bei Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft chronisch Durogesic Matrix verwendet hatten (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit von Durogesic Matrix wurde bei 289 pädiatrischen Studienteilnehmern (<18 Jahren) in 3 klinischen Studien für die Behandlung chronischer tumorbedingter oder nicht-tumorbedingter Schmerzen untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten mindestens eine Dosis Durogesic Matrix und lieferten sicherheitsrelevante Daten (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Bei Kindern und Jugendlichen entsprach das Nebenwirkungsprofil dem der Erwachsenen. Neben den bei der Opioid-Behandlung von Schmerzen bei schwer kranken Kindern üblicherweise zu erwartenden Nebenwirkungen wurden keine weiteren Risiken bekannt. Bei bestimmungsgemässem Gebrauch bei Kindern ab 2 Jahren scheinen keine kinderspezifischen Risiken im Zusammenhang mit Durogesic Matrix aufzutreten.
• +Auf Grundlage der gepoolten sicherheitsrelevanten Daten aus den 3 klinischen Studien mit pädiatrischen Studienteilnehmern waren die am häufigsten (d.h. ≥10% Inzidenz) berichteten Nebenwirkungen (mit einer Inzidenz in %): Erbrechen (33,9%), Übelkeit (23,5%), Kopfschmerzen (16,3%), Obstipation (13,5%), Diarrhö (12,8%) und Pruritus (12,8%).
• +Bei wiederholter Anwendung von Durogesic Matrix können sich Toleranz, physische und psychische Abhängigkeit entwickeln (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Bei Umstellung von anderen Opioiden auf Durogesic Matrix oder bei abruptem Abbruch der Therapie kann es bei einigen Patienten zu Entzugserscheinungen, wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Angstzuständen und Zittern, kommen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• +Sehr selten wurde berichtet, dass es durch längerfristige Anwendung von Durogesic Matrix während der Schwangerschaft zu Entzugserscheinungen beim Neugeborenen gekommen ist (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• +Nach gleichzeitiger Anwendung von Fentanyl mit stark serotonergen Arzneimitteln wurden Fälle von Serotonin-Syndrom berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Interaktionen" ).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Überdosierung
• +Anzeichen und Symptome
• +Eine Überdosierung von Fentanyl zeigt sich in einer Verstärkung seiner pharmakologischen Wirkungen, wobei eine Atemdepression am schwersten wiegt. Toxische Leukenzephalopathie wurde bei Überdosierung von Fentanyl beobachtet.
• +Behandlung
• +Einer Atemdepression ist entgegenzuwirken, indem sofort das Durogesic Matrix Pflaster entfernt und der Patient physisch und verbal stimuliert wird. Danach kann ein spezifischer Opioid-Antagonist wie Naloxon verabreicht werden. Die Atemdepression nach einer Überdosis kann allerdings länger anhalten als die Wirkung des Opioid-Antagonisten. Die Abstände zwischen intravenös verabreichten Dosen des Antagonisten sind sorgfältig festzulegen, da die Gefahr einer Renarkotisierung nach Entfernen des Pflasters besteht; unter Umständen sind mehrere Gaben oder eine Infusion mit Naloxon erforderlich. Das Aufheben der narkotischen Wirkung kann akut einsetzende Schmerzen und eine Freisetzung von Katecholaminen zur Folge haben.
• +Wenn es die klinische Situation erfordert, müssen offene Atemwege sichergestellt werden, möglicherweise mit einem oropharyngealen oder endotrachealen Tubus; je nach Fall muss Sauerstoff verabreicht und die Beatmung assistiert oder kontrolliert werden. Wichtig sind eine adäquate Körpertemperatur und Flüssigkeitsaufnahme. Kommt es zu einer schweren oder persistierenden Hypotonie, kann eine Hypovolämie dafür verantwortlich sein; dann muss diesem Zustand mit einer entsprechenden parenteralen Flüssigkeitszufuhr begegnet werden.
• +Eigenschaften/Wirkungen
• +ATC-Code
• +N02AB03
• +Wirkungsmechanismus
• +Fentanyl ist ein Opioid-Analgetikum, das vor allem mit dem µ-Opioid-Rezeptor interagiert. Die wichtigsten therapeutischen Effekte sind Analgesie und Sedierung.
• +Pharmakodynamik
• +Die Serumkonzentrationen von Fentanyl, die bei opioidnaiven Patienten zu einem minimalen analgetischen Effekt führen, schwanken zwischen 0,3 bis 1,5 ng/ml; bei Serumkonzentrationen von über 2 ng/ml nimmt die Häufigkeit von Nebenwirkungen zu.
• +Die Konzentration, bei der Opioid-induzierte Nebenwirkungen auftreten, steigt mit der Expositionsdauer des Patienten gegenüber Fentanyl. Die Neigung zur Toleranzentwicklung ist interindividuell stark unterschiedlich.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit von Durogesic Matrix für die Behandlung chronischer Schmerzen wurde bei 289 pädiatrischen Studienteilnehmern im Alter von 2 bis einschliesslich 17 Jahren in 3 offenen klinischen Studien untersucht. 80 Kinder waren im Alter von 2 bis einschliesslich 6 Jahren. Bei 110 von den 289 Studienteilnehmern in diesen 3 Studien wurde die Durogesic-Behandlung mit einer Dosierung von 12 Mikrogramm/Stunde initiiert. Von diesen 110 Studienteilnehmern haben 23 (20,9%) zuvor <30 mg orales Morphin-Äquivalent pro Tag erhalten, 66 (60,0%) haben 30 bis 44 mg orales Morphin-Äquivalent pro Tag und 12 (10,9%) haben mindestens 45 mg orales Morphin-Äquivalent pro Tag erhalten (keine verfügbaren Daten für 9 (8,2%) Studienteilnehmer). Bei den übrigen 179 Studienteilnehmern war die Initialdosis 25 Mikrogramm/Stunde und höher, wobei bei 174 (97,2%) die Opioiddosierung bei mindestens 45 mg oralem Morphin-Äquivalent pro Tag lag. Von den restlichen 5 Studienteilnehmern mit einer Initialdosis von mindestens 25 Mikrogramm/Stunde, deren vorherige Opioiddosierung bei <45 mg oralem Morphin-Äquivalent pro Tag lag, hat 1 (0,6%) zuvor <30 mg orales Morphin-Äquivalent pro Tag und haben 4 (2,2%) 30 bis 44 mg orales Morphin-Äquivalent pro Tag erhalten (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Pharmakokinetik
• +Absorption
• +Entsprechend der unterschiedlich grossen Absorptionsfläche der fünf Pflaster von 5,25, 10,5, 21,0, 31,5 und 42,0 cm² bei identischem Fentanyl-Anteil von 1% werden etwa 12, 25, 50, 75 oder 100 µg Fentanyl pro Stunde an die Haut abgegeben. Nach Applikation von Durogesic Matrix wird Fentanyl über einen Zeitraum von 72 Stunden kontinuierlich über die Haut aufgenommen. Bedingt durch die freisetzende Copolymer-Membran-Polymer-Matrix und die Diffusion von Fentanyl durch die Hautschichten ist die Freisetzungsrate relativ konstant.
• +Nach initialer Applikation steigen die Serumkonzentrationen von Fentanyl allmählich an, stabilisieren sich im Allgemeinen im Zeitraum zwischen 12 und 24 Stunden nach Applikation und bleiben dann relativ konstant für den gesamten Rest der 72-Stunden-Periode. Die erreichbaren Serumkonzentrationen sind proportional der Grösse des Durogesic Matrix Pflasters.
• +Am Ende der zweiten 72 Stunden Applikation erreichen die Serumkonzentrationen den Steady-State, dieser wird während der nachfolgenden Applikation von Pflastern der gleichen Grösse beibehalten.
• +Die AUC- und Cmax-Werte in einem Dosierungsintervall im Steady-State sind ungefähr 40% höher als nach einer einzelnen Applikation.
• +Ein pharmakokinetisches Modell weist darauf hin, dass die Serumkonzentrationen von Fentanyl um 14% ansteigen können (Bereich 0–26%), wenn ein neues Pflaster bereits nach 24 Stunden anstelle der empfohlenen 72 Stunden appliziert wird.
• +Eine Erhöhung der Hauttemperatur kann die Absorption von transdermal appliziertem Fentanyl verstärken (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Eine Erhöhung der Hauttemperatur durch Auflegen eines niedrig eingestellten Heizkissens über das Durogesic Matrix System während der ersten 10 Stunden bei Einzelapplikation erhöhte den mittleren Fentanyl-AUC-Wert um das 2,2-Fache und die mittlere Konzentration am Ende der Wärmeanwendung um 61%.
• +Distribution
• +Fentanyl wird rasch in verschiedene Gewebe und Organe verteilt, was aus dem grossen Verteilungsvolumen (3 bis 10 l/kg nach intravenöser Dosierung) hervorgeht. Fentanyl sammelt sich im Skelettmuskel und Fettgewebe an und wird langsam ins Blut abgegeben. In einer Studie bei Krebspatienten unter Behandlung mit transdermalem Fentanyl betrug die Bindung an Plasmaproteine durchschnittlich 95% (Bereich: 77-100%). Fentanyl passiert ohne Weiteres die Blut-Hirn-Schranke. Es passiert auch die Plazenta und geht in die Muttermilch über.
• +Metabolismus
• +Fentanyl ist ein Arzneimittel mit hoher Clearance und wird schnell und extensiv in der Leber vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert. Der Hauptmetabolit Norfentanyl ist inaktiv. Es scheint, dass die Haut transdermal freigesetzes Fentanyl nicht metabolisiert. Dies wurde in einer Untersuchung mit menschlichen Keratinozyten-Zellen und in klinischen Studien festgestellt, in welchen 92% der Dosis, die aus dem System freigesetzt wurden als unverändertes Fentanyl in der systemischen Zirkulation erschien.
• +Elimination
• +Nach einer 24-stündigen Applikationsdauer fallen die Serumkonzentrationen von Fentanyl nach Entfernen von Durogesic Matrix langsam ab mit einer Halbwertszeit von ca. 17 Stunden (Bereich 13–22). Nach 72-stündiger Applikationsdauer nehmen sie mit einer mittleren Halbwertszeit von 20–27 Stunden ab. Die noch anhaltende Resorption von Fentanyl aus der Haut erklärt, weshalb das Arzneimittel langsamer aus dem Serum verschwindet als nach einer intravenösen Infusion, bei der die Halbwertszeit 7 Stunden (Bereich 3–12 Stunden) beträgt.
• +Innerhalb von 72 Stunden nach einer intravenösen Fentanyl Gabe, werden ungefähr 75% der Fentanyl-Dosis im Urin ausgeschieden, hauptsächlich in Form von Metaboliten; davon werden nur knapp 10% in unveränderter Form ausgeschieden. Ungefähr 9% der Dosis werden in den Fäzes ausgeschieden, vorwiegend in Form von Metaboliten. Die Clearance beträgt 46 l/h (27–75).
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Leberfunktionsstörungen
• +In einer Studie bei Patienten mit Leberzirrhose, wurde die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von Durogesic Matrix 50 µg/h untersucht. Obwohl tmax und t½ nicht verändert waren, waren die mittlere Plasma-Cmax und die AUC bei diesen Patienten um ca. 35% bzw. 73% erhöht.
• +Ausgehend von einem Modell der Populationspharmakokinetik geht aus simulierten Daten für Patienten mit Leberinsuffizienz verschiedenen Grades unter Behandlung mit transdermalem Fentanyl hervor, dass der AUC-Wert im Steady-State bei Patienten mit Leberinsuffizienz vom Grad B (Child-Pugh Score = 8) und Grad C (Child-Pugh Score = 12,5) ungefähr 1,36 bzw. 3,72-mal höher wäre als bei Patienten mit normaler Leberfunktion (Grad A [Child-Pugh Score = 5,5]).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen sollten sorgfältig auf Zeichen einer Fentanyl-Toxizität überwacht werden; gegebenenfalls muss die Durogesic-Dosis reduziert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Daten aus einer Studie mit intravenös verabreichtem Fentanyl bei Patienten nach Nierentransplantation legen nahe, dass die Clearance von Fentanyl bei dieser Patientenpopulation reduziert sein kann. Wenn Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Durogesic Matrix erhalten, sollten sie sorgfältig auf Zeichen einer Fentanyl-Toxizität überwacht werden, gegebenenfalls muss die Durogesic-Dosis reduziert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Ältere Patienten
• +Daten aus Studien mit intravenös verabreichtem Fentanyl lassen darauf schliessen, dass bei älteren Patienten die Clearance geringer und die Halbwertszeit verlängert sein kann; zudem können sie auf das Arzneimittel empfindlicher reagieren als jüngere Patienten. In einer Studie mit Durogesic Matrix bei gesunden, älteren Probanden unterschied sich deren Pharmakokinetik nicht signifikant von derjenigen bei gesunden jungen Probanden, obwohl die maximale Serumkonzentration tendenziell niedriger und die mittlere Halbwertszeit bis auf etwa 34 Stunden verlängert war.
• +Ältere Patienten sollten sorgfältig auf Zeichen einer Fentanyl-Toxizität überwacht werden; gegebenenfalls muss die Durogesic-Dosis reduziert werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Kinder und Jugendliche
• +Durogesic Matrix wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht untersucht. Die Fentanyl-Konzentrationen wurden bei mehr als 250 Kindern im Alter von 2 bis 17 Jahren gemessen, denen Fentanyl-Pflaster im Dosisbereich von 12 bis 300 µg/h appliziert wurden. Nach der Anpassung nach Körpergewicht scheint die Clearance (l/h/kg) bei 2- bis 5-jährigen Kindern ungefähr 80% und bei 6- bis 10-jährigen Kindern ungefähr 25% höher zu sein als bei 11- bis 16-jährigen Kindern, bei denen erwartet wird, dass die Clearance ähnlich ist wie bei Erwachsenen. Diese Ergebnisse wurden bei der Bestimmung der Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten berücksichtigt. Durogesic Matrix sollte nur bei opioid-toleranten Kindern ab 2 Jahren oder älter verabreicht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Präklinische Daten
• +Mutagenität
• +In vitro Untersuchungen bei Säugetierzellkulturen zeigten, dass Fentanyl, wie andere Opioid-Analgetika, mutagene Wirkungen hat, allerdings nur bei zytotoxischen Konzentrationen und zusammen mit metabolischer Aktivierung. Fentanyl ergab keine Hinweise auf Mutagenität, wenn es in In-vivo-Studien bei Nagetieren und bakteriellen Tests geprüft wurde.
• +Kanzerogenität
• +In einer zweijährigen Studie zur Kanzerogenität bei Ratten wurde Fentanyl bei subkutanen Dosen von bis zu 33 μg/kg/Tag bei männlichen Tieren bzw. 100 μg/kg/Tag bei Weibchen nicht mit einer erhöhten Inzidenz von Tumoren in Verbindung gebracht. Dies entspricht 0,16 resp. 0,39-mal der humanen Tagesexposition berechnet auf das 100 μg/h Patch und basiert auf einem Vergleich der AUC0–24 h.
• +Reproduktionstoxizität
• +Versuche an weiblichen Ratten ergaben sowohl eine verminderte Fertilität als auch Embryomortalität; es ergaben sich jedoch keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.
• +Fentanyl geht in die Muttermilch über.
• +Sonstige Hinweise
• +Inkompatibilitäten
• +Um Inkompatibilitäten mit den Hafteigenschaften von Durogesic Matrix zu verhindern, dürfen keine Cremes, Öle, Lotionen oder Puder auf der Hautstelle angewendet werden, wo das Pflaster appliziert werden soll.
• +Haltbarkeit
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Besondere Lagerungshinweise
• +Bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) lagern.
• +Im verschlossenen Beutel in der Originalverpackung aufbewahren.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Aufgrund des Risikos, das mit dem versehentlichen Verschlucken sowie der falschen oder missbräuchlichen Anwendung verbunden ist, müssen die Patienten angewiesen werden, Durogesic Matrix an einem für andere unzugänglichen Ort sicher aufzubewahren.
• +Entsorgen der Pflaster
• +Nichtgebrauchte Pflaster sind zur fachgerechten Entsorgung an die Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zurückzubringen. Gebrauchte Pflaster werden an der Klebefläche zusammengeklebt und können mit dem Hausmüll entsorgt werden.
• +Zulassungsnummer
• +53904 (Swissmedic).
• +Packungen
• +Durogesic Matrix 12 µg/h, 5 Pflaster (zurzeit nicht im Handel) [A+]
• +Durogesic Matrix 25 µg/h, 5 Pflaster (zurzeit nicht im Handel) [A+]
• +Durogesic Matrix 50 µg/h, 5 Pflaster (zurzeit nicht im Handel) [A+]
• +Durogesic Matrix 75 µg/h, 5 Pflaster (zurzeit nicht im Handel) [A+]
• +Durogesic Matrix 100 µg/h, 5 Pflaster (zurzeit nicht im Handel) [A+]
• +Zulassungsinhaberin
• +Janssen-Cilag AG, Zug, ZG.
• +Stand der Information
• +März 2024