• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Transdermales Pflaster
• +Estalis ist ein transparentes, flaches, rundes Matrix-Pflaster als transdermales therapeutisches System, das aus mehreren dünnen Schichten besteht. Nach Aufkleben auf eine intakte Hautstelle erfolgt eine kontinuierliche Abgabe von Estradiol und Norethisteronacetat (NETA) durch die Haftschicht an die Haut. Die Wirkstoffe dringen durch die Haut und gelangen direkt in die Blutbahn.
• +Estalis gibt es in 2 verschiedenen Grössen. Sie geben Estradiol und NETA in den folgenden Mengen und in den folgenden Verhältnissen über eine Zeitdauer von 3 bis 4 Tagen ab:
• +Name Estalis 50/140 Estalis 50/250
• +Gehalt an Estradiol-Hemihydrat 0.620 mg 0.512 mg
• +NETA-Gehalt 2.70 mg 4.80 mg
• +NominelleEstradiol-Abgaberate 50 µg/d 50 µg/d
• +NominelleNETA-Abgaberate 140 µg/d 250 µg/d
• +Abgabefläche 9 cm2 16 cm2
• + 
• -Das Pflaster sollte vorsichtig und langsam entfernt werden, um Hautirritationen zu vermeiden. Wenn Reste des Pflasters auf der Haut verbleiben, wird die Hautstelle für ca. 15 min. getrocknet. Die Reste können durch sanftes Abreiben der Hautstelle mit einer ölhaltigen Crème oder Lotion entfernt werden.
• +Das Pflaster sollte vorsichtig und langsam entfernt werden, um Hautirritationen zu vermeiden. Wenn Reste des Pflasters auf der Haut verbleiben, wird die Hautstelle für ca. 15 min. getrocknet. Die Reste können durch sanftes Abreiben der Hautstelle mit einer ölhaltigen Crème oder Lotion entfernt werden.
• -·bestehendes, vermutetes oder früheres Mammakarzinom;
• -·bestehende, vermutete oder frühere Sexualhormon-abhängige maligne oder prämaligne Neoplasien, (z.B. Endometriumkarzinom);
• -·nicht abgeklärte Vaginalblutungen;
• -·schwere Lebererkrankungen (auch in der Anamnese), solange sich die Leberfunktionswerte nicht vollständig normalisiert haben;
• -·bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);
• -·akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt);
• -·Vorliegen von Risikofaktoren für arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Mangel an Antithrombin, Protein S oder Protein C);
• -·Porphyrie;
• -·bekannte oder vermutete Schwangerschaft;
• -·Stillzeit;
• -·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Östrogenen, Gestagenen oder einem der anderen Bestandteile von Estalis.
• +bestehendes, vermutetes oder früheres Mammakarzinom;
• +bestehende, vermutete oder frühere Sexualhormon-abhängige maligne oder prämaligne Neoplasien, (z.B. Endometriumkarzinom);
• +nicht abgeklärte Vaginalblutungen;
• +schwere Lebererkrankungen (auch in der Anamnese), solange sich die Leberfunktionswerte nicht vollständig normalisiert haben;
• +bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie);
• +akute oder kürzlich aufgetretene arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. zerebrovaskulärer Insult, Myokardinfarkt);
• +-Vorliegen von Risikofaktoren für arterielle oder venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. Mangel an Antithrombin, Protein S oder Protein C);
• +-Porphyrie;
• +bekannte oder vermutete Schwangerschaft;
• +-Stillzeit;
• +bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Östrogenen, Gestagenen oder einem der anderen Bestandteile von Estalis.
• -·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses (einschliesslich retinaler Thrombosen) bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
• -·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
• -·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust;
• -·plötzliche Hörstörungen.
• -·klinisch relevanter Blutdruckanstieg;
• -·lkterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion;
• -·erkennbares Wachstum von Myomen;
• -·Zunahme epileptischer Anfälle;
• -·Schwangerschaft.
• +-Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses (einschliesslich retinaler Thrombosen) bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
• +erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen;
• +plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust;
• +plötzliche Hörstörungen.
• +klinisch relevanter Blutdruckanstieg;
• +lkterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion;
• +erkennbares Wachstum von Myomen;
• +-Zunahme epileptischer Anfälle;
• +-Schwangerschaft.
• -·Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades)
• -·Endometriumshyperplasie in der Anamnese
• -·benigne Brustveränderungen
• -·Leiomyome oder Endometriose
• -·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt , «Thromboembolische Erkrankungen» unten)
• -·Migräne
• -·Hypertonie
• -·Diabetes mellitus
• -·Fettstoffwechselstörungen
• -·Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase
• -·schwangerschaftsbedingter Ikterus
• -·Asthma
• -·Epilepsie
• -·systemischer Lupus erythematodes
• -·Otosklerose
• +-Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades)
• +-Endometriumshyperplasie in der Anamnese
• +benigne Brustveränderungen
• +-Leiomyome oder Endometriose
• +-Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe auch Abschnitt , "Thromboembolische Erkrankungen" unten)
• +-Migräne
• +-Hypertonie
• +-Diabetes mellitus
• +-Fettstoffwechselstörungen
• +-Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase
• +schwangerschaftsbedingter Ikterus
• +-Asthma
• +-Epilepsie
• +systemischer Lupus erythematodes
• +-Otosklerose
• -Zwei grosse Metaanalysen epidemiologischer Studien zeigten, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko ist dabei von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig. Bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren kann das Risiko nach dem Absetzen noch für 10 oder mehr Jahre erhöht sein.
• -Die «Women's Health Initiative» (WHI)-Studie, eine grosse prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (RR 1.24 [95% CI 1.02-1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).
• +Zwei grosse Metaanalysen epidemiologischer Studien zeigten, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko ist dabei von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig. Bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren kann das Risiko nach dem Absetzen noch für 10 oder mehr Jahre erhöht sein.
• +Die "Women's Health Initiative" (WHI)-Studie, eine grosse prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Östrogen/Gestagen-Gruppe (RR 1.24 [95% CI 1.02-1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).
• -Im Östrogen-Monotherapie-Arm einer der WHI-Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n=10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6.8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR 0.91 [95% CI 0.75-1.12]). Hingegen war das Risiko für einen cerebrovaskulären Insult erhöht (RR 1.39 [95% CI 1.10-1.77]).
• +Im Östrogen-Monotherapie-Arm einer der WHI-Studie wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Östrogenen (0.625 mg pro Tag) oder mit Placebo behandelt (n=10'739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6.8 Jahre. Unter Östrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (RR 0.91 [95% CI 0.75-1.12]). Hingegen war das Risiko für einen cerebrovaskulären Insult erhöht (RR 1.39 [95% CI 1.10-1.77]).
• -In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin; Glecaprevir/Pibrentasvir; Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen grundsätzlich Vorsicht geboten.
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir und Dasabuvir mit oder ohne Ribavirin; Glecaprevir/Pibrentasvir; Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Östrogene (insbesondere Estradiol und Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Östrogenen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen grundsätzlich Vorsicht geboten.
• -Die schwerwiegendsten Sicherheitsrisiken im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen » beschrieben (siehe dort).
• +Die schwerwiegendsten Sicherheitsrisiken im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" beschrieben (siehe dort).
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +"Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000), "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Estradiol: nach Applikation eines Estalis transdermalen Pflasters liegen die Estradiol-Serumkonzentrationen sowie die Estron-/Estradiolverhältnisse im selben Bereich wie bei prämenopausalen Frauen in der früh- (Estradiol >40 pg/ml) bis mittelfollikulären Phase. Diese Konzentrationen werden während einer durchgehenden Applikationsdauer von 84-96 h aufrechterhalten.
• -Nach wiederholter Applikation von Estalis (50/250 µg/d resp. 50/140 µg/d) betrugen die durchschnittlichen Estradiol-Serumkonzentrationen im Steady state 52 pg/ml resp. 46 pg/ml. Während der Applikationsdauer lagen die mittleren minimalen Serumkonzentrationen bei 46 pg/ml resp. 30 pg/ml.
• -Norethisteronacetat: wiederholte Applikation von Estalis (50/250 µg/d resp. 50/140 µg/d) ergab durchschnittliche Norethisteron-Serumkonzentrationen im Steady-state von 832 pg/ml resp. 492 pg/ml.
• -Am Ende der Applikationsdauer betrugen die mittleren Norethisteron-Serumkonzentrationen 681 pg/ml resp. 393 pg/ml. NETA weist im therapeutischen Dosisbereich eine lineare Absorptionskinetik auf. Nach Entfernen des Pflasters nehmen die Norethisteron-Serumkonzentrationen rasch ab und liegen nach 48 h unter 50 pg/ml.
• +Estradiol: nach Applikation eines Estalis transdermalen Pflasters liegen die Estradiol-Serumkonzentrationen sowie die Estron-/Estradiolverhältnisse im selben Bereich wie bei prämenopausalen Frauen in der früh- (Estradiol >40 pg/ml) bis mittelfollikulären Phase. Diese Konzentrationen werden während einer durchgehenden Applikationsdauer von 84-96 h aufrechterhalten.
• +Nach wiederholter Applikation von Estalis (50/250 µg/d resp. 50/140 µg/d) betrugen die durchschnittlichen Estradiol-Serumkonzentrationen im Steady state 52 pg/ml resp. 46 pg/ml. Während der Applikationsdauer lagen die mittleren minimalen Serumkonzentrationen bei 46 pg/ml resp. 30 pg/ml.
• +Norethisteronacetat: wiederholte Applikation von Estalis (50/250 µg/d resp. 50/140 µg/d) ergab durchschnittliche Norethisteron-Serumkonzentrationen im Steady-state von 832 pg/ml resp. 492 pg/ml.
• +Am Ende der Applikationsdauer betrugen die mittleren Norethisteron-Serumkonzentrationen 681 pg/ml resp. 393 pg/ml. NETA weist im therapeutischen Dosisbereich eine lineare Absorptionskinetik auf. Nach Entfernen des Pflasters nehmen die Norethisteron-Serumkonzentrationen rasch ab und liegen nach 48 h unter 50 pg/ml.
• -Estradiol und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Estradiol weist eine Eliminationshalbwertszeit von 2-3 h auf. Die Östrogenmetaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
• +Estradiol und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Estradiol weist eine Eliminationshalbwertszeit von 2-3 h auf. Die Östrogenmetaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
• -Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Norethisteron zeigte im Tierexperiment nach hohen Dosen eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen s. «Schwangerschaft/Stillzeit».
• +Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. Norethisteron zeigte im Tierexperiment nach hohen Dosen eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen s. "Schwangerschaft/Stillzeit" .
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Estalis transdermale Pflaster sind bis zur Abgabe an die Patientin im Kühlschrank bei 2-8°C aufzubewahren. Estalis darf nicht tiefgekühlt werden. Vor der Verwendung kann die Packung oder die einzeln verpackten Pflaster während maximal 1 Monat – aber nicht über das auf der Verpackung mit «EXP» angegebene Verfalldatum hinaus – ausserhalb des Kühlschranks unterhalb 25°C aufbewahrt werden. Die Pflaster sollten zum Aufbewahren nicht aus dem Beutel entnommen werden, um sie vor Licht zu schützen. Falls die Pflaster direkt aus dem Kühlschrank entnommen wurden, sollten diese vor dem Aufkleben auf Raumtemperatur gebracht werden, damit sie gut haften.
• +Estalis transdermale Pflaster sind bis zur Abgabe an die Patientin im Kühlschrank bei 2-8°C aufzubewahren. Estalis darf nicht tiefgekühlt werden. Vor der Verwendung kann die Packung oder die einzeln verpackten Pflaster während maximal 1 Monat – aber nicht über das auf der Verpackung mit "EXP" angegebene Verfalldatum hinaus – ausserhalb des Kühlschranks unterhalb 25°C aufbewahrt werden. Die Pflaster sollten zum Aufbewahren nicht aus dem Beutel entnommen werden, um sie vor Licht zu schützen. Falls die Pflaster direkt aus dem Kühlschrank entnommen wurden, sollten diese vor dem Aufkleben auf Raumtemperatur gebracht werden, damit sie gut haften.