• -Povidon K30, Lactose (65,76 mg), Lactose-Monohydrat (53,74 mg), mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Magnesiumstearat, Titandioxid (E171), Gelatine, Schellack, Propylenglykol, konzentrierte Ammoniak-Lösung, Kaliumhydroxid, schwarzes Eisenoxid (E172).
• +Povidon K30, Lactose (65,76 mg), Lactose-Monohydrat (53,74 mg), mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Magnesiumstearat, Titandioxid (E171), Gelatine, Schellack, Propylenglykol, konzentrierte Ammoniak-Lösung, Kaliumhydroxid, schwarzes Eisenoxid (E172).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Hartkapseln zu 0,5 mg Anagrelid als Anagrelidhydrochlorid-Monohydrat.
• -Die Behandlung mit Xagrid ist unter engmaschiger ärztlicher Überwachung einzuleiten. Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass die Hartkapseln immer gleich, entweder mit einer Mahlzeit oder nüchtern (½ h vor bzw. 2 h nach dem Essen) eingenommen werden sollen, da die Pharmakokinetik durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst wird.
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Anagrelid beträgt 1 mg/Tag und muss in zwei Einzeldosen zu 0,5 mg/Dosis über den Tag verteilt oral verabreicht werden. Diese Dosis ist über mindestens eine Woche aufrechtzuerhalten. Die Dosierung ist danach, falls erforderlich auf die minimal wirksame Dosis anzupassen, die zur Reduzierung der Thrombozytenzahl unter 600'000/µl und im Idealfall auf 150'000/µl bis 400'000/µl erforderlich ist. Die Tagesdosis darf in wöchentlichen Abständen um höchstens 0,5 mg erhöht werden. Die Dosierung darf 10 mg/Tag und 2,5 mg als Einzeldosis nicht überschreiten. Typischerweise spricht die Thrombozytenzahl bei ordnungsgemässer Dosierung erstmals innerhalb von 7 bis 14 Tagen an. Die meisten Patienten sprechen auf eine Dosierung von 2,0 mg/Tag angemessen an.
• +Die Behandlung mit Xagrid ist unter engmaschiger ärztlicher Überwachung einzuleiten. Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass die Hartkapseln immer gleich, entweder mit einer Mahlzeit oder nüchtern (½ h vor bzw. 2 h nach dem Essen) eingenommen werden sollen, da die Pharmakokinetik durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst wird.
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Anagrelid beträgt 1 mg/Tag und muss in zwei Einzeldosen zu 0,5 mg/Dosis über den Tag verteilt oral verabreicht werden. Diese Dosis ist über mindestens eine Woche aufrechtzuerhalten. Die Dosierung ist danach, falls erforderlich auf die minimal wirksame Dosis anzupassen, die zur Reduzierung der Thrombozytenzahl unter 600'000/µl und im Idealfall auf 150'000/µl bis 400'000/µl erforderlich ist. Die Tagesdosis darf in wöchentlichen Abständen um höchstens 0,5 mg erhöht werden. Die Dosierung darf 10 mg/Tag und 2,5 mg als Einzeldosis nicht überschreiten. Typischerweise spricht die Thrombozytenzahl bei ordnungsgemässer Dosierung erstmals innerhalb von 7 bis 14 Tagen an. Die meisten Patienten sprechen auf eine Dosierung von 2,0 mg/Tag angemessen an.
• -Bei einer Tagesdosis über 2,0 mg sollten regelmässig Stuhlproben auf okkultes Blut untersucht werden.
• +Bei einer Tagesdosis über 2,0 mg sollten regelmässig Stuhlproben auf okkultes Blut untersucht werden.
• -Die möglichen Risiken und Nutzen einer Anagrelid-Therapie muss bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung vor Therapiebeginn genau abgewogen werden. Die Anwendung von Anagrelid ist bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh B und C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• +Die möglichen Risiken und Nutzen einer Anagrelid-Therapie muss bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung vor Therapiebeginn genau abgewogen werden. Die Anwendung von Anagrelid ist bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh B und C) kontraindiziert (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Patienten mit Niereninsuffizienz (Serumkreatinin ≥2 mg/dl) sollten nur mit Anagrelid behandelt werden, wenn nach Beurteilung des Arztes der mögliche Nutzen der Therapie die möglichen Risiken überwiegt. Diese Patienten sind während der Behandlung mit Anagrelid engmaschig auf Anzeichen einer Nephrotoxizität zu überwachen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Patienten mit Niereninsuffizienz (Serumkreatinin ≥2 mg/dl) sollten nur mit Anagrelid behandelt werden, wenn nach Beurteilung des Arztes der mögliche Nutzen der Therapie die möglichen Risiken überwiegt. Diese Patienten sind während der Behandlung mit Anagrelid engmaschig auf Anzeichen einer Nephrotoxizität zu überwachen (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Bei bekannter oder vermuteter Herzkrankheit sollte eine Dosiserhöhung nur unter engmaschiger Überwachung des Patienten vorgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei bekannter oder vermuteter Herzkrankheit sollte eine Dosiserhöhung nur unter engmaschiger Überwachung des Patienten vorgenommen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei älteren Erwachsenen über 65 Jahren sind die Erfahrungen limitiert. Eine Dosiserhöhung sollte nur mit grosser Vorsicht erfolgen. Bei Patienten in dieser Altersgruppe ist die Inzidenz der schweren Nebenwirkungen (hauptsächlich kardiale unerwünschte Wirkungen) doppelt so hoch.
• +Bei älteren Erwachsenen über 65 Jahren sind die Erfahrungen limitiert. Eine Dosiserhöhung sollte nur mit grosser Vorsicht erfolgen. Bei Patienten in dieser Altersgruppe ist die Inzidenz der schweren Nebenwirkungen (hauptsächlich kardiale unerwünschte Wirkungen) doppelt so hoch.
• -Da nur wenige Daten bei pädiatrischen Patienten vorliegen, wird eine Startdosis von 1 × 0,5 mg pro Tag empfohlen. In wöchentlichen Abständen sollte mit Vorsicht die minimale wirksame Dosis bestimmt werden. Die Dosiserhöhung darf in keiner Woche 0,5 mg/Tag überschreiten. Die Dosierung darf 10 mg/Tag und 2,5 mg als Einzeldosis nicht überschreiten.
• -Bei pädiatrischen Patienten, die nach etwa 3 Monaten kein zufriedenstellendes Ansprechen auf die Behandlung zeigen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Da nur wenige Daten bei pädiatrischen Patienten vorliegen, wird eine Startdosis von 1 × 0,5 mg pro Tag empfohlen. In wöchentlichen Abständen sollte mit Vorsicht die minimale wirksame Dosis bestimmt werden. Die Dosiserhöhung darf in keiner Woche 0,5 mg/Tag überschreiten. Die Dosierung darf 10 mg/Tag und 2,5 mg als Einzeldosis nicht überschreiten.
• +Bei pädiatrischen Patienten, die nach etwa 3 Monaten kein zufriedenstellendes Ansprechen auf die Behandlung zeigen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberschädigung (Child Pugh B und C).
• -Patienten mit mittelgradiger und schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 ml/min).
• +Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberschädigung (Child Pugh B und C).
• +Patienten mit mittelgradiger und schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 ml/min).
• -Vor Beginn der Behandlung sollte bei Thrombozytenzahlen >1,5 Mio./µl der von Willebrand-Faktor bestimmt werden.
• +Vor Beginn der Behandlung sollte bei Thrombozytenzahlen >1,5 Mio./µl der von Willebrand-Faktor bestimmt werden.
• -Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Xagrid während der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen. Die Anwendung von Xagrid während der Schwangerschaft und Stillzeit wird daher nicht empfohlen (siehe auch Rubrik «Schwangerschaft und Stillzeit»).
• +Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Xagrid während der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen. Die Anwendung von Xagrid während der Schwangerschaft und Stillzeit wird daher nicht empfohlen (siehe auch Rubrik "Schwangerschaft und Stillzeit" ).
• -Im Falle einer Dosisunterbrechung oder eines Behandlungsabbruchs ist der Anstieg der Thrombozytenzahl schwankend, jedoch erhöht sich die Thrombozytenzahl innerhalb von 4 Tagen nach Absetzen von Anagrelid wieder und erreicht die vor der Behandlung vorhandenen Werte innerhalb von 10 bis 14 Tagen, wobei es auch zu einem Anstieg über die Ausgangswerte hinauskommen kann. Die Thrombozyten sollten daher regelmässig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Im Falle einer Dosisunterbrechung oder eines Behandlungsabbruchs ist der Anstieg der Thrombozytenzahl schwankend, jedoch erhöht sich die Thrombozytenzahl innerhalb von 4 Tagen nach Absetzen von Anagrelid wieder und erreicht die vor der Behandlung vorhandenen Werte innerhalb von 10 bis 14 Tagen, wobei es auch zu einem Anstieg über die Ausgangswerte hinauskommen kann. Die Thrombozyten sollten daher regelmässig überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei der Anwendung von Anagrelid bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Herzkrankheit unabhängig vom Alter ist Vorsicht geboten. Die Therapie darf nur erfolgen, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Anagrelid hemmt die zyklische AMP-Phosphodiesterase III und aufgrund der positiv inotropen Wirkung und der kardiovaskulären Nebenwirkungen von Anagrelid sollte vor der Behandlung aller Patienten eine kardiovaskuläre Untersuchung durchgeführt werden (einschliesslich weiterer Untersuchungen wie Echokardiographie, Elektrokardiogramm). Patienten sollten in Bezug auf kardiovaskuläre Effekte während der Behandlung sorgfältig überwacht und falls erforderlich weiter untersucht werden.
• +Bei der Anwendung von Anagrelid bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Herzkrankheit unabhängig vom Alter ist Vorsicht geboten. Die Therapie darf nur erfolgen, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Anagrelid hemmt die zyklische AMP-Phosphodiesterase III und aufgrund der positiv inotropen Wirkung und der kardiovaskulären Nebenwirkungen von Anagrelid sollte vor der Behandlung aller Patienten eine kardiovaskuläre Untersuchung durchgeführt werden (einschliesslich weiterer Untersuchungen wie Echokardiographie, Elektrokardiogramm). Patienten sollten in Bezug auf kardiovaskuläre Effekte während der Behandlung sorgfältig überwacht und falls erforderlich weiter untersucht werden.
• -Da in einer speziellen klinischen Studie bei gesunden Probanden (TQT Studie) eine QTc Verlängerung beobachtet wurde, ist Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Anagrelid bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für die Verlängerung des QT Intervalls, wie kongenitales Long-QT-Syndrom, eine bekannte Vorgeschichte erworbener QTc Verlängerung, gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln welche das QTc Intervall verlängern können, und Hypokaliämie (siehe «Eigenschaften und Wirkungen»).
• +Da in einer speziellen klinischen Studie bei gesunden Probanden (TQT Studie) eine QTc Verlängerung beobachtet wurde, ist Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Anagrelid bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für die Verlängerung des QT Intervalls, wie kongenitales Long-QT-Syndrom, eine bekannte Vorgeschichte erworbener QTc Verlängerung, gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln welche das QTc Intervall verlängern können, und Hypokaliämie (siehe "Eigenschaften und Wirkungen" ).
• -Bei Dosissteigerung über eine Tagesdosis von 2 mg könnte zusätzlich eine Hemmung der Plättchenfunktion auftreten. Deshalb sollte hier vermehrt auf Blutungen geachtet werden (z.B. Kontrolle von okkultem Blut im Stuhl).
• +Bei Dosissteigerung über eine Tagesdosis von 2 mg könnte zusätzlich eine Hemmung der Plättchenfunktion auftreten. Deshalb sollte hier vermehrt auf Blutungen geachtet werden (z.B. Kontrolle von okkultem Blut im Stuhl).
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften wie Anagrelid können Wechselwirkungen auftreten (siehe «Interaktionen»). Bei Anwendung dieser Arzneimittel ist somit Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Anagrelid mit Acetylsalicylsäure wurde mit schwerwiegenden hämorrhagischen Ereignissen in Verbindung gebracht (siehe «Interaktionen»).
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften wie Anagrelid können Wechselwirkungen auftreten (siehe "Interaktionen" ). Bei Anwendung dieser Arzneimittel ist somit Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Anagrelid mit Acetylsalicylsäure wurde mit schwerwiegenden hämorrhagischen Ereignissen in Verbindung gebracht (siehe "Interaktionen" ).
• -In zwei klinischen Interaktionsstudien bei gesunden Probanden waren bei gleichzeitiger Gabe von einmal täglich Anagrelid 1 mg und Acetylsalicylsäure (Aspirin) 900 mg oder mehrmaliger Gabe von einmal täglich Anagrelid 1 mg und einmal täglich Aspirin 75 mg die thrombozytenaggregationshemmenden Wirkungen ex vivo stärker ausgeprägt als nach alleiniger Gabe von Acetylsalicylsäure.
• +In zwei klinischen Interaktionsstudien bei gesunden Probanden waren bei gleichzeitiger Gabe von einmal täglich Anagrelid 1 mg und Acetylsalicylsäure (Aspirin) 900 mg oder mehrmaliger Gabe von einmal täglich Anagrelid 1 mg und einmal täglich Aspirin 75 mg die thrombozytenaggregationshemmenden Wirkungen ex vivo stärker ausgeprägt als nach alleiniger Gabe von Acetylsalicylsäure.
• -Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt. Es liegen nur begrenzte Daten über Schwangerschaftsergebnisse bei Patientinnen vor, die gegenüber Anagralid exponiert waren. Wird Anagrelid während der Schwangerschaft angewendet oder wird die Patientin während der Anwendung des Arzneimittels schwanger, sollte sie auf die potenziellen Risiken für den Fetus hingewiesen und die Anwendung einer alternativen Behandlung erwogen werden.
• +Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Das potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt. Es liegen nur begrenzte Daten über Schwangerschaftsergebnisse bei Patientinnen vor, die gegenüber Anagralid exponiert waren. Wird Anagrelid während der Schwangerschaft angewendet oder wird die Patientin während der Anwendung des Arzneimittels schwanger, sollte sie auf die potenziellen Risiken für den Fetus hingewiesen und die Anwendung einer alternativen Behandlung erwogen werden.
• -Es liegen keine Daten aus Studien am Menschen zur Wirkung von Anagrelid auf die Fertilität vor. Bei männlichen Ratten wurde unter Anagrelid keine Wirkung auf die Fertilität oder die Fortpflanzungsfähigkeit festgestellt. Bei weiblichen Ratten führte die Anwendung von Anagrelid in Dosen, die weit über dem therapeutischen Bereich lagen, zu Implantationsstörungen (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Daten aus Studien am Menschen zur Wirkung von Anagrelid auf die Fertilität vor. Bei männlichen Ratten wurde unter Anagrelid keine Wirkung auf die Fertilität oder die Fortpflanzungsfähigkeit festgestellt. Bei weiblichen Ratten führte die Anwendung von Anagrelid in Dosen, die weit über dem therapeutischen Bereich lagen, zu Implantationsstörungen (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Anagrelid wurde in 4 offen geführten klinischen Studien untersucht. In 3 dieser Studien wurden insgesamt 942 Patienten, die Anagrelid in einer mittleren Dosis von ca. 2 mg/Tag erhielten, im Hinblick auf die Sicherheituntersucht. In diesen Studien wurden 22 Patienten bis zu 4 Jahre lang mit Anagrelid behandelt.
• -In einer weiteren Studie wurden 3'660 Patienten, die Anagrelid in einer mittleren Dosis von ca. 2 mg/Tag erhielten, im Hinblick auf die Sicherheit untersucht. In dieser Studie wurden 34 Patienten bis zu 5 Jahre lang mit Anagrelid behandelt. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Anagrelid waren Kopfschmerzen bei 14%, Palpitationen bei 9%, Flüssigkeitsretention und Übelkeit bei jeweils 6% und Diarrhö bei 5%.
• -Diese Nebenwirkungen sind aufgrund der Pharmakologie von Anagrelid zu erwarten. Eine allmähliche Dosistitration könnte diese Wirkungen verringern helfen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Anagrelid wurde in 4 offen geführten klinischen Studien untersucht. In 3 dieser Studien wurden insgesamt 942 Patienten, die Anagrelid in einer mittleren Dosis von ca. 2 mg/Tag erhielten, im Hinblick auf die Sicherheituntersucht. In diesen Studien wurden 22 Patienten bis zu 4 Jahre lang mit Anagrelid behandelt.
• +In einer weiteren Studie wurden 3'660 Patienten, die Anagrelid in einer mittleren Dosis von ca. 2 mg/Tag erhielten, im Hinblick auf die Sicherheit untersucht. In dieser Studie wurden 34 Patienten bis zu 5 Jahre lang mit Anagrelid behandelt. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Anagrelid waren Kopfschmerzen bei 14%, Palpitationen bei 9%, Flüssigkeitsretention und Übelkeit bei jeweils 6% und Diarrhö bei 5%.
• +Diese Nebenwirkungen sind aufgrund der Pharmakologie von Anagrelid zu erwarten. Eine allmähliche Dosistitration könnte diese Wirkungen verringern helfen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Beurteilung der Sicherheit von Xagrid basiert auf gepoolten Daten aus klinischen Studien, Post-Marketing Sicherheitsstudien und spontanen Berichten von 4602 Patienten, die mit Anagrelid behandelt wurden. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Xagrid gemeldet wurden, sind innerhalb einer jeden Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge des Schweregrads zusammengefasst.
• +Die Beurteilung der Sicherheit von Xagrid basiert auf gepoolten Daten aus klinischen Studien, Post-Marketing Sicherheitsstudien und spontanen Berichten von 4602 Patienten, die mit Anagrelid behandelt wurden. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Xagrid gemeldet wurden, sind innerhalb einer jeden Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge des Schweregrads zusammengefasst.
• -* Hirninfarkt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Abschnitt «Thromboserisiko»)
• +* Hirninfarkt (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , Abschnitt "Thromboserisiko" )
• -Erfolgt entweder keine häufige Überwachung der Thrombozytenzahl oder werden höhere als vorgeschriebene Erhaltungsdosen verabreicht, ist sowohl mit einer Thrombozytopenie wie auch einer Hemmung der Thrombozytenaggregation zu rechnen. Im Falle einer Überdosierung ist eine engmaschige klinische Überwachung der Patienten erforderlich, die insbesondere eine Überwachung der Thrombozytenzahl im Hinblick auf eine Thrombozytopenie und Messung von okkultem Blut umfasst. Bei Anwendung von hohen Dosen könnte es zu Blutungskomplikationen kommen. Die Behandlung ist bis zum Wiederanstieg der Thrombozytenzahl zu unterbrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erfolgt entweder keine häufige Überwachung der Thrombozytenzahl oder werden höhere als vorgeschriebene Erhaltungsdosen verabreicht, ist sowohl mit einer Thrombozytopenie wie auch einer Hemmung der Thrombozytenaggregation zu rechnen. Im Falle einer Überdosierung ist eine engmaschige klinische Überwachung der Patienten erforderlich, die insbesondere eine Überwachung der Thrombozytenzahl im Hinblick auf eine Thrombozytopenie und Messung von okkultem Blut umfasst. Bei Anwendung von hohen Dosen könnte es zu Blutungskomplikationen kommen. Die Behandlung ist bis zum Wiederanstieg der Thrombozytenzahl zu unterbrechen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Wirkung ist reversibel. Bei Absetzen der Anagrelid-Therapie kommt es innerhalb von 4 Tagen zu einem Wiederanstieg der Thrombozytenzahl mit Erreichen der Ausgangswerte nach ungefähr 10 Tagen.
• -Bei Dosen von 6–8 mg pro Tag tritt eine Inhibition der Thrombozytenaggregation auf. Anagrelid führt zu einer Inhibition der zyklischen AMP-Phosphodiesterase sowie der ADP- und Kollagen-induzierten Thrombozytenaggregation.
• +Die Wirkung ist reversibel. Bei Absetzen der Anagrelid-Therapie kommt es innerhalb von 4 Tagen zu einem Wiederanstieg der Thrombozytenzahl mit Erreichen der Ausgangswerte nach ungefähr 10 Tagen.
• +Bei Dosen von 6–8 mg pro Tag tritt eine Inhibition der Thrombozytenaggregation auf. Anagrelid führt zu einer Inhibition der zyklischen AMP-Phosphodiesterase sowie der ADP- und Kollagen-induzierten Thrombozytenaggregation.
• -In einer offenen klinischen Studie, in der 17 Kinder/Jugendliche (im Alter von 7 bis 14 Jahren) mit ET über einen Zeitraum von 3 Monaten mit Anagrelid behandelt und mit einer Gruppe von 18 erwachsenen Patienten verglichen wurden, wurde ein vergleichbares UAW Profil beobachtet. Während der klinischen Entwicklung wurde nur eine begrenzte Anzahl von Kindern (12) mit essentieller Thrombozythämie (im Alter von 5 bis 7 Jahren) mit Anagrelid behandelt.
• +In einer offenen klinischen Studie, in der 17 Kinder/Jugendliche (im Alter von 7 bis 14 Jahren) mit ET über einen Zeitraum von 3 Monaten mit Anagrelid behandelt und mit einer Gruppe von 18 erwachsenen Patienten verglichen wurden, wurde ein vergleichbares UAW Profil beobachtet. Während der klinischen Entwicklung wurde nur eine begrenzte Anzahl von Kindern (12) mit essentieller Thrombozythämie (im Alter von 5 bis 7 Jahren) mit Anagrelid behandelt.
• -In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden wurde Anagrelid 0.5 und 2.5 mg vs. Placebo und Moxifloxacin als positive Kontrolle verglichen.
• -Die maximale Änderung der mittleren Herzfrequenz trat 2 Stunden nach Verabreichung auf und betrug +7.8 beats per minute (bpm) bei 0.5 mg und +29.1 bpm bei 2.5 mg.
• -Die maximale Differenz des mittleren QTcF (Friderica correction) gegenüber Placebo war bei Anagrelid +5.0 msec bei 0.5 mg und +10 msec bei 2.5 mg. Letzterer Wert entspricht dem der positiven Moxifloxacin Kontrolle.
• +In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden wurde Anagrelid 0.5 und 2.5 mg vs. Placebo und Moxifloxacin als positive Kontrolle verglichen.
• +Die maximale Änderung der mittleren Herzfrequenz trat 2 Stunden nach Verabreichung auf und betrug +7.8 beats per minute (bpm) bei 0.5 mg und +29.1 bpm bei 2.5 mg.
• +Die maximale Differenz des mittleren QTcF (Friderica correction) gegenüber Placebo war bei Anagrelid +5.0 msec bei 0.5 mg und +10 msec bei 2.5 mg. Letzterer Wert entspricht dem der positiven Moxifloxacin Kontrolle.
• -Die orale Bioverfügbarkeit beträgt ca. 70%. Bei nüchternen Probanden treten ungefähr 1 Stunde (Tmax) nach Anwendung einer Dosis von 0,5 mg Spitzenplasmaspiegel (Cmax) von durchschnittlich 3 ng/ml auf. Ein Trend zur Dosislinearität ist im Dosierungsbereich 0,5 mg bis 2 mg gezeigt.
• -Bei postprandialer Einnahme einer Dosis von 0,5 mg Anagrelid ist die Bioverfügbarkeit um durchschnittlich 13,8% und die Cmax um 50% vermindert, die Eliminationshalbwertszeit auf 1,8 Stunden erhöht, und die Tmax beträgt 3 Stunden. Da es sich um eine Dauertherapie handelt und individuell dosiert wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Die orale Bioverfügbarkeit beträgt ca. 70%. Bei nüchternen Probanden treten ungefähr 1 Stunde (Tmax) nach Anwendung einer Dosis von 0,5 mg Spitzenplasmaspiegel (Cmax) von durchschnittlich 3 ng/ml auf. Ein Trend zur Dosislinearität ist im Dosierungsbereich 0,5 mg bis 2 mg gezeigt.
• +Bei postprandialer Einnahme einer Dosis von 0,5 mg Anagrelid ist die Bioverfügbarkeit um durchschnittlich 13,8% und die Cmax um 50% vermindert, die Eliminationshalbwertszeit auf 1,8 Stunden erhöht, und die Tmax beträgt 3 Stunden. Da es sich um eine Dauertherapie handelt und individuell dosiert wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die Plasmahalbwertszeit beträgt 1,4 Stunden. Nach oraler Verabreichung von 14C-Anagrelid wurde mehr als 70% der Radioaktivität im Urin und der Rest in den Faeces wiedergefunden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis werden als Anagrelid, ca. 18% als 2-Amino-5,6-dichlor-3,4-dihydrochinazolin im Urin wiedergefunden. Beim Vergleich von Patienten mit Einzeldosen und Patienten unter Langzeitbehandlung ergab sich kein Hinweis auf Akkumulation.
• +Die Plasmahalbwertszeit beträgt 1,4 Stunden. Nach oraler Verabreichung von 14C-Anagrelid wurde mehr als 70% der Radioaktivität im Urin und der Rest in den Faeces wiedergefunden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis werden als Anagrelid, ca. 18% als 2-Amino-5,6-dichlor-3,4-dihydrochinazolin im Urin wiedergefunden. Beim Vergleich von Patienten mit Einzeldosen und Patienten unter Langzeitbehandlung ergab sich kein Hinweis auf Akkumulation.
• -Eine Pharmakokinetik-Studie mit einer Einzeldosis von 1 mg bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) zeigte eine 8-fach höhere AUC von Anagrelid.
• +Eine Pharmakokinetik-Studie mit einer Einzeldosis von 1 mg bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) zeigte eine 8-fach höhere AUC von Anagrelid.
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) fand sich kein signifikanter Unterschied in der AUC von Anagrelid, aber die AUC des aktiven Metaboliten BCH24426 war um mehr als 50% und diejenige des inaktiven Metaboliten RL603 um mehr als das 5-Fache erhöht.
• +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) fand sich kein signifikanter Unterschied in der AUC von Anagrelid, aber die AUC des aktiven Metaboliten BCH24426 war um mehr als 50% und diejenige des inaktiven Metaboliten RL603 um mehr als das 5-Fache erhöht.
• -Beim Vergleich der jeweils unter Nüchternbedingungen erhobenen pharmakokinetischen Daten älterer ET-Patienten (zwischen 65 und 75 Jahren) und erwachsener ET-Patienten (zwischen 22 und 50 Jahren) zeigte sich, dass einerseits die Cmax- und AUC-Werte von Anagrelid bei älteren Patienten um 36% bzw. 61% höher waren, andererseits aber die Cmax- und AUC des aktiven Metaboliten 3-Hydroxyanagrelid bei älteren Patienten um 42% bzw. 37% niedriger waren. Diese Unterschiede waren wahrscheinlich auf die bei älteren Patienten geringere präsystemische Metabolisierung von Anagrelid zu 3-Hydroxyanagrelid zurückzuführen.
• +Beim Vergleich der jeweils unter Nüchternbedingungen erhobenen pharmakokinetischen Daten älterer ET-Patienten (zwischen 65 und 75 Jahren) und erwachsener ET-Patienten (zwischen 22 und 50 Jahren) zeigte sich, dass einerseits die Cmax- und AUC-Werte von Anagrelid bei älteren Patienten um 36% bzw. 61% höher waren, andererseits aber die Cmax- und AUC des aktiven Metaboliten 3-Hydroxyanagrelid bei älteren Patienten um 42% bzw. 37% niedriger waren. Diese Unterschiede waren wahrscheinlich auf die bei älteren Patienten geringere präsystemische Metabolisierung von Anagrelid zu 3-Hydroxyanagrelid zurückzuführen.
• -Pharmakokinetische Daten von Kindern und Jugendlichen (im Alter von 7 bis 14 Jahren) mit essentieller Thrombozythämie zeigen, dass die Dosis-normalisierte und Körpergewicht-normalisierte Exposition Cmax und AUCt von Anagrelid im Vergleich zu Erwachsenen bei Kindern/Jugendlichen niedriger war. Es wurde auch ein Trend zur geringeren Exposition an der aktiven Metaboliten beobachtet. Diese Beobachtungen sind eventuell auf eine effizientere metabolische Clearance bei jüngeren Probanden zurückzuführen.
• +Pharmakokinetische Daten von Kindern und Jugendlichen (im Alter von 7 bis 14 Jahren) mit essentieller Thrombozythämie zeigen, dass die Dosis-normalisierte und Körpergewicht-normalisierte Exposition Cmax und AUCt von Anagrelid im Vergleich zu Erwachsenen bei Kindern/Jugendlichen niedriger war. Es wurde auch ein Trend zur geringeren Exposition an der aktiven Metaboliten beobachtet. Diese Beobachtungen sind eventuell auf eine effizientere metabolische Clearance bei jüngeren Probanden zurückzuführen.
• -In Studien zur Sicherheitspharmakologie an anästhesierten Hunden und an Hunden mit Herzversagen zeigte eine Dosis von 10 mg/kg Anagrelid signifikante inotrope und vasodilatierende Wirkungen, welche in den Hunden mit Herzversagen sehr ausgeprägt waren.
• +In Studien zur Sicherheitspharmakologie an anästhesierten Hunden und an Hunden mit Herzversagen zeigte eine Dosis von 10 mg/kg Anagrelid signifikante inotrope und vasodilatierende Wirkungen, welche in den Hunden mit Herzversagen sehr ausgeprägt waren.
• -In einer Karzinogenizitätsstudie bei Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz von Uterus-Adenokarzinomen bei den Weibchen der 30 mg/kg/Tag Dosisgruppe beobachtet. Diese Dosierung entspricht mindestens 174-mal der menschlichen Exposition gemessen an der AUC (nach einer Dosierung von insgesamt 1 mg Anagrelid, zweimal täglich verabreicht). Adrenale Phaeochromozytome wurden im Vergleich zu Kontrollen häufiger beobachtet bei männlichen Tieren, welche 3 mg/kg/Tag und mehr Anagrelid verabreicht erhielten, und bei weiblichen Tieren, welche 15 mg/kg/Tag und mehr erhielten. Dies entspricht mindestens 10 resp. 18-mal der menschlichen Exposition (gemessen an der AUC).
• +In einer Karzinogenizitätsstudie bei Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz von Uterus-Adenokarzinomen bei den Weibchen der 30 mg/kg/Tag Dosisgruppe beobachtet. Diese Dosierung entspricht mindestens 174-mal der menschlichen Exposition gemessen an der AUC (nach einer Dosierung von insgesamt 1 mg Anagrelid, zweimal täglich verabreicht). Adrenale Phaeochromozytome wurden im Vergleich zu Kontrollen häufiger beobachtet bei männlichen Tieren, welche 3 mg/kg/Tag und mehr Anagrelid verabreicht erhielten, und bei weiblichen Tieren, welche 15 mg/kg/Tag und mehr erhielten. Dies entspricht mindestens 10 resp. 18-mal der menschlichen Exposition (gemessen an der AUC).
• -Bei männlichen Ratten wurde für Anagrelid nach oralen Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag (das >1.000-Fache einer Dosis von 2 mg/Tag basierend auf der Körperoberfläche) keine Wirkung auf die Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit festgestellt. Bei weiblichen Ratten wurden nach 30 mg/kg/Tag Prä- und Postimplantationsverluste sowie eine Abnahme der mittleren Zahl von lebenden Embryonen beobachtet. Der NOEL (10 mg/kg/Tag) hinsichtlich dieser Wirkung war um das 143-, 12- und 11-Fache höher als die AUCs für Anagrelid und die Metaboliten 3-Hydroxyanagrelid bzw. RL603 beim Menschen nach Gabe einer Anagrelid-Dosis von 2 mg/Tag.
• +Bei männlichen Ratten wurde für Anagrelid nach oralen Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag (das >1.000-Fache einer Dosis von 2 mg/Tag basierend auf der Körperoberfläche) keine Wirkung auf die Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit festgestellt. Bei weiblichen Ratten wurden nach 30 mg/kg/Tag Prä- und Postimplantationsverluste sowie eine Abnahme der mittleren Zahl von lebenden Embryonen beobachtet. Der NOEL (10 mg/kg/Tag) hinsichtlich dieser Wirkung war um das 143-, 12- und 11-Fache höher als die AUCs für Anagrelid und die Metaboliten 3-Hydroxyanagrelid bzw. RL603 beim Menschen nach Gabe einer Anagrelid-Dosis von 2 mg/Tag.
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an weiblichen Ratten führte Anagrelid nach oralen Dosen von ≥10 mg/kg zu einem nicht schädlichen Anstieg der Gestationsdauer. Unter der NOEL-Dosis (3 mg/kg/Tag) waren die AUCs für Anagrelid sowie für die Metaboliten 3-Hydroxyanagrelid und RL603 um das jeweils 14-, 2- bzw. 2-Fache höher als die entsprechenden AUCs beim Menschen nach einer oralen Dosis von 2 mg/Tag Anagrelid.
• -In einer Dosis von ≥60 mg/kg verlängerte Anagrelid die Geburtsdauer und erhöhte die Mortalität bei den Muttertieren bzw. bei den Feten. Unter der NOEL-Dosis (30 mg/kg/Tag) war die AUC für Anagrelid, und die Metaboliten 3-Hydroxyanagrelid und RL603 um das 425-, 31- und um das 13-Fache höher als die entsprechenden AUCs beim Menschen nach einer oralen Anagrelid-Dosis von 2 mg/Tag.
• +In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an weiblichen Ratten führte Anagrelid nach oralen Dosen von ≥10 mg/kg zu einem nicht schädlichen Anstieg der Gestationsdauer. Unter der NOEL-Dosis (3 mg/kg/Tag) waren die AUCs für Anagrelid sowie für die Metaboliten 3-Hydroxyanagrelid und RL603 um das jeweils 14-, 2- bzw. 2-Fache höher als die entsprechenden AUCs beim Menschen nach einer oralen Dosis von 2 mg/Tag Anagrelid.
• +In einer Dosis von ≥60 mg/kg verlängerte Anagrelid die Geburtsdauer und erhöhte die Mortalität bei den Muttertieren bzw. bei den Feten. Unter der NOEL-Dosis (30 mg/kg/Tag) war die AUC für Anagrelid, und die Metaboliten 3-Hydroxyanagrelid und RL603 um das 425-, 31- und um das 13-Fache höher als die entsprechenden AUCs beim Menschen nach einer oralen Anagrelid-Dosis von 2 mg/Tag.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Xagrid 0,5 mg: 100 Hartkapseln (B).
• +Xagrid 0,5 mg: 100 Hartkapseln (B).