• -Wirkstoff: Sirolimus.
• -Hilfsstoffe
• -Orale Lösung: Ethanol und weitere Hilfsstoffe; Alkoholgehalt: 2 Vol.%.
• -Überzogene Tablette: Laktose, Saccharose und weitere Hilfsstoffe pro Tablette.
• +Wirkstoff: Sirolimusum.
• +Hilfsstoffe:
• +Orale Lösung: Polysorbatum 80, Phosphatidylcholinum, Propylenglycolum, Mono/diglycerida, Ethanolum 96 per centum, Lecithinum e soia; corresp. ethanolum 2% V/V.
• +Überzogene Tablette:
• +Tablettenkern: Lactosum monohydricum, Macrogolum 8000, Magnesii stearas, Talcum.
• +Tablettenüberzug: Macrogolum 20000, Glyceroli mono-oleas, Lacca, Calcii sulfas anhydricus, Cellulosum microcristallinum, Saccharum, E171, Poloxamerum 188, int-rac-alpha-tocopherolum, Povidonum K29-32, Cera carnauba. Die 0.5 mg und 2 mg Tabletten enthalten zusätzlich: E172.
• -Orale Lösung enthält 1 mg Sirolimus pro Milliliter.
• -Eine Rapamune überzogene Tablette enthält 0,5 mg, 1 mg oder 2 mg Sirolimus.
• +Die orale Lösung enthält 1 mg Sirolimus pro Milliliter.
• +Rapamune orale Lösung ist eine blassgelbe bis gelbe Lösung.
• +Eine Rapamune überzogene Tablette enthält 0.5 mg, 1 mg oder 2 mg Sirolimus.
• +0.5 mg Tablette: beige, dreieckige, überzogene Tablette mit der Aufschrift «RAPAMUNE 0.5 mg» auf der einen Seite, nicht teilbar.
• +1 mg Tablette: weisse, dreieckige, überzogene Tablette mit der Aufschrift «RAPAMUNE 1 mg» auf der einen Seite, nicht teilbar.
• +2 mg Tablette: gelb-beige, dreieckige, überzogene Tablette mit der Aufschrift «RAPAMUNE 2 mg» auf der einen Seite, nicht teilbar.
• +
• -Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahre:
• +Erwachsene und Jugendliche ab 13 Jahre
• -Eine Initialdosis sollte zusätzlich zu einer neuen Erhaltungsdosis in Erwägung gezogen werden, wenn es erforderlich ist, die Talspiegel-Konzentrationen von Sirolimus wesentlich zu erhöhen: Initialdosis von Rapamune = 3× (neue Erhaltungsdosis – derzeitige Erhaltungsdosis). Die verabreichte maximale tägliche Rapamune-Dosis sollte 40 mg nicht überschreiten. Wenn die voraussichtliche Tagesdosis aufgrund einer zusätzlichen Initialdosis 40 mg überschreitet, sollte die Initialdosis auf 2 Tage verteilt werden. Die Talspiegel-Konzentrationen von Sirolimus sollten mindestens 3 bis 4 Tage nach Verabreichung der Initialdosis bzw. Initialdosen kontrolliert werden.
• +Eine Initialdosis sollte zusätzlich zu einer neuen Erhaltungsdosis in Erwägung gezogen werden, wenn es erforderlich ist, die Talspiegel-Konzentrationen von Sirolimus wesentlich zu erhöhen: Initialdosis von Rapamune = 3× (neue Erhaltungsdosis - derzeitige Erhaltungsdosis). Die verabreichte maximale tägliche Rapamune-Dosis sollte 40 mg nicht überschreiten. Wenn die voraussichtliche Tagesdosis aufgrund einer zusätzlichen Initialdosis 40 mg überschreitet, sollte die Initialdosis auf 2 Tage verteilt werden. Die Talspiegel-Konzentrationen von Sirolimus sollten mindestens 3 bis 4 Tage nach Verabreichung der Initialdosis bzw. Initialdosen kontrolliert werden.
• -Spezielle Dosierungsanweisungen:
• -Schwarze Transplantatempfänger: Die gegenwärtig vorliegenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit sind zu begrenzt, um spezifische Empfehlungen für den Gebrauch von Sirolimus bei schwarzen Transplantatempfängern zu geben.
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen: Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 13 Jahren ist nicht erwiesen.
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Schwarze Transplantatempfänger
• +Die gegenwärtig vorliegenden Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit sind zu begrenzt, um spezifische Empfehlungen für den Gebrauch von Sirolimus bei schwarzen Transplantatempfängern zu geben.
• +Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten unter 13 Jahren ist nicht erwiesen.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre): Die Anzahl der Patienten ab 65 Jahre, die an klinischen Untersuchungen von Rapamune teilgenommen haben, war nicht ausreichend um festzustellen, ob ältere Patienten anders als jüngere Patienten reagieren. Die Daten betreffend Sirolimus-Blutspiegel-Tiefstwerte lassen darauf schliessen, dass keine Dosisanpassung für diese Altersgruppe erforderlich ist.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Eine Anpassung der Dosierung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Leberfunktionsstörung: Die Sirolimus-Clearance kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vermindert sein (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird empfohlen, die Erhaltungsdosis von Rapamune um etwa die Hälfte zu reduzieren.
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Die Anzahl der Patienten ab 65 Jahre, die an klinischen Untersuchungen von Rapamune teilgenommen haben, war nicht ausreichend um festzustellen, ob ältere Patienten anders als jüngere Patienten reagieren. Die Daten betreffend Sirolimus-Blutspiegel-Tiefstwerte lassen darauf schliessen, dass keine Dosisanpassung für diese Altersgruppe erforderlich ist.
• +Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Eine Anpassung der Dosierung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörung
• +Die Sirolimus-Clearance kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vermindert sein (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird empfohlen, die Erhaltungsdosis von Rapamune um etwa die Hälfte zu reduzieren.
• -Therapeutische Blutspiegel-Überwachung:
• +Therapeutische Blutspiegel-Überwachung
• -Überzogene Tabletten:
• -Es sollten nicht mehrere 0,5 mg Tabletten als Ersatz für die 1 mg Tablette oder anstelle anderer Stärken eingenommen werden (siehe auch unter «Pharmakokinetik»).
• +Überzogene Tabletten
• +Es sollten nicht mehrere 0.5 mg Tabletten als Ersatz für die 1 mg Tablette oder anstelle anderer Stärken eingenommen werden (siehe auch unter «Pharmakokinetik»).
• -Orale Lösung:
• +Orale Lösung
• -Patienten, die als immunsuppressive Therapie eine Kombination von Arzneimitteln erhalten, einschliesslich Rapamune, haben ein erhöhtes Risiko Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln. Deswegen sollten Patienten die Exposition gegenüber Sonnen- und UV-Strahlung beschränken, wobei auf Schutzkleidung und Sonnencreme mit hohem Schutzfaktor zu achten ist. In kontrollierten Studien zur Prophylaxe der akuten Abstossung entwickelten 0,4% bis 1,4% der Patienten, die Rapamune erhielten, nach der Transplantation eine lymphoproliferative Krankheit oder Lymphome.
• +Patienten, die als immunsuppressive Therapie eine Kombination von Arzneimitteln erhalten, einschliesslich Rapamune, haben ein erhöhtes Risiko Lymphome oder andere bösartige Neubildungen, vor allem der Haut, zu entwickeln. Deswegen sollten Patienten die Exposition gegenüber Sonnen- und UV-Strahlung beschränken, wobei auf Schutzkleidung und Sonnencreme mit hohem Schutzfaktor zu achten ist. In kontrollierten Studien zur Prophylaxe der akuten Abstossung entwickelten 0.4% bis 1.4% der Patienten, die Rapamune erhielten, nach der Transplantation eine lymphoproliferative Krankheit oder Lymphome.
• -Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über beeinträchtigte und verzögerte Wundheilung einschliesslich Lymphozele und Wund-Dehiszenz, berichtet. Patienten mit einem BMI über 30 kg/m² haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für anormale Wundheilung (basierend auf Daten aus der medizinischen Literatur).
• +Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über beeinträchtigte und verzögerte Wundheilung einschliesslich Lymphozele und Wund-Dehiszenz, berichtet. Patienten mit einem BMI über 30 kg/m2 haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für anormale Wundheilung (basierend auf Daten aus der medizinischen Literatur).
• -In klinischen Studien wurden Erhöhungen der Triglyzeridspiegel oder Cholesterinspiegel bis >10 mg/ml (11,3 mmol/l) beobachtet: bei 30-35% der Patienten unter 2 mg und bei bis zu 50% der Patienten unter 5 mg.
• +In klinischen Studien wurden Erhöhungen der Triglyzeridspiegel oder Cholesterinspiegel bis >10 mg/ml (11.3 mmol/l) beobachtet: bei 30–35% der Patienten unter 2 mg und bei bis zu 50% der Patienten unter 5 mg.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Interaktion mit starken CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren
• -Es wird nicht empfohlen, Rapamune gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin) oder -Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) zu verabreichen (siehe «Interaktionen»).
• +Interaktion mit starken CYP3A4-Induktoren oder –Inhibitoren
• +Es wird nicht empfohlen, Rapamune gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin) oder –Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) zu verabreichen (siehe «Interaktionen»).
• -Ciclosporin (Substrat und Inhibitor von CYP3A4 und P-gp):
• +Ciclosporin (Substrat und Inhibitor von CYP3A4 und P-gp)
• -Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption von Sirolimus bei Rapamune Tabletten wurden durch Ciclosporin signifikant beeinflusst. Ciclosporin Mikroemulsion, gesunden Probanden 4 Stunden vor Rapamune verabreicht, erhöhte die Sirolimuswerte für AUC und Cmax um das 1,3-fache während die Sirolimuswerte für tmax um 30% verringert wurden. Eine einmalige Verabreichung von Rapamune beeinflusste die Pharmakokinetik von Ciclosporin Mikroemulsion nicht. Auf der Grundlage des Designs umfangreicher Phase III Studien wird empfohlen, Rapamune 4 Stunden nach Verabreichung von Ciclosporin (Mikroemulsion) einzunehmen.
• -Diltiazem (Substrat und Inhibitor von CYP3A4 und P-gp):
• -Die gleichzeitige orale Verabreichung von 10 mg Sirolimus in einer oralen Lösung und 120 mg Diltiazem beeinflusste die Bioverfügbarkeit von Sirolimus signifikant. Die Cmax-, tmax-, und AUC-Werte von Sirolimus waren 1,4-, 1,3- bzw. 1,6fach erhöht. Sirolimus beeinflusste die Pharmakokinetik von Diltiazem oder dessen Metaboliten Desacetyldiltiazem und Desmethyldiltiazem nicht. Wenn Diltiazem verabreicht wird, sollten die Sirolimusspiegel im Blut überwacht werden, und eine Dosisanpassung kann notwendig sein.
• -Ketoconazol (Starker CYP3A4- und P-gp-Inhibitor):
• +Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption von Sirolimus bei Rapamune Tabletten wurden durch Ciclosporin signifikant beeinflusst. Ciclosporin Mikroemulsion, gesunden Probanden 4 Stunden vor Rapamune verabreicht, erhöhte die Sirolimuswerte für AUC und Cmax um das 1.3-fache während die Sirolimuswerte für tmax um 30% verringert wurden. Eine einmalige Verabreichung von Rapamune beeinflusste die Pharmakokinetik von Ciclosporin Mikroemulsion nicht. Auf der Grundlage des Designs umfangreicher Phase III Studien wird empfohlen, Rapamune 4 Stunden nach Verabreichung von Ciclosporin (Mikroemulsion) einzunehmen.
• +Diltiazem (Substrat und Inhibitor von CYP3A4 und P-gp)
• +Die gleichzeitige orale Verabreichung von 10 mg Sirolimus in einer oralen Lösung und 120 mg Diltiazem beeinflusste die Bioverfügbarkeit von Sirolimus signifikant. Die Cmax-, tmax-, und AUC-Werte von Sirolimus waren 1.4-, 1.3- bzw. 1.6fach erhöht. Sirolimus beeinflusste die Pharmakokinetik von Diltiazem oder dessen Metaboliten Desacetyldiltiazem und Desmethyldiltiazem nicht. Wenn Diltiazem verabreicht wird, sollten die Sirolimusspiegel im Blut überwacht werden, und eine Dosisanpassung kann notwendig sein.
• +Ketoconazol (Starker CYP3A4- und P-gp-Inhibitor)
• -Voriconazol (CYP3A4-Inhibitor):
• +Voriconazol (CYP3A4-Inhibitor)
• -Verapamil (CYP3A4-Inhibitor):
• -Die wiederholte Gabe von Verapamil und Sirolimus Lösung zum Einnehmen beeinflusste die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 2,3-fache, 1,1-fache bzw. 2,2-fache erhöht. Die Plasma S-(-) Verapamil Cmax- und AUC-Werte waren beide um das 1,5-fache erhöht und der tmax-Wert um 24% vermindert. Die Sirolimus-Spiegel sollten überwacht werden und eine angemessene Dosisreduktion beider Medikationen sollte erwogen werden.
• -Erythromycin (CYP3A4-Inhibitor):
• -Die wiederholte Gabe von Erythromycin und Sirolimus Lösung zum Einnehmen erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 4,4-, 1,4- bzw. 4,2-fache erhöht. Die Cmax-, tmax- und AUC-Werte von Erythromycin Base im Plasma waren um das 1,6-, 1,3- bzw. 1,7-fache erhöht. Die Sirolimus-Spiegel sollten überwacht werden und eine angemessene Dosisreduktion beider Medikationen sollte erwogen werden.
• -Glibenclamid:
• +Verapamil (CYP3A4-Inhibitor)
• +Die wiederholte Gabe von Verapamil und Sirolimus Lösung zum Einnehmen beeinflusste die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 2.3-fache, 1.1-fache bzw. 2.2-fache erhöht. Die Plasma S-(-) Verapamil Cmax- und AUC-Werte waren beide um das 1.5-fache erhöht und der tmax-Wert um 24% vermindert. Die Sirolimus-Spiegel sollten überwacht werden und eine angemessene Dosisreduktion beider Medikationen sollte erwogen werden.
• +Erythromycin (CYP3A4-Inhibitor)
• +Die wiederholte Gabe von Erythromycin und Sirolimus Lösung zum Einnehmen erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant. Die Vollblut-Sirolimus-Cmax, -tmax und -AUC waren um das 4.4-, 1.4- bzw. 4.2-fache erhöht. Die Cmax-, tmax- und AUC-Werte von Erythromycin Base im Plasma waren um das 1.6-, 1.3- bzw. 1.7-fache erhöht. Die Sirolimus-Spiegel sollten überwacht werden und eine angemessene Dosisreduktion beider Medikationen sollte erwogen werden.
• +Glibenclamid
• -Orale Kontrazeptiva:
• -Es wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Einzelgaben von Sirolimus und 0,3 mg Norgestrel/0,03 mg Ethinylestradiol beobachtet. Obwohl die Ergebnisse einer Einmaldosis-Arzneistoffinteraktionsstudie mit einem oralen Kontrazeptivum auf das Fehlen einer pharmakokinetischen Interaktion hindeuten, kann auf Basis dieser Ergebnisse während einer Langzeitbehandlung mit Rapamune die Möglichkeit von Änderungen in den pharmakokinetischen Eigenschaften, die unter Umständen die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen, nicht ausgeschlossen werden.
• -Rifampicin (starker CYP3A4- und P-gp-Induktor):
• -Die Vorbehandlung mit Mehrfachdosen von Rifampicin, 600 mg täglich über 14 Tage, senkte die Konzentrationen von Sirolimus im Blut nach einer Einzelgabe von 10 mg als orale Lösung. Rifampicin steigerte die Sirolimus-Clearance ca. 5,5fach und verringerte AUC und Cmax um ca. 82% bzw. 71%. Es wird nicht empfohlen, Sirolimus und Rifampicin gleichzeitig zu verabreichen.
• -Lipidsenker (HMG-CoA Reduktasehemmer):
• +Orale Kontrazeptiva
• +Es wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Einzelgaben von Sirolimus und 0.3 mg Norgestrel/0.03 mg Ethinylestradiol beobachtet. Obwohl die Ergebnisse einer Einmaldosis-Arzneistoffinteraktionsstudie mit einem oralen Kontrazeptivum auf das Fehlen einer pharmakokinetischen Interaktion hindeuten, kann auf Basis dieser Ergebnisse während einer Langzeitbehandlung mit Rapamune die Möglichkeit von Änderungen in den pharmakokinetischen Eigenschaften, die unter Umständen die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen, nicht ausgeschlossen werden.
• +Rifampicin (starker CYP3A4- und P-gp-Induktor)
• +Die Vorbehandlung mit Mehrfachdosen von Rifampicin, 600 mg täglich über 14 Tage, senkte die Konzentrationen von Sirolimus im Blut nach einer Einzelgabe von 10 mg als orale Lösung. Rifampicin steigerte die Sirolimus-Clearance ca. 5.5fach und verringerte AUC und Cmax um ca. 82% bzw. 71%. Es wird nicht empfohlen, Sirolimus und Rifampicin gleichzeitig zu verabreichen.
• +Lipidsenker (HMG-CoA Reduktasehemmer)
• -Andere Wechselwirkungen:
• +Andere Wechselwirkungen
• -Es wird nicht empfohlen Sirolimus gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin) oder -Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin, Boceprevir und Telaprevir) zu verabreichen.
• +Es wird nicht empfohlen Sirolimus gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin) oder –Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin, Boceprevir und Telaprevir) zu verabreichen.
• -Sirolimus erwies sich bei Ratten in einer Dosierung von 0,1 mg/kg und mehr (ungefähr das 0,2- bis 0,5-fache der auf die Körperoberfläche umgerechneten klinischen Dosis) als embryo-/fetotoxisch. Die Embryo-/Fetotoxizität manifestierte sich als Mortalität und niedrigeres Fötusgewicht verbunden mit einer Verzögerung der skeletalen Ossifikation. Es gibt jedoch keine Anzeichen für teratogene Effekte. Ratten wiesen bei einer Kombination mit Ciclosporin eine höhere Embryo-/Fetomortalität auf im Vergleich zu einer ausschliesslichen Verabreichung von Rapamune. Bei einer für das Muttertier toxischen Dosis von 0,05 mg/kg (ungefähr das 0,3- bis 0,8-fache der auf die Körperoberfläche umgerechneten klinischen Dosis) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Entwicklung von Kaninchen. Es liegen keine kontrollierten Untersuchungen bei schwangeren Frauen vor. Eine wirksame Schwangerschaftsverhütung ist vor, während und über einen Zeitraum von 12 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Rapamune unbedingt erforderlich. Rapamune sollte während der Schwangerschaft nur dann verwendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Embryo/Fetus überwiegt.
• +Sirolimus erwies sich bei Ratten in einer Dosierung von 0.1 mg/kg und mehr (ungefähr das 0.2- bis 0.5-fache der auf die Körperoberfläche umgerechneten klinischen Dosis) als embryo-/fetotoxisch. Die Embryo-/Fetotoxizität manifestierte sich als Mortalität und niedrigeres Fötusgewicht verbunden mit einer Verzögerung der skeletalen Ossifikation. Es gibt jedoch keine Anzeichen für teratogene Effekte. Ratten wiesen bei einer Kombination mit Ciclosporin eine höhere Embryo-/Fetomortalität auf im Vergleich zu einer ausschliesslichen Verabreichung von Rapamune. Bei einer für das Muttertier toxischen Dosis von 0.05 mg/kg (ungefähr das 0.3- bis 0.8-fache der auf die Körperoberfläche umgerechneten klinischen Dosis) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Entwicklung von Kaninchen. Es liegen keine kontrollierten Untersuchungen bei schwangeren Frauen vor. Eine wirksame Schwangerschaftsverhütung ist vor, während und über einen Zeitraum von 12 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Rapamune unbedingt erforderlich. Rapamune sollte während der Schwangerschaft nur dann verwendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Embryo/Fetus überwiegt.
• -Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei >10% der Patienten) waren Thrombozytopenie, Anämie, Fieber, Hypertonie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie, Infektionen des Harntraktes, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hypertriglyceridämie, Bauchschmerzen, Lymphozele, periphere Ödeme, Arthralgie, Akne, Diarrhoe, Schmerz, Verstopfung, Übelkeit, Kopfschmerzen, erhöhtes Serum-Kreatinin und erhöhte Laktat-Dehydrogenase (LDH).
• -Die Häufigkeit von Nebenwirkungen kann mit ansteigendem Sirolimus-Talspiegel zunehmen.
• -Nachfolgend sind Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Anwendungsbeobachtungen entsprechend ihrer Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet, wobei nur Ereignisse mit einem begründeten Verdacht auf einen Kausalzusammenhang mit einer Rapamune-Behandlung aufgeführt sind.
• -Die Mehrheit der Patienten wurde im Rahmen einer immunsuppressiven Behandlung mit Rapamune in Kombination mit anderen Arzneimitteln behandelt.
• -Die im Folgenden aufgeführten Nebenwirkungen wurden nach folgenden Kriterien aufgelistet:
• +Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (bei >10% der Patienten) waren virale. bakterielle und mykotische Infektionen, Infektion des Harntraktes, Herpes Simplex, Pneumonie, Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie, Hyperlipidämie, Hypertriglyceridämie, Hyperglykämie, Hypophosphatämie, Hypokaliämie, Diabetes mellitus, Flüssigkeitsansammlung, Kopfschmerzen, Tachykardie, Hypertonie, Lymphozele, Diarrhoe, Übelkeit, Verstopfung, Abdominalschmerzen, Akne, Ausschlag, Arthralgie, Proteinurie, Menstruationsstörungen, periphere Oedeme, Schmerzen, Fieber, Oedeme, abnorme Wundheilung, erhöhtes Blut-Kreatinin, anormale Leberfunktionstests und erhöhte Blut-Laktat-Dehydrogenase.
• +Die Häufigkeit der unten aufgeführten Nebenwirkungen beinhaltet auch Meldungen von Patienten, die mit Rapamune in Kombination mit Ciclosporin und Kortikosteroiden behandelt worden sind.
• +Generell sind die im Zusammenhang mit der Verabreichung von Rapamune stehenden Nebenwirkungen dosis- und konzentrationsabhängig.
• +Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen sind gemäss den MedDRA Häufigkeitskategorien aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind definiert als:
• -Gelegentlich: ≥0,1% und <1%.
• -Selten: ≥0,01% und <0,1%.
• -Sehr selten: <0,01%.
• -Allgemeine Störungen:
• -Sehr häufig: Lymphozele (12%), Oedeme (16%), Fieber (34%), Schmerz (33%).
• -Häufig: abnorme Wundheilung; mykotische, virale und bakterielle Infektionen (wie mykobakterielle Infektionen, einschliesslich Tuberkulose, Epstein-Barr Virus, CMV und Herpes zoster); Herpes simplex; Sepsis.
• -Störungen des Immunsystems:
• -Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen, Angioödem und Hypersensitivitätsvaskulitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Störungen des Nervensystems:
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (34%).
• -Funktionsstörungen des Herzens:
• -Häufig: Tachykardie.
• -Gelegentlich: Perikardergüsse (einschliesslich hämodynamisch relevanter Ergüsse bei Kindern und Erwachsenen).
• -Funktionsstörungen der Gefässe:
• -Sehr häufig: Hypertonie (49%).
• -Häufig: venöse Thromboembolie (inklusive Lungenembolie, tiefe Venenthrombose).
• -Gastrointestinale Störungen:
• -Sehr häufig: Abdominalschmerzen (29%), Diarrhoe (32%), Verstopfung (38%), Übelkeit (31%).
• -Häufig: Stomatitis, Aszites.
• -Gelegentlich: Pankreatitis.
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems:
• -Sehr häufig: Anämie (27%), Thrombozytopenie (14%).
• -Häufig: Leukopenie, Neutropenie, thrombotische thrombozytopenische Purpura/hämolytisch-urämisches Syndrom.
• -Gelegentlich: Lymphom/lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation; Panzytopenie.
• -Selten: Lymphödeme.
• +Gelegentlich: ≥0.1% und <1%.
• +Selten: ≥0.01% und <0.1%.
• +Sehr selten: <0.01%.
• +Einzelfälle: Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar.
• +Infektionen:
• +Sehr häufig: virale Infektion (61%), bakterielle Infektion (51%), Infektion des Harntraktes (37%), mykotische Infektion (20%), Herpes simplex (15%), Pneumonie (13%).
• +Häufig: Sepsis, CMV Infektion, Herpes zoster, Pyelonephritis.
• +Gelegentlich: mykobakterielle Infektion (einschliesslich Tuberkulose), Epstein-Barr Virus Infektion.
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):
• +Häufig: Basalzellkarzinom, squamöses Zellkarzinom der Haut.
• +Gelegentlich: Lymphom, bösartiges Melanom, lymphoproliferative Erkrankung nach Transplantation.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• +Sehr häufig: Anämie (49%), Thrombozytopenie (21%), Leukopenie (11%).
• +Häufig: hämolytisch-urämisches Syndrom, Neutropenie.
• +Gelegentlich: Panzytopenie, thrombotische thrombozytopenische Purpura.
• +Erkrankungen des Immunsystems:
• +Häufig: Überempfindlichkeit (einschliesslich Angioödem, anaphylaktische Reaktion, anaphylaktoide Reaktion).
• -Sehr häufig: Hypercholesterinämie (45%), Hypertriglyceridämie (Hyperlipidämie) (45%); Hypokaliämie (14%); Hypophosphatämie (15%), Hyperglykämie (11%), erhöhte Laktat-Dehydrogenase (LDH) (11%), erhöhtes Serum-Kreatinin (40%)
• -Häufig: Diabetes mellitus, anormale Leberfunktionstests, erhöhte SGOT, erhöhte SGPT.
• -Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen:
• -Sehr häufig: Arthralgie (25%).
• -Häufig: Osteonekrose.
• -Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen:
• -Häufig: Epistaxis; Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss.
• -Gelegentlich: Pulmonale Blutung.
• +Sehr häufig: Hyperlipidämie (einschliesslich Hypercholesterinämie) (64%), Hypertriglyceridämie (43%), Hyperglykämie (24%), Hypophosphatämie (18%), Hypokaliämie (18%), Diabetes mellitus (11%), Flüssigkeitsansammlung (10%).
• +Erkrankungen des Nervensystems:
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (31%).
• +Einzelfälle: Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom.
• +Herzerkrankungen:
• +Sehr häufig: Tachykardie (15%).
• +Häufig: Perikarderguss.
• +Gefässerkrankungen:
• +Sehr häufig: Hypertonie (52%), Lymphozele (15%).
• +Häufig: venöse Thrombose (einschliesslich tiefe Venenthrombose).
• +Gelegentlich: Lymphödem.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:
• +Häufig: Epistaxis; Pleuraerguss, Pneumonitis, Lungenembolie.
• +Gelegentlich: pulmonale Blutung.
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• -Sehr häufig: Akne (31%).
• -Häufig: Ausschlag, squamöses Zellkarzinom, Basalzellkarzinom.
• -Gelegentlich: Melanom.
• -Selten: Exfoliative Dermatitis.
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege:
• -Sehr häufig: Infektion des Harntraktes (23%).
• -Häufig: Pyelonephritis, Proteinurie.
• -Gelegentlich: Nephrotisches Syndrom.
• -Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust:
• -Häufig: Ovarialzysten, Menstruationsstörungen (einschliesslich Amenorrhö und Menorrhagie).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes:
• +Sehr häufig: Diarrhoe (39%), Übelkeit (33%), Verstopfung (29%), Abdominalschmerzen (28%).
• +Häufig: Stomatitis, Aszites, Pankreatitis.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• +Sehr häufig: Akne (21%), Ausschlag (14%).
• +Gelegentlich: exfoliative Dermatitis.
• +Selten: Hypersensitivitätsvaskulitis.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• +Sehr häufig: Arthralgie (29%).
• +Häufig: Osteonekrose.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• +Sehr häufig: Proteinurie (13%).
• +Gelegentlich: fokal segmentale Glomerulosklerose, nephrotisches Syndrom.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
• +Sehr häufig: Menstruationsstörungen (einschliesslich Amenorrhö und Menorrhagie) (18%).
• +Häufig: Ovarialzyste.
• +Allgemeine Erkrankungen:
• +Sehr häufig: periphere Oedeme (61%), Schmerz (59%), Fieber (36%), Oedeme (32%), abnorme Wundheilung (11%).
• +Untersuchungen:
• +Sehr häufig: erhöhtes Blut-Kreatinin (44%), anormale Leberfunktionstests (einschliesslich erhöhte Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase) (26%), erhöhte Blut-Laktat-Dehydrogenase (18%).
• -Bei mit Sirolimus behandelten Patienten wurde über Clostridium difficile-Enterocolitis berichtet.
• -In einer laufenden Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit des Wechsels von Calcineurin-Inhibitoren zu Sirolimus (Zielbereich von 12-20 ng/ml) als Erhaltungstherapie bei nierentransplantierten Patienten untersucht, wurde in der Patientenuntergruppe (n= 90) mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 40 ml/min (Baseline) die Rekrutierung gestoppt. In diesem Sirolimus-Behandlungsarm war die Rate schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (darin eingeschlossen Pneumonie, akute Abstossung, Transplantatverlust und Tod) erhöht.
• +Bei mit Sirolimus behandelten Patienten wurde über Clostridium difficile-Enterokolitis berichtet.
• +In einer laufenden Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit des Wechsels von Calcineurin-Inhibitoren zu Sirolimus (Zielbereich von 12–20 ng/ml) als Erhaltungstherapie bei nierentransplantierten Patienten untersucht, wurde in der Patientenuntergruppe (n=90) mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 40 ml/min (Baseline) die Rekrutierung gestoppt. In diesem Sirolimus-Behandlungsarm war die Rate schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (darin eingeschlossen Pneumonie, akute Abstossung, Transplantatverlust und Tod) erhöht.
• -In einer Studie zur schrittweisen Absetzung von Ciclosporin über 4 bis 6 Wochen (beginnend 3 Monate nach der Transplantation und ausgehend von einer kombinierten Verabreichung von Ciclosporin und Rapamune) bei 430 randomisierten Patienten wurde nach 1 Jahr bei den zur Absetzung von Ciclosporin randomisierten Patienten eine signifikant höhere mittlere GFR und ein zunehmender Anteil bioptisch bestätigter akuter Abstossungen (9,8% vs. 4,2%) und dagegen eine höhere Rate an Transplantatüberleben nach Ciclosporin-Absetzung beobachtet im Vergleich mit der Kontrollgruppe, die weiterhin Ciclosporin in Kombination mit Rapamune erhielt. Nach 36 Monaten wurden zunehmende Unterschiede in der Nierenfunktion, beim Transplantatüberleben und beim Blutdruck zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet und aufgrund dessen wurde entschieden, die Behandlungsgruppe, in der Ciclosporin weiterhin verabreicht wurde, nicht weiterzuführen. Nach 60 Monaten war die Inzidenz von malignen Erkrankungen, die nicht die Haut betrafen, signifikant niedriger in der Patientengruppe, bei welcher Ciclosporin abgesetzt wurde. In dieser Behandlungsgruppe war zudem die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Hautkarzinomen signifikant verlängert.
• -In einer separaten Studie zur abrupten Umstellung (innerhalb <24 Stunden, 6-120 Monate nach der Nierentransplantation) von einer auf Calcineurin-Inhibitoren-basierenden Immunsuppression auf Rapamune wurde bei Patienten, die im prospektiv definierten Behandlungsstratum mit einer Ausgangs-GFR von >40 ml/min randomisiert waren, nach 12 und 24 Monaten keine signifikanten Unterschiede in der GFR, in der akuten Abstossung oder im Patienten- oder Transplantatüberleben beobachtet. In dieses Behandlungsstratum (n= 743) waren 89,5% aller Studienpatienten eingeschlossen worden.
• +In einer Studie zur schrittweisen Absetzung von Ciclosporin über 4 bis 6 Wochen (beginnend 3 Monate nach der Transplantation und ausgehend von einer kombinierten Verabreichung von Ciclosporin und Rapamune) bei 430 randomisierten Patienten wurde nach 1 Jahr bei den zur Absetzung von Ciclosporin randomisierten Patienten eine signifikant höhere mittlere GFR und ein zunehmender Anteil bioptisch bestätigter akuter Abstossungen (9.8% vs. 4.2%) und dagegen eine höhere Rate an Transplantatüberleben nach Ciclosporin-Absetzung beobachtet im Vergleich mit der Kontrollgruppe, die weiterhin Ciclosporin in Kombination mit Rapamune erhielt. Nach 36 Monaten wurden zunehmende Unterschiede in der Nierenfunktion, beim Transplantatüberleben und beim Blutdruck zwischen den Behandlungsgruppen beobachtet und aufgrund dessen wurde entschieden, die Behandlungsgruppe, in der Ciclosporin weiterhin verabreicht wurde, nicht weiterzuführen. Nach 60 Monaten war die Inzidenz von malignen Erkrankungen, die nicht die Haut betrafen, signifikant niedriger in der Patientengruppe, bei welcher Ciclosporin abgesetzt wurde. In dieser Behandlungsgruppe war zudem die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten von Hautkarzinomen signifikant verlängert.
• +In einer separaten Studie zur abrupten Umstellung (innerhalb <24 Stunden, 6-120 Monate nach der Nierentransplantation) von einer auf Calcineurin-Inhibitoren-basierenden Immunsuppression auf Rapamune wurde bei Patienten, die im prospektiv definierten Behandlungsstratum mit einer Ausgangs-GFR von >40 ml/min randomisiert waren, nach 12 und 24 Monaten keine signifikanten Unterschiede in der GFR, in der akuten Abstossung oder im Patienten- oder Transplantatüberleben beobachtet. In dieses Behandlungsstratum (n=743) waren 89.5% aller Studienpatienten eingeschlossen worden.
• -Nach oraler Gabe wird Sirolimus schnell resorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen Konzentration nach Verabreichung einer Einzeldosis an gesunde Probanden etwa 1 Stunde und nach Verabreichung oraler Mehrfachdosen an stabile, nierentransplantierte Patienten etwa 2-3 Stunden beträgt. Die systemische Verfügbarkeit von Sirolimus in Kombination mit gleichzeitig verabreichtem Ciclosporin (Mikroemulsion) beträgt etwa 15%. Die pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus bei Nierentransplantierten unter Ciclosporin- und Kortikosteroid-Therapie betrugen nach täglicher Dosierung von Rapamune als orale Lösung: Cmax,ss 12,2 ± 6,2 ng/ml, tmax,ss 3,01 ± 2,40 h, AUCτ,ss 158 ± 70 ng·h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg. Es wurden keine signifikanten Änderungen dieser Parameter über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der Transplantation festgestellt. Die mittleren minimalen Konzentrationen von Sirolimus im Vollblut in Phase III Studien mit Ciclosporin waren 7,2 ng/ml (4,0 bis 11 ng/ml, angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises; n= 226) bei einer Dosis von 2 mg/Tag und 14 ng/ml (8,0 bis 22 ng/ml, angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises; n= 219) bei einer Dosis von 5 mg/Tag.
• +Nach oraler Gabe wird Sirolimus schnell resorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen Konzentration nach Verabreichung einer Einzeldosis an gesunde Probanden etwa 1 Stunde und nach Verabreichung oraler Mehrfachdosen an stabile, nierentransplantierte Patienten etwa 2-3 Stunden beträgt. Die systemische Verfügbarkeit von Sirolimus in Kombination mit gleichzeitig verabreichtem Ciclosporin (Mikroemulsion) beträgt etwa 15%. Die pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus bei Nierentransplantierten unter Ciclosporin- und Kortikosteroid-Therapie betrugen nach täglicher Dosierung von Rapamune als orale Lösung: Cmax,ss 12.2 ± 6.2 ng/ml, tmax,ss 3.01 ± 2.40 h, AUCτ,ss 158 ± 70 ng•h/ml, CL/F/W 182 ± 72 ml/h/kg. Es wurden keine signifikanten Änderungen dieser Parameter über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der Transplantation festgestellt. Die mittleren minimalen Konzentrationen von Sirolimus im Vollblut in Phase III Studien mit Ciclosporin waren 7.2 ng/ml (4.0 bis 11 ng/ml, angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises; n=226) bei einer Dosis von 2 mg/Tag und 14 ng/ml (8.0 bis 22 ng/ml, angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises; n=219) bei einer Dosis von 5 mg/Tag.
• -Bei Sirolimus handelt es sich um ein Substrat sowohl für Cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) als auch für das P-Glykoprotein. Sirolimus wird in beträchtlichem Ausmass über O-Demethylierung und/oder Hydroxylierung metabolisiert. Sieben Hauptmetabolite, einschliesslich Hydroxyl-, Demethyl- und Hydroxydemethyl-, können im Vollblut identifiziert werden. Sirolimus ist der Hauptbestandteil in menschlichem Vollblut und bewirkt mehr als 90% der immunsuppressiven Aktivität. Nach einer Einzelgabe von [14C]-Sirolimus an gesunde Probanden wurde der grösste Teil (91,1%) der Radioaktivität im Faeces wiedergefunden, und nur ein kleiner Teil (2,2%) wurde mit dem Urin ausgeschieden.
• -Bei gesunden Probanden veränderte eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeitscharakteristiken von Sirolimus in flüssiger Form. Es gab einen Rückgang von 34% in der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Sirolimus, einen 3,5fachen Anstieg in dem Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) und einen Anstieg von 35% in der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC).
• +Bei Sirolimus handelt es sich um ein Substrat sowohl für Cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) als auch für das P-Glykoprotein. Sirolimus wird in beträchtlichem Ausmass über O-Demethylierung und/oder Hydroxylierung metabolisiert. Sieben Hauptmetabolite, einschliesslich Hydroxyl-, Demethyl- und Hydroxydemethyl-, können im Vollblut identifiziert werden. Sirolimus ist der Hauptbestandteil in menschlichem Vollblut und bewirkt mehr als 90% der immunsuppressiven Aktivität. Nach einer Einzelgabe von [14C]-Sirolimus an gesunde Probanden wurde der grösste Teil (91.1%) der Radioaktivität im Faeces wiedergefunden, und nur ein kleiner Teil (2.2%) wurde mit dem Urin ausgeschieden.
• +Bei gesunden Probanden veränderte eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeitscharakteristiken von Sirolimus in flüssiger Form. Es gab einen Rückgang von 34% in der maximalen Plasmakonzentration (Cmax) von Sirolimus, einen 3.5fachen Anstieg in dem Zeitpunkt der maximalen Plasmakonzentration (tmax) und einen Anstieg von 35% in der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC).
• -Ein Vergleich der Cmax-Werte zeigte, dass die 0,5 mg Tablette nicht vollständig bioäquivalent zu den 1 mg und 2 mg Tabletten ist. Daher sollten nicht mehrere 0,5 mg Tabletten als Ersatz für andere Stärken eingenommen werden.
• +Ein Vergleich der Cmax-Werte zeigte, dass die 0.5 mg Tablette nicht vollständig bioäquivalent zu den 1 mg und 2 mg Tabletten ist. Daher sollten nicht mehrere 0.5 mg Tabletten als Ersatz für andere Stärken eingenommen werden.
• -Nach einer Initialdosis von 6 mg Rapamune Tabletten und einer anschliessenden Erhaltungsdosis von 2 mg pro Tag erreichten die meisten Patienten rasch steady-state-Konzentrationen innerhalb des empfohlenen Zielspiegels von 4-12 ng/ml (Vollblut-Talspiegel bestimmt mit chromatographischer Methode). Bei einer täglichen Dosis von 2 mg Rapamune Tabletten, die 13 Nierentransplantierten in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion (4 Stunden vor Rapamune Tabletten) und Kortikosteroiden verabreicht wurde, ergaben sich auf der Grundlage der vorliegenden 1- und 3-Monats-Daten nach der Transplantation folgende pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus: Cmin,ss 7,39 ± 2,18 ng/ml, Cmax,ss 15,0 ± 4,9 ng/ml, tmax,ss 3,46 ± 2,40 h, AUCτ,ss 230 ± 67 ng·h/ml, CL/F/WT 139 ± 63 ml/h/kg (Parameter berechnet sich aus LC-MS/MS Untersuchungsergebnissen). Die Sirolimustalspiegel im Vollblut korrelierten gemäss den LC-MS/MS-Untersuchungsergebnissen signifikant mit dem AUCτ,ss-Wert.
• -Die mittleren (10., 90. Perzentile) Spiegel (angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises) und täglichen Dosen betrugen basierend auf der Beobachtung aller Patienten während der Ciclosporin-Phase 8,6 ± 3,0 ng/ml (5,0 bis 13 ng/ml) beziehungsweise 2,1 ± 0,70 mg (1,5 bis 2,7 mg). Die mittlere terminale t½ von Sirolimus war nach Mehrfachdosierung als orale Lösung bei stabilen Nierentransplantationspatienten 62 ± 16 h.
• -Erhaltungstherapie:
• -Von Monat 3 bis Monat 12, nach Absetzen der Ciclosporin-Dosis, betrugen die mittleren (10., 90. Perzentile) Talspiegel (angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises) und täglichen Dosen 19 ± 4,1 ng/ml (14 bis 24 ng/ml) bzw. 8,2 ± 4,2 mg (3,6 mg bis 13,6 mg). Deshalb lag die Sirolimusdosis etwa um das 4fache höher, um sowohl dem Fehlen der pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Ciclosporin (2facher Anstieg) als auch dem erhöhten immunsuppressiven Bedarf bei Abwesenheit von Ciclosporin (2facher Anstieg) Rechnung zu tragen.
• +Nach einer Initialdosis von 6 mg Rapamune Tabletten und einer anschliessenden Erhaltungsdosis von 2 mg pro Tag erreichten die meisten Patienten rasch steady-state-Konzentrationen innerhalb des empfohlenen Zielspiegels von 4-12 ng/ml (Vollblut-Talspiegel bestimmt mit chromatographischer Methode). Bei einer täglichen Dosis von 2 mg Rapamune Tabletten, die 13 Nierentransplantierten in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion (4 Stunden vor Rapamune Tabletten) und Kortikosteroiden verabreicht wurde, ergaben sich auf der Grundlage der vorliegenden 1- und 3-Monats-Daten nach der Transplantation folgende pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus: Cmin,ss 7.39 ± 2.18 ng/ml, Cmax,ss 15.0 ± 4.9 ng/ml, tmax,ss 3.46 ± 2.40 h, AUCτ,ss 230 ± 67 ng•h/ml, CL/F/WT 139 ± 63 ml/h/kg (Parameter berechnet sich aus LC-MS/MS Untersuchungsergebnissen). Die Sirolimustalspiegel im Vollblut korrelierten gemäss den LC-MS/MS-Untersuchungsergebnissen signifikant mit dem AUCτ,ss-Wert.
• +Die mittleren (10., 90. Perzentile) Spiegel (angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises) und täglichen Dosen betrugen basierend auf der Beobachtung aller Patienten während der Ciclosporin-Phase 8.6 ± 3.0 ng/ml (5.0 bis 13 ng/ml) beziehungsweise 2.1 ± 0.70 mg (1.5 bis 2.7 mg). Die mittlere terminale t½ von Sirolimus war nach Mehrfachdosierung als orale Lösung bei stabilen Nierentransplantationspatienten 62 ± 16 h.
• +Erhaltungstherapie
• +Von Monat 3 bis Monat 12, nach Absetzen der Ciclosporin-Dosis, betrugen die mittleren (10., 90. Perzentile) Talspiegel (angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises) und täglichen Dosen 19 ± 4.1 ng/ml (14 bis 24 ng/ml) bzw. 8.2 ± 4.2 mg (3.6 mg bis 13.6 mg). Deshalb lag die Sirolimusdosis etwa um das 4fache höher, um sowohl dem Fehlen der pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Ciclosporin (2facher Anstieg) als auch dem erhöhten immunsuppressiven Bedarf bei Abwesenheit von Ciclosporin (2facher Anstieg) Rechnung zu tragen.
• -Bei wiederholter Verabreichung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-fache erhöht. Das Blut-Plasma-Verhältnis von 36 nach Gabe von oraler Lösung zeigt, dass Sirolimus weitgehend in zelluläre Blutelemente übergeht. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss/F) von Sirolimus (nach Gabe von oraler Lösung) liegt bei 12 ± 7,52 l/kg. Sirolimus wird weitgehend (ungefähr 92%) an menschliche Plasmaproteine gebunden. Es wurde gezeigt, dass Sirolimus beim Menschen hauptsächlich an Serumalbumin (97%), saures α1-Glycoprotein und Lipoproteine bindet.
• +Bei wiederholter Verabreichung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-fache erhöht. Das Blut-Plasma-Verhältnis von 36 nach Gabe von oraler Lösung zeigt, dass Sirolimus weitgehend in zelluläre Blutelemente übergeht. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss/F) von Sirolimus (nach Gabe von oraler Lösung) liegt bei 12 ± 7.52 l/kg. Sirolimus wird weitgehend (ungefähr 92%) an menschliche Plasmaproteine gebunden. Es wurde gezeigt, dass Sirolimus beim Menschen hauptsächlich an Serumalbumin (97%), saures α1-Glycoprotein und Lipoproteine bindet.
• -Nach einer Einzelgabe von [14C]-Sirolimus als orale Lösung an gesunde Probanden wurde der grösste Teil (91,1%) der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden, und nur ein kleiner Teil (2,2%) wurde mit dem Urin ausgeschieden.
• -Kinetik in besonderen klinischen Situationen
• -Einfluss der Nahrung:
• +Nach einer Einzelgabe von [14C]-Sirolimus als orale Lösung an gesunde Probanden wurde der grösste Teil (91.1%) der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden, und nur ein kleiner Teil (2.2%) wurde mit dem Urin ausgeschieden.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Einfluss der Nahrung
• -Ältere Patienten:
• -Die Anzahl der Patienten über 65 Jahre, die an klinischen Studien mit Rapamune teilgenommen haben, war nicht ausreichend, um festzustellen, ob ältere Patienten anders als jüngere Patienten reagieren. Die Sirolimus-Blutspiegel-Tiefstwerte nach Gabe von oraler Lösung waren bei 35 Nierentransplantationspatienten über 65 Jahren mit denen der Erwachsenenpopulation im Alter von 18 bis 65 Jahren (n= 822) vergleichbar. In Populationsanalysen wurde ein Rückgang der Clearance im Blut um ca. 13% pro 10 Lebensjahre beobachtet.
• +Ältere Patienten
• +Die Anzahl der Patienten über 65 Jahre, die an klinischen Studien mit Rapamune teilgenommen haben, war nicht ausreichend, um festzustellen, ob ältere Patienten anders als jüngere Patienten reagieren. Die Sirolimus-Blutspiegel-Tiefstwerte nach Gabe von oraler Lösung waren bei 35 Nierentransplantationspatienten über 65 Jahren mit denen der Erwachsenenpopulation im Alter von 18 bis 65 Jahren (n=822) vergleichbar. In Populationsanalysen wurde ein Rückgang der Clearance im Blut um ca. 13% pro 10 Lebensjahre beobachtet.
• -Kinder:
• -Daten zu den pharmakokinetischen Eigenschaften von Sirolimus wurden im Rahmen von konzentrationskontrollierten Studien bei pädiatrischen Patienten mit Nierentransplantat, die ausserdem Cyclosporin und Corticosteroide erhielten, erhoben. Die Zielbereiche für die Talspiegel-Konzentrationen betrugen 10-20 ng/ml bei den 21 Kindern, die mit Tabletten behandelt wurden, bzw. 5-15 ng/ml bei dem einen Kind, welches die orale Lösung erhielt.
• -Die Kinder im Alter von 6-11 Jahren (n= 8) bekamen eine durchschnittliche ± SD (= Standardabweichung)-Dosis von 1,75 ± 0,71 mg/Tag (0,064 ± 0,018 mg/kg, 1,65 ± 0,43 mg/m²). Die Kinder im Alter von 12-18 Jahren (n= 14) erhielten eine durchschnittliche ± SD-Dosis von 2,79 ± 1,25 mg/Tag (0,053 ± 0,0150 mg/kg, 1,86 ± 0,61 mg/m²). Zum Zeitpunkt der Blutentnahme für die Sirolimus-Bestimmung und pharmakokinetische Auswertung bekam die Mehrzahl (80%) dieser pädiatrischen Patienten die Sirolimus-Dosis 16 Stunden nach der Dosis Cyclosporin, welche einmal am Tag verabreicht wurde.
• +Kinder
• +Daten zu den pharmakokinetischen Eigenschaften von Sirolimus wurden im Rahmen von konzentrationskontrollierten Studien bei pädiatrischen Patienten mit Nierentransplantat, die ausserdem Cyclosporin und Corticosteroide erhielten, erhoben. Die Zielbereiche für die Talspiegel-Konzentrationen betrugen 10–20 ng/ml bei den 21 Kindern, die mit Tabletten behandelt wurden, bzw. 5–15 ng/ml bei dem einen Kind, welches die orale Lösung erhielt.
• +Die Kinder im Alter von 6–11 Jahren (n=8) bekamen eine durchschnittliche ± SD (= Standardabweichung)-Dosis von 1.75 ± 0.71 mg/Tag (0.064 ± 0.018 mg/kg, 1.65 ± 0.43 mg/m2). Die Kinder im Alter von 12-18 Jahren (n=14) erhielten eine durchschnittliche ± SD-Dosis von 2.79 ± 1.25 mg/Tag (0.053 ± 0,0150 mg/kg, 1.86 ± 0.61 mg/m2). Zum Zeitpunkt der Blutentnahme für die Sirolimus-Bestimmung und pharmakokinetische Auswertung bekam die Mehrzahl (80%) dieser pädiatrischen Patienten die Sirolimus-Dosis 16 Stunden nach der Dosis Cyclosporin, welche einmal am Tag verabreicht wurde.
• -Alter (Jahre) n Körper- gewicht (kg) Cmax,ss (ng/ml) tmax,ss (h) Cmin,ss (ng/ml) AUCτ,ss (ng·h/ml) CL/Fc (ml/h/kg) CL/Fc (L/h/m²)
• -6-11 8 27 ± 10 22,1 ± 8,9 5,88 ± 4,05 10,6 ± 4,3 356 ± 127 214 ± 129 5,4 ± 2,8
• -12-18 14 52 ± 15 34,5 ± 12,2 2,7 ± 1,5 14,7 ± 8,6 466 ± 236 136 ± 57 4,7 ± 1,9
• +Alter (Jahre) n Körpergewicht (kg) Cmax,ss (ng/ml) tmax,ss (h) Cmin,ss (ng/ml) AUCτ,ss (ng•h/ml) CL/Fc (ml/h/kg) CL/Fc (L/h/m2)
• +6-11 8 27 ± 10 22.1 ± 8.9 5.88 ± 4.05 10.6 ± 4.3 356 ± 127 214 ± 129 5.4 ± 2.8
• +12-18 14 52 ± 15 34.5 ± 12.2 2.7 ± 1.5 14.7 ± 8.6 466 ± 236 136 ± 57 4.7 ± 1.9
• -a Sirolimus verabreicht in Kombination mit Cyclosporin orale Lösung und/oder Cyclosporinkapseln
• -b Gemessen mit Hilfe der flüssigkeitschromatographischen/Tandem-massenspektrometrischen Methode (LC/MS/MS)
• -c Clearance der oralen Dosis (entweder an das Körpergewicht [kg] oder die Körperoberfläche [m²] angepasst)
• +a: Sirolimus verabreicht in Kombination mit Cyclosporin orale Lösung und/oder Cyclosporinkapseln
• +b: Gemessen mit Hilfe der flüssigkeitschromatographischen/Tandem-massenspektrometrischen Methode (LC/MS/MS)
• +c: Clearance der oralen Dosis (entweder an das Körpergewicht [kg] oder die Körperoberfläche [m2] angepasst)
• -Leberinsuffizienz:
• +Leberinsuffizienz
• -Niereninsuffizienz:
• +Niereninsuffizienz
• -Nierentransplantierte Patienten:
• -Es liegen begrenzte pharmakokinetische und klinische Erfahrungen bei Nierentransplantationen ohne eine gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin vor. In Phase II Studien erhielten Patienten entweder Rapamune oder Ciclosporin als Teil einer 3fach Kombinationstherapie mit Azathioprin oder Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden. Patienten, die mit Rapamune behandelt wurden, erhielten eine Sättigungsdosis von 24 mg/m², auf die eine Erhaltungsdosis von 12 mg/m² täglich folgte. Rapamune-Dosen wurden dann angepasst (im Bereich von 9mg/Tag bis 37 mg/Tag), um die Zielkonzentration von Sirolimus im Blut von 30 ng/ml (tatsächlicher Bereich 21 ng/ml bis 37 ng/ml) über die ersten 12 Wochen zu erhalten; nach der 12. Woche wurden die Dosen erneut angepasst (im Bereich von 6 mg/Tag bis 9 mg/Tag), um die Zielkonzentration von Sirolimus im Blut von 15 ng/ml (tatsächlicher Bereich 15 ng/ml bis 21 ng/ml) zu erhalten.
• +Nierentransplantierte Patienten
• +Es liegen begrenzte pharmakokinetische und klinische Erfahrungen bei Nierentransplantationen ohne eine gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin vor. In Phase II Studien erhielten Patienten entweder Rapamune oder Ciclosporin als Teil einer 3fach Kombinationstherapie mit Azathioprin oder Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden. Patienten, die mit Rapamune behandelt wurden, erhielten eine Sättigungsdosis von 24 mg/m2, auf die eine Erhaltungsdosis von 12 mg/m2 täglich folgte. Rapamune-Dosen wurden dann angepasst (im Bereich von 9 mg/Tag bis 37 mg/Tag), um die Zielkonzentration von Sirolimus im Blut von 30 ng/ml (tatsächlicher Bereich 21 ng/ml bis 37 ng/ml) über die ersten 12 Wochen zu erhalten; nach der 12. Woche wurden die Dosen erneut angepasst (im Bereich von 6 mg/Tag bis 9 mg/Tag), um die Zielkonzentration von Sirolimus im Blut von 15 ng/ml (tatsächlicher Bereich 15 ng/ml bis 21 ng/ml) zu erhalten.
• -Nur bis zu dem mit «Exp» bezeichneten Datum aufbewahren.
• -Lösung: Wenn die Flasche einmal geöffnet ist, sollte der Inhalt bei 2 °C bis 8 °C im Kühlschrank aufbewahrt und innerhalb von 30 Tagen aufgebraucht werden.
• -Eine entnommene Dosis kann in der Dosierspritze bei Raumtemperatur (bis 25 °C) oder im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden.
• +Nur bis zu dem mit «EXP» bezeichneten Datum aufbewahren.
• +Lösung: Wenn die Flasche einmal geöffnet ist, sollte der Inhalt bei 2-8 °C im Kühlschrank aufbewahrt und innerhalb von 30 Tagen aufgebraucht werden.
• +Eine entnommene Dosis kann in der Dosierspritze bei Raumtemperatur (bis 25 °C) oder im Kühlschrank bei 2-8 °C bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden.
• -Rapamune orale Lösung vor Licht geschützt und im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C aufbewahren.
• -Rapamune überzogene Tabletten bei Raumtemperatur (15-25 °C) und vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Rapamune orale Lösung vor Licht geschützt und im Kühlschrank bei 2-8 °C aufbewahren.
• +Rapamune überzogene Tabletten bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.
• -Trinklösung (B):
• -60 ml Glasflaschen mit Spritzenadapter und 30 braune Dosierspritzen aus Kunststoff.
• -Überzogene Tabletten zu 0,5 mg, 1 mg oder 2 mg Sirolimus (B):
• -Packungen zu 30 und 100 überzogene Tabletten
• +Orale Lösung (Glasflasche mit Spritzenadapter, Transportbehälter und 30 braune Dosierspritzen aus Kunststoff): 60 ml [B]
• +Überzogene Tabletten zu 0.5 mg, 1 mg oder 2 mg Sirolimus: 30, 100 [B]
• -Juni 2013.
• -LLD V006
• +Juni 2015.
• +LLD V008