• -Lösung zum Einnehmen: Ascorbyli palmitas, ethanolum 96 per centum 20 mg, mono-/diglycerida, phosphatidylcholinum (lecithinum) e soia, polysorbatum 80, propylenglycolum (E 1520) 350 mg, soiae oleum 20 mg ad solutionem pro 1 ml. Alkoholgehalt: 3.17 Vol.-%.
• -Überzogene Tablette zu 0.5 mg: Calcii sulfas anhydricus, cellulosum microcristallinum, cera carnauba, ferrum oxydatum (flavum, nigrum, rubrum), glyceroli mono-oleas, lacca, lactosum monohydricum 86.4 mg, macrogolum 8'000, macrogolum 20'000, magnesii stearas, poloxamerum 188, povidonum K29-32, propylenglycolum, saccharum 213.7 mg, simeticonum, talcum, titanii dioxidum, int-rac-alpha-tocopherylis acetas pro compresso obducto.
• -Überzogene Tablette zu 1 mg: Calcii sulfas anhydricus, cellulosum microcristallinum, cera carnauba, ferrum oxydatum rubrum, glyceroli mono-oleas, lacca, lactosum monohydricum 86.4 mg, macrogolum 8'000, macrogolum 20'000, magnesii stearas, poloxamerum 188, povidonum K29-32, propylenglycolum, saccharum 213.85 mg, simeticonum, talcum, titanii dioxidum, int-rac-alpha-tocopherylis acetas pro compresso obducto.
• -Überzogene Tablette zu 2 mg: Calcii sulfas anhydricus, cellulosum microcristallinum, cera carnauba, ferrum oxydatum (flavum, nigrum, rubrum), glyceroli mono-oleas, lacca, lactosum monohydricum 86.4 mg, macrogolum 8'000, macrogolum 20'000, magnesii stearas, poloxamerum 188, povidonum K29-32, propylenglycolum, saccharum 212.46 mg, simeticonum, talcum, titanii dioxidum, int-rac-alpha-tocopherylis acetas pro compresso obducto.
• +Lösung zum Einnehmen: Ascorbyli palmitas, ethanolum 96 per centum 20 mg, mono-/diglycerida, phosphatidylcholinum (lecithinum) e soia, polysorbatum 80, propylenglycolum (E 1520) 350 mg, soiae oleum 20 mg ad solutionem pro 1 ml. Alkoholgehalt: 3.17 Vol.-%.
• +Überzogene Tablette zu 0.5 mg: Calcii sulfas anhydricus, cellulosum microcristallinum, cera carnauba, ferrum oxydatum (flavum, nigrum, rubrum), glyceroli mono-oleas, lacca, lactosum monohydricum 86.4 mg, macrogolum 8'000, macrogolum 20'000, magnesii stearas, poloxamerum 188, povidonum K29-32, propylenglycolum, saccharum 213.7 mg, simeticonum, talcum, titanii dioxidum, int-rac-alpha-tocopherylis acetas pro compresso obducto.
• +Überzogene Tablette zu 1 mg: Calcii sulfas anhydricus, cellulosum microcristallinum, cera carnauba, ferrum oxydatum rubrum, glyceroli mono-oleas, lacca, lactosum monohydricum 86.4 mg, macrogolum 8'000, macrogolum 20'000, magnesii stearas, poloxamerum 188, povidonum K29-32, propylenglycolum, saccharum 213.85 mg, simeticonum, talcum, titanii dioxidum, int-rac-alpha-tocopherylis acetas pro compresso obducto.
• +Überzogene Tablette zu 2 mg: Calcii sulfas anhydricus, cellulosum microcristallinum, cera carnauba, ferrum oxydatum (flavum, nigrum, rubrum), glyceroli mono-oleas, lacca, lactosum monohydricum 86.4 mg, macrogolum 8'000, macrogolum 20'000, magnesii stearas, poloxamerum 188, povidonum K29-32, propylenglycolum, saccharum 212.46 mg, simeticonum, talcum, titanii dioxidum, int-rac-alpha-tocopherylis acetas pro compresso obducto.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Lösung zum Einnehmen
• +1 ml Lösung zum Einnehmen enthält 1 mg Sirolimus. Die Lösung zum Einnehmen ist blassgelb bis gelb.
• +Überzogene Tablette
• +Überzogene Tablette zu 0.5 mg: 1 überzogene Tablette enthält 0.5 mg Sirolimus. Beige, dreieckige, überzogene Tablette mit der Aufschrift "RAPAMUNE 0.5 mg" in roter Tinte auf der einen Seite, nicht teilbar.
• +Überzogene Tablette zu 1 mg: 1 überzogene Tablette enthält 1 mg Sirolimus. Weisse, dreieckige, überzogene Tablette mit der Aufschrift "RAPAMUNE 1 mg" in roter Tinte auf der einen Seite, nicht teilbar.
• +Überzogene Tablette zu 2 mg: 1 überzogene Tablette enthält 2 mg Sirolimus. Gelb-beige, dreieckige, überzogene Tablette mit der Aufschrift "RAPAMUNE 2 mg" in roter Tinte auf der einen Seite, nicht teilbar.
• -Rapamune ist angezeigt für die Prophylaxe der Organ-Abstossung bei erwachsenen Patienten mit einem geringen bis mittelgradigen immunologischen Risiko, die ein Nierentransplantat erhalten. Rapamune sollte initial in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden für die Dauer von 2 bis 3 Monaten angewendet werden. Rapamune kann zusammen mit Kortikosteroiden im Rahmen einer Erhaltungstherapie fortgeführt werden, wenn es möglich ist, Ciclosporin stufenweise abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Rapamune ist angezeigt für die Prophylaxe der Organ-Abstossung bei erwachsenen Patienten mit einem geringen bis mittelgradigen immunologischen Risiko, die ein Nierentransplantat erhalten. Rapamune sollte initial in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion und Kortikosteroiden für die Dauer von 2 bis 3 Monaten angewendet werden. Rapamune kann zusammen mit Kortikosteroiden im Rahmen einer Erhaltungstherapie fortgeführt werden, wenn es möglich ist, Ciclosporin stufenweise abzusetzen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Initialtherapie in Kombination mit Ciclosporin und Steroiden (2 bis 3 Monate nach der Transplantation): Erstmalig transplantierte Patienten sollten nach der Transplantation sobald wie möglich eine einmalige Initialdosis von 6 mg Rapamune erhalten, gefolgt von 2 mg einmal täglich.
• -Die Rapamune-Dosis sollte dann individuell angepasst werden, um Vollblut-Talspiegel von 4 bis 12 ng/ml zu erhalten (chromatographischer Nachweis; siehe «Therapeutische Blutspiegel-Überwachung»).
• -Die Behandlung mit Rapamune sollte durch eine langsam abnehmende Begleitbehandlung mit Steroiden und Ciclosporin Mikroemulsion optimiert werden. Der empfohlene Bereich für die Ciclosporin Talspiegel-Konzentration in den ersten 2 bis 3 Monaten nach der Transplantation liegt bei 150 bis 400 ng/ml (monoklonaler Nachweis oder gleichwertige Methode).
• -Um die Schwankungen der Sirolimus-Exposition so gering wie möglich zu halten, sollte Rapamune stets gleich, entweder mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden (siehe auch «Pharmakokinetik»). Grapefruitsaft verringert den durch CYP3A4 vermittelten Rapamune Stoffwechsel und darf daher nicht zusammen mit Rapamune verabreicht oder zur Verdünnung verwendet werden.
• -Um die pharmakokinetische Interaktion des Ciclosporin (Mikroemulsion) auf Rapamune (Lösung zum Einnehmen oder überzogene Tabletten) zu minimieren, sollte die Verabreichung von Rapamune (Lösung zum Einnehmen oder überzogene Tabletten) und Ciclosporin (Mikroemulsion) in einem Abstand von ca. 4 h erfolgen, d.h. Rapamune sollte 4 h nach Ciclosporin eingenommen werden.
• +Initialtherapie in Kombination mit Ciclosporin und Steroiden (2 bis 3 Monate nach der Transplantation): Erstmalig transplantierte Patienten sollten nach der Transplantation sobald wie möglich eine einmalige Initialdosis von 6 mg Rapamune erhalten, gefolgt von 2 mg einmal täglich.
• +Die Rapamune-Dosis sollte dann individuell angepasst werden, um Vollblut-Talspiegel von 4 bis 12 ng/ml zu erhalten (chromatographischer Nachweis; siehe "Therapeutische Blutspiegel-Überwachung" ).
• +Die Behandlung mit Rapamune sollte durch eine langsam abnehmende Begleitbehandlung mit Steroiden und Ciclosporin Mikroemulsion optimiert werden. Der empfohlene Bereich für die Ciclosporin Talspiegel-Konzentration in den ersten 2 bis 3 Monaten nach der Transplantation liegt bei 150 bis 400 ng/ml (monoklonaler Nachweis oder gleichwertige Methode).
• +Um die Schwankungen der Sirolimus-Exposition so gering wie möglich zu halten, sollte Rapamune stets gleich, entweder mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden (siehe auch "Pharmakokinetik" ). Grapefruitsaft verringert den durch CYP3A4 vermittelten Rapamune Stoffwechsel und darf daher nicht zusammen mit Rapamune verabreicht oder zur Verdünnung verwendet werden.
• +Um die pharmakokinetische Interaktion des Ciclosporin (Mikroemulsion) auf Rapamune (Lösung zum Einnehmen oder überzogene Tabletten) zu minimieren, sollte die Verabreichung von Rapamune (Lösung zum Einnehmen oder überzogene Tabletten) und Ciclosporin (Mikroemulsion) in einem Abstand von ca. 4 h erfolgen, d.h. Rapamune sollte 4 h nach Ciclosporin eingenommen werden.
• -Ciclosporin sollte über 4 bis 8 Wochen stufenweise abgesetzt werden und die Dosis von Rapamune sollte so eingestellt sein, dass ein Vollblut-Talspiegel von 12 bis 20 ng/ml erreicht wird (chromatographischer Nachweis; siehe «Therapeutische Blutspiegel-Überwachung»).
• +Ciclosporin sollte über 4 bis 8 Wochen stufenweise abgesetzt werden und die Dosis von Rapamune sollte so eingestellt sein, dass ein Vollblut-Talspiegel von 12 bis 20 ng/ml erreicht wird (chromatographischer Nachweis; siehe "Therapeutische Blutspiegel-Überwachung" ).
• -Eine Initialdosis sollte zusätzlich zu einer neuen Erhaltungsdosis in Erwägung gezogen werden, wenn es erforderlich ist, die Talspiegel-Konzentrationen von Sirolimus wesentlich zu erhöhen: Initialdosis von Rapamune = 3x (neue Erhaltungsdosis - derzeitige Erhaltungsdosis). Die verabreichte maximale tägliche Rapamune-Dosis sollte 40 mg nicht überschreiten. Wenn die voraussichtliche Tagesdosis aufgrund einer zusätzlichen Initialdosis 40 mg überschreitet, sollte die Initialdosis auf 2 Tage verteilt werden. Die Talspiegel-Konzentrationen von Sirolimus sollten mindestens 3 bis 4 Tage nach Verabreichung der Initialdosis bzw. Initialdosen kontrolliert werden.
• +Eine Initialdosis sollte zusätzlich zu einer neuen Erhaltungsdosis in Erwägung gezogen werden, wenn es erforderlich ist, die Talspiegel-Konzentrationen von Sirolimus wesentlich zu erhöhen: Initialdosis von Rapamune = 3x (neue Erhaltungsdosis - derzeitige Erhaltungsdosis). Die verabreichte maximale tägliche Rapamune-Dosis sollte 40 mg nicht überschreiten. Wenn die voraussichtliche Tagesdosis aufgrund einer zusätzlichen Initialdosis 40 mg überschreitet, sollte die Initialdosis auf 2 Tage verteilt werden. Die Talspiegel-Konzentrationen von Sirolimus sollten mindestens 3 bis 4 Tage nach Verabreichung der Initialdosis bzw. Initialdosen kontrolliert werden.
• -Therapeutische Blutspiegel-Überwachung ist erforderlich bei allen Patienten (Therapeutische Bereiche während Initialtherapie mit Ciclosporin 4-12 ng/ml [angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises], während Erhaltungstherapie ohne Ciclosporin 12-20 ng/ml [chromatographischer Nachweis]).
• -Eine besonders enge Überwachung ist nötig bei Patienten mit einem veränderten Medikamentenstoffwechsel, bei Patienten ≥13 Jahre mit einem Gewicht von ≤40 kg, bei Patienten mit einer Leberfunktionseinschränkung, wenn die Therapie mit Induktoren oder Hemmstoffen von CYP3A4 und P-Glykoprotein begonnen oder abgesetzt wird und bei Änderung der Ciclosporin Dosis.
• +Therapeutische Blutspiegel-Überwachung ist erforderlich bei allen Patienten (Therapeutische Bereiche während Initialtherapie mit Ciclosporin 4-12 ng/ml [angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises], während Erhaltungstherapie ohne Ciclosporin 12-20 ng/ml [chromatographischer Nachweis]).
• +Eine besonders enge Überwachung ist nötig bei Patienten mit einem veränderten Medikamentenstoffwechsel, bei Patienten ≥13 Jahre mit einem Gewicht von ≤40 kg, bei Patienten mit einer Leberfunktionseinschränkung, wenn die Therapie mit Induktoren oder Hemmstoffen von CYP3A4 und P-Glykoprotein begonnen oder abgesetzt wird und bei Änderung der Ciclosporin Dosis.
• -Ciclosporin (Mikroemulsion) beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Sirolimus (siehe «Interaktionen»).
• -Es wird empfohlen, dass bei Patienten, die von der Lösung zum Einnehmen auf überzogene Tabletten im Dosisverhältnis 1:1 (mg pro mg) umgestellt wurden, 1 bis 2 Wochen nach Umstellung der Darreichungsform eine Talspiegel-Bestimmung durchgeführt wird, um zu bestätigen, dass sich die Talspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs befinden.
• +Ciclosporin (Mikroemulsion) beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Sirolimus (siehe "Interaktionen" ).
• +Es wird empfohlen, dass bei Patienten, die von der Lösung zum Einnehmen auf überzogene Tabletten im Dosisverhältnis 1:1 (mg pro mg) umgestellt wurden, 1 bis 2 Wochen nach Umstellung der Darreichungsform eine Talspiegel-Bestimmung durchgeführt wird, um zu bestätigen, dass sich die Talspiegel innerhalb des empfohlenen Zielbereichs befinden.
• -Die Sirolimus-Clearance kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vermindert sein (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird empfohlen, die Erhaltungsdosis von Rapamune um etwa die Hälfte zu reduzieren.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus-Talspiegel im Vollblut empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Therapeutische Blutspiegel-Überwachung»). Es ist nicht notwendig, die Initialdosis von Rapamune zu verändern.
• +Die Sirolimus-Clearance kann bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vermindert sein (siehe "Pharmakokinetik" ). Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird empfohlen, die Erhaltungsdosis von Rapamune um etwa die Hälfte zu reduzieren.
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus-Talspiegel im Vollblut empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung – Therapeutische Blutspiegel-Überwachung" ). Es ist nicht notwendig, die Initialdosis von Rapamune zu verändern.
• -Eine Anpassung der Dosierung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Eine Anpassung der Dosierung ist nicht erforderlich (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -(Siehe auch unter «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».)
• +(Siehe auch unter "Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung" .)
• -Es sollten nicht mehrere 0.5 mg überzogene Tabletten als Ersatz für die 1 mg überzogene Tablette oder anstelle anderer Stärken eingenommen werden (siehe auch unter «Pharmakokinetik»).
• +Es sollten nicht mehrere 0.5 mg überzogene Tabletten als Ersatz für die 1 mg überzogene Tablette oder anstelle anderer Stärken eingenommen werden (siehe auch unter "Pharmakokinetik" ).
• -Rapamune ist in klinischen Studien zusammen mit den folgenden Substanzen angewendet worden: Ciclosporin, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Kortikosteroiden und zytotoxischen Antikörpern (siehe «Interaktionen»). Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Rapamune in Kombination mit anderen immunsuppressiven Mitteln liegen keine Daten vor.
• +Rapamune ist in klinischen Studien zusammen mit den folgenden Substanzen angewendet worden: Ciclosporin, Azathioprin, Mycophenolatmofetil, Kortikosteroiden und zytotoxischen Antikörpern (siehe "Interaktionen" ). Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Rapamune in Kombination mit anderen immunsuppressiven Mitteln liegen keine Daten vor.
• -Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen, Angioödeme, Dermatitis exfoliativa und Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden mit der Gabe von Sirolimus in Zusammenhang gebracht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen, Angioödeme, Dermatitis exfoliativa und Hypersensitivitätsvaskulitis, wurden mit der Gabe von Sirolimus in Zusammenhang gebracht (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über beeinträchtigte und verzögerte Heilung einschliesslich Lymphozele und Wund-Dehiszenz, berichtet. Patienten mit einem BMI über 30 kg/m2 haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für verzögerte Heilung (basierend auf Daten aus der medizinischen Literatur).
• +Bei mit Rapamune behandelten Patienten wurde über beeinträchtigte und verzögerte Heilung einschliesslich Lymphozele und Wund-Dehiszenz, berichtet. Patienten mit einem BMI über 30 kg/m2 haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für verzögerte Heilung (basierend auf Daten aus der medizinischen Literatur).
• -In klinischen Studien wurden Erhöhungen der Triglyzeridspiegel oder Cholesterinspiegel bis >10 mg/ml (11.3 mmol/l) beobachtet: bei 30–35% der Patienten unter 2 mg und bei bis zu 50% der Patienten unter 5 mg.
• +In klinischen Studien wurden Erhöhungen der Triglyzeridspiegel oder Cholesterinspiegel bis >10 mg/ml (11.3 mmol/l) beobachtet: bei 30–35% der Patienten unter 2 mg und bei bis zu 50% der Patienten unter 5 mg.
• -Eine regelmässige quantitative Kontrolle der Proteinausscheidung im Urin wird empfohlen. In einer Studie zur Bewertung einer Umstellung von Calcineurin-Inhibitoren auf Rapamune bei nierentransplantierten Patienten in der Erhaltungstherapie wurde im Allgemeinen 6 bis 24 Monate nach der Umstellung auf Rapamune eine erhöhte Ausscheidung von Protein im Urin beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Ein neu auftretendes nephrotisches Syndrom wurde in 2% der Patienten festgestellt.
• +Eine regelmässige quantitative Kontrolle der Proteinausscheidung im Urin wird empfohlen. In einer Studie zur Bewertung einer Umstellung von Calcineurin-Inhibitoren auf Rapamune bei nierentransplantierten Patienten in der Erhaltungstherapie wurde im Allgemeinen 6 bis 24 Monate nach der Umstellung auf Rapamune eine erhöhte Ausscheidung von Protein im Urin beobachtet (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Ein neu auftretendes nephrotisches Syndrom wurde in 2% der Patienten festgestellt.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus-Talspiegel im Vollblut empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Reduzierung der Erhaltungsdosis um die Hälfte aufgrund einer verminderten Clearance empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»). Da die Halbwertszeit bei diesen Patienten verlängert ist, sollte eine therapeutische Blutspiegel-Überwachung nach einer Initialdosis oder einer Änderung der Dosis über einen verlängerten Zeitraum erfolgen, bis stabile Konzentrationen erreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wird eine engmaschige Überwachung der Sirolimus-Talspiegel im Vollblut empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Reduzierung der Erhaltungsdosis um die Hälfte aufgrund einer verminderten Clearance empfohlen (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ). Da die Halbwertszeit bei diesen Patienten verlängert ist, sollte eine therapeutische Blutspiegel-Überwachung nach einer Initialdosis oder einer Änderung der Dosis über einen verlängerten Zeitraum erfolgen, bis stabile Konzentrationen erreicht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• -Es wird nicht empfohlen, Rapamune gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin) oder –Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) zu verabreichen (siehe «Interaktionen»).
• +Es wird nicht empfohlen, Rapamune gleichzeitig mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin) oder –Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) zu verabreichen (siehe "Interaktionen" ).
• -Es gibt Berichte über erhöhte Blutspiegel mit erhöhter Toxizität von Sirolimus bei Anwendung zusammen mit Cannabidiol. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Cannabidiol und Rapamune ist Vorsicht geboten. Die Sirolimus-Blutspiegel müssen engmaschig überwacht und auf unerwünschte Ereignisse, die auf eine Sirolimus-Toxizität hindeuten, muss geachtet werden (siehe «Dosierung/Anwendung - Therapeutische Blutspiegelüberwachung»).
• +Es gibt Berichte über erhöhte Blutspiegel mit erhöhter Toxizität von Sirolimus bei Anwendung zusammen mit Cannabidiol. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Cannabidiol und Rapamune ist Vorsicht geboten. Die Sirolimus-Blutspiegel müssen engmaschig überwacht und auf unerwünschte Ereignisse, die auf eine Sirolimus-Toxizität hindeuten, muss geachtet werden (siehe "Dosierung/Anwendung - Therapeutische Blutspiegelüberwachung" ).
• -Rapamune Lösung zum Einnehmen enthält bis zu 3.17 Vol.-% Ethanol (Alkohol). Eine Initialdosis à 6 mg enthält bis zu 150 mg Alkohol, entsprechend 3.80 ml Bier oder 1.58 ml Wein. Ein gesundheitliches Risiko besteht für Patienten, die unter Alkoholismus leiden. Der Ethanolgehalt ist bei Schwangeren bzw. Stillenden sowie bei Kindern und Patienten mit erhöhtem Risiko auf Grund einer Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen.
• -Erhaltungsdosen von 4 mg oder weniger enthalten einen geringen Alkoholanteil (100 mg oder weniger), aufgrund dessen keine Gesundheitsgefährdung zu erwarten ist.
• +Rapamune Lösung zum Einnehmen enthält bis zu 3.17 Vol.-% Ethanol (Alkohol). Eine Initialdosis à 6 mg enthält bis zu 150 mg Alkohol, entsprechend 3.80 ml Bier oder 1.58 ml Wein. Ein gesundheitliches Risiko besteht für Patienten, die unter Alkoholismus leiden. Der Ethanolgehalt ist bei Schwangeren bzw. Stillenden sowie bei Kindern und Patienten mit erhöhtem Risiko auf Grund einer Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen.
• +Erhaltungsdosen von 4 mg oder weniger enthalten einen geringen Alkoholanteil (100 mg oder weniger), aufgrund dessen keine Gesundheitsgefährdung zu erwarten ist.
• -Die Gabe von Einzel- oder Mehrfachdosen von Sirolimus hatte keinen eindeutigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin als Lösung zum Einnehmen. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von Sirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin (Mikroemulsion) nicht, wenn sie entweder zusammen mit Ciclosporin oder in einem 4stündigen Abstand eingenommen wurde. Nach mehrfacher Verabreichung über 6 Monate an Nierentransplantierte war jedoch die Clearance von oralen Ciclosporin-Gaben reduziert. Es wurden leicht geringere Ciclosporindosen benötigt, um die angestrebten Konzentrationen von Ciclosporin zu erreichen. Geschwindigkeit und Ausmass der Sirolimus-Resorption wurden durch Ciclosporin signifikant erhöht. Die Gabe von Sirolimus Lösung zum Einnehmen, die gleichzeitig (5 mg), oder 2 h (5 mg) bzw. 4 h (10 mg) nach Ciclosporin (300 mg) erfolgte, führte zu einer Erhöhung der Sirolimus-AUC um ca. 183%, 141% bzw. 80%. Ciclosporin bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von Sirolimus. Wenn die Gabe von Sirolimus 2 h vor der Ciclosporin-Verabreichung erfolgte, wurden Cmax und AUC von Sirolimus nicht beeinflusst. Es wird empfohlen, Sirolimus in einem Abstand von 4 h nach Verabreichung von Ciclosporin (Mikroemulsion) einzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Interaktionen zwischen Ciclosporin und Sirolimus wurden bei Kindern noch nicht untersucht.
• -Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption von Sirolimus bei Rapamune überzogene Tabletten wurden durch Ciclosporin signifikant beeinflusst. Ciclosporin Mikroemulsion, gesunden Probanden 4 h vor Rapamune verabreicht, erhöhte die Sirolimuswerte für AUC und Cmax um das 1.3-Fache während die Sirolimuswerte für tmax um 30% verringert wurden. Eine einmalige Verabreichung von Rapamune beeinflusste die Pharmakokinetik von Ciclosporin Mikroemulsion nicht. Auf der Grundlage des Designs umfangreicher Phase III Studien wird empfohlen, Rapamune 4 h nach Verabreichung von Ciclosporin (Mikroemulsion) einzunehmen.
• +Die Gabe von Einzel- oder Mehrfachdosen von Sirolimus hatte keinen eindeutigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin als Lösung zum Einnehmen. Bei gesunden Probanden beeinflusste eine Einzeldosis von Sirolimus die Pharmakokinetik von Ciclosporin (Mikroemulsion) nicht, wenn sie entweder zusammen mit Ciclosporin oder in einem 4stündigen Abstand eingenommen wurde. Nach mehrfacher Verabreichung über 6 Monate an Nierentransplantierte war jedoch die Clearance von oralen Ciclosporin-Gaben reduziert. Es wurden leicht geringere Ciclosporindosen benötigt, um die angestrebten Konzentrationen von Ciclosporin zu erreichen. Geschwindigkeit und Ausmass der Sirolimus-Resorption wurden durch Ciclosporin signifikant erhöht. Die Gabe von Sirolimus Lösung zum Einnehmen, die gleichzeitig (5 mg), oder 2 h (5 mg) bzw. 4 h (10 mg) nach Ciclosporin (300 mg) erfolgte, führte zu einer Erhöhung der Sirolimus-AUC um ca. 183%, 141% bzw. 80%. Ciclosporin bewirkte auch eine Erhöhung der Cmax und tmax von Sirolimus. Wenn die Gabe von Sirolimus 2 h vor der Ciclosporin-Verabreichung erfolgte, wurden Cmax und AUC von Sirolimus nicht beeinflusst. Es wird empfohlen, Sirolimus in einem Abstand von 4 h nach Verabreichung von Ciclosporin (Mikroemulsion) einzunehmen (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Interaktionen zwischen Ciclosporin und Sirolimus wurden bei Kindern noch nicht untersucht.
• +Geschwindigkeit und Ausmass der Resorption von Sirolimus bei Rapamune überzogene Tabletten wurden durch Ciclosporin signifikant beeinflusst. Ciclosporin Mikroemulsion, gesunden Probanden 4 h vor Rapamune verabreicht, erhöhte die Sirolimuswerte für AUC und Cmax um das 1.3-Fache während die Sirolimuswerte für tmax um 30% verringert wurden. Eine einmalige Verabreichung von Rapamune beeinflusste die Pharmakokinetik von Ciclosporin Mikroemulsion nicht. Auf der Grundlage des Designs umfangreicher Phase III Studien wird empfohlen, Rapamune 4 h nach Verabreichung von Ciclosporin (Mikroemulsion) einzunehmen.
• -Es gibt Berichte über erhöhte Blutspiegel mit erhöhter Toxizität von Sirolimus bei Anwendung zusammen mit Cannabidiol. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Cannabidiol und Rapamune ist Vorsicht geboten. Die Sirolimus-Blutspiegel müssen engmaschig überwacht und auf unerwünschte Ereignisse, die auf eine Sirolimus-Toxizität hindeuten, muss geachtet werden («Dosierung/Anwendung - Therapeutische Blutspiegelüberwachung»).
• +Es gibt Berichte über erhöhte Blutspiegel mit erhöhter Toxizität von Sirolimus bei Anwendung zusammen mit Cannabidiol. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Cannabidiol und Rapamune ist Vorsicht geboten. Die Sirolimus-Blutspiegel müssen engmaschig überwacht und auf unerwünschte Ereignisse, die auf eine Sirolimus-Toxizität hindeuten, muss geachtet werden ( "Dosierung/Anwendung - Therapeutische Blutspiegelüberwachung" ).
• -Die gleichzeitige orale Verabreichung von 10 mg Sirolimus als Lösung zum Einnehmen und 120 mg Diltiazem beeinflusste die Bioverfügbarkeit von Sirolimus signifikant. Die Cmax-, tmax-, und AUC-Werte von Sirolimus waren 1.4-, 1.3- bzw. 1.6-fach erhöht. Sirolimus beeinflusste die Pharmakokinetik von Diltiazem oder dessen Metaboliten Desacetyldiltiazem und Desmethyldiltiazem nicht. Wenn Diltiazem verabreicht wird, sollten die Sirolimusspiegel im Blut überwacht werden, und eine Dosisanpassung kann notwendig sein.
• +Die gleichzeitige orale Verabreichung von 10 mg Sirolimus als Lösung zum Einnehmen und 120 mg Diltiazem beeinflusste die Bioverfügbarkeit von Sirolimus signifikant. Die Cmax-, tmax-, und AUC-Werte von Sirolimus waren 1.4-, 1.3- bzw. 1.6-fach erhöht. Sirolimus beeinflusste die Pharmakokinetik von Diltiazem oder dessen Metaboliten Desacetyldiltiazem und Desmethyldiltiazem nicht. Wenn Diltiazem verabreicht wird, sollten die Sirolimusspiegel im Blut überwacht werden, und eine Dosisanpassung kann notwendig sein.
• -Es wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Sirolimus (2 mg einmalige Dosis) mit wiederholter oraler Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 h für 1 Tag, dann 100 mg alle 12 h für 8 Tage) bei gesunden Probanden sich die Sirolimus-Werte für Cmax und AUC im Durchschnitt um das 7- bzw. 11-Fache erhöhten. Es wird nicht empfohlen, Sirolimus und Voriconazol gleichzeitig zu verabreichen.
• +Es wurde berichtet, dass bei gleichzeitiger Verabreichung von Sirolimus (2 mg einmalige Dosis) mit wiederholter oraler Gabe von Voriconazol (400 mg alle 12 h für 1 Tag, dann 100 mg alle 12 h für 8 Tage) bei gesunden Probanden sich die Sirolimus-Werte für Cmax und AUC im Durchschnitt um das 7- bzw. 11-Fache erhöhten. Es wird nicht empfohlen, Sirolimus und Voriconazol gleichzeitig zu verabreichen.
• -Glibenclamid beeinflusste die Pharmakokinetik von Sirolimus nicht. Eine einzelne Dosis von 10 mg Sirolimus als Lösung zum Einnehmen beeinflusste das Ausmass der Absorption einer Einzeldosis von 5 mg Glibenclamid nicht, jedoch war die Schnelligkeit der Absorption verändert, wobei tmax und Cmax um 10% bzw. 20% erhöht waren. Sirolimus beeinflusste nicht die hypoglykämische Wirkung von Glibenclamid.
• +Glibenclamid beeinflusste die Pharmakokinetik von Sirolimus nicht. Eine einzelne Dosis von 10 mg Sirolimus als Lösung zum Einnehmen beeinflusste das Ausmass der Absorption einer Einzeldosis von 5 mg Glibenclamid nicht, jedoch war die Schnelligkeit der Absorption verändert, wobei tmax und Cmax um 10% bzw. 20% erhöht waren. Sirolimus beeinflusste nicht die hypoglykämische Wirkung von Glibenclamid.
• -Es wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Einzelgaben von Sirolimus und 0.3 mg Norgestrel/0.03 mg Ethinylestradiol beobachtet. Obwohl die Ergebnisse einer Einmaldosis-Arzneistoffinteraktionsstudie mit einem oralen Kontrazeptivum auf das Fehlen einer pharmakokinetischen Interaktion hindeuten, kann auf Basis dieser Ergebnisse während einer Langzeitbehandlung mit Rapamune die Möglichkeit von Änderungen in den pharmakokinetischen Eigenschaften, die unter Umständen die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen, nicht ausgeschlossen werden.
• +Es wurde keine klinisch signifikante pharmakokinetische Wechselwirkung zwischen Einzelgaben von Sirolimus und 0.3 mg Norgestrel/0.03 mg Ethinylestradiol beobachtet. Obwohl die Ergebnisse einer Einmaldosis-Arzneistoffinteraktionsstudie mit einem oralen Kontrazeptivum auf das Fehlen einer pharmakokinetischen Interaktion hindeuten, kann auf Basis dieser Ergebnisse während einer Langzeitbehandlung mit Rapamune die Möglichkeit von Änderungen in den pharmakokinetischen Eigenschaften, die unter Umständen die Wirksamkeit von oralen Kontrazeptiva beeinträchtigen, nicht ausgeschlossen werden.
• -Die Vorbehandlung mit Mehrfachdosen von Rifampicin, 600 mg täglich über 14 Tage, senkte die Konzentrationen von Sirolimus im Blut nach einer Einzelgabe von 10 mg als Lösung zum Einnehmen. Rifampicin steigerte die Sirolimus-Clearance ca. 5.5fach und verringerte AUC und Cmax um ca. 82% bzw. 71%. Es wird nicht empfohlen, Sirolimus und Rifampicin gleichzeitig zu verabreichen.
• +Die Vorbehandlung mit Mehrfachdosen von Rifampicin, 600 mg täglich über 14 Tage, senkte die Konzentrationen von Sirolimus im Blut nach einer Einzelgabe von 10 mg als Lösung zum Einnehmen. Rifampicin steigerte die Sirolimus-Clearance ca. 5.5fach und verringerte AUC und Cmax um ca. 82% bzw. 71%. Es wird nicht empfohlen, Sirolimus und Rifampicin gleichzeitig zu verabreichen.
• -Es liegen keine Daten über Interaktionen vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es liegen keine Daten über Interaktionen vor (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Betreffend Ko-Administration von Sirolimus und ACE-Hemmern, siehe unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» im Absatz «Angioödeme».
• -Andere Arzneimittel, die die Sirolimus-Konzentrationen im Blut erhöhen können*: Andere Arzneimittel, die die Sirolimus-Konzentrationen im Blut senken können*:
• -Calciumkanalblocker: Nicardipin Antikonvulsiva: Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin
• -Antimykotische Mittel: Clotrimazol, Fluconazol, Itraconazol Antibiotika: Rifabutin, Rifapentine
• -Macrolid-Antibiotika: Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin Pflanzliche Produkte: Johanniskraut (Hypericum perforatum, Hypericin)
• -Gastrointestinale Prokinetika: Cisaprid, Metoclopramid
• -Andere Arzneimittel: Bromocriptin, Cimetidin, Danazol. Antivirale Mittel (z.B. Letermovir, Proteasehemmer gegen HIV und Hepatitis C, was Arzneimittel wie Ritonavir, Indinavir, Boceprevir und Telaprevir einschliesst)
• -Grapefruitsaft
• +Betreffend Ko-Administration von Sirolimus und ACE-Hemmern, siehe unter "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" im Absatz "Angioödeme" .
• +Andere Arzneimittel, die die Sirolimus-Konzentrationen im Blut erhöhen Andere Arzneimittel, die
• +können*: die Sirolimus-Konzentratio
• + nen im Blut senken
• + können*:
• +Calciumkanalblocker:Nicardipin Antikonvulsiva: Carbamazep
• + in, Phenobarbital,
• + Phenytoin
• +Antimykotische Mittel: Clotrimazol, Fluconazol, Itraconazol Antibiotika:Rifabutin,
• + Rifapentine
• +Macrolid-Antibiotika: Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin Pflanzliche Produkte:Johan
• + niskraut (Hypericum
• + perforatum, Hypericin)
• +Gastrointestinale Prokinetika:Cisaprid, Metoclopramid
• +Andere Arzneimittel: Bromocriptin, Cimetidin, Danazol. Antivirale
• +Mittel (z.B. Letermovir, Proteasehemmer gegen HIV und Hepatitis C, was
• +Arzneimittel wie Ritonavir, Indinavir, Boceprevir und Telaprevir
• +einschliesst)
• +Grapefruitsaft
• + 
• -Sirolimus erwies sich bei Ratten in einer Dosierung von 0.1 mg/kg und mehr (ungefähr das 0.2- bis 0.5-Fache der auf die Körperoberfläche umgerechneten klinischen Dosis) als embryo-/fetotoxisch. Die Embryo-/Fetotoxizität manifestierte sich als Mortalität und niedrigeres Fetusgewicht verbunden mit einer Verzögerung der skelettalen Ossifikation. Es gibt jedoch keine Anzeichen für teratogene Effekte. Ratten wiesen bei einer Kombination mit Ciclosporin eine höhere Embryo-/Fetomortalität auf im Vergleich zu einer ausschliesslichen Verabreichung von Rapamune. Bei einer für das Muttertier toxischen Dosis von 0.05 mg/kg (ungefähr das 0.3- bis 0.8-Fache der auf die Körperoberfläche umgerechneten klinischen Dosis) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Entwicklung von Kaninchen. Es liegen keine kontrollierten Untersuchungen bei schwangeren Frauen vor. Eine wirksame Schwangerschaftsverhütung ist vor, während und über einen Zeitraum von 12 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Rapamune unbedingt erforderlich. Rapamune sollte während der Schwangerschaft nur dann verwendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Embryo/Fetus überwiegt.
• -Unter der Behandlung mit Rapamune wurde über Azoospermie berichtet. Diese war in den meisten Fällen reversibel nach Absetzen von Rapamune (siehe «Präklinische Daten»).
• +Sirolimus erwies sich bei Ratten in einer Dosierung von 0.1 mg/kg und mehr (ungefähr das 0.2- bis 0.5-Fache der auf die Körperoberfläche umgerechneten klinischen Dosis) als embryo-/fetotoxisch. Die Embryo-/Fetotoxizität manifestierte sich als Mortalität und niedrigeres Fetusgewicht verbunden mit einer Verzögerung der skelettalen Ossifikation. Es gibt jedoch keine Anzeichen für teratogene Effekte. Ratten wiesen bei einer Kombination mit Ciclosporin eine höhere Embryo-/Fetomortalität auf im Vergleich zu einer ausschliesslichen Verabreichung von Rapamune. Bei einer für das Muttertier toxischen Dosis von 0.05 mg/kg (ungefähr das 0.3- bis 0.8-Fache der auf die Körperoberfläche umgerechneten klinischen Dosis) zeigten sich keine Auswirkungen auf die Entwicklung von Kaninchen. Es liegen keine kontrollierten Untersuchungen bei schwangeren Frauen vor. Eine wirksame Schwangerschaftsverhütung ist vor, während und über einen Zeitraum von 12 Wochen nach Beendigung der Behandlung mit Rapamune unbedingt erforderlich. Rapamune sollte während der Schwangerschaft nur dann verwendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Embryo/Fetus überwiegt.
• +Unter der Behandlung mit Rapamune wurde über Azoospermie berichtet. Diese war in den meisten Fällen reversibel nach Absetzen von Rapamune (siehe "Präklinische Daten" ).
• -In einer Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit des Wechsels (6 bis 120 Monate nach der Transplantation) von Calcineurin-Inhibitoren (Ciclosporin oder Tacrolimus) zu Sirolimus (Zielbereich von 12–20 ng/ml) als Erhaltungstherapie bei nierentransplantierten Patienten untersuchte, wurde in der Patientenuntergruppe (n=90) mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 40 ml/min (Baseline) die Rekrutierung gestoppt. In diesem Sirolimus-Behandlungsarm war die Rate schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (darin eingeschlossen Pneumonie, akute Abstossung, Transplantatverlust und Tod) erhöht.
• -In einer Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit des Wechsels von Tacrolimus zu Rapamune 3 bis 5 Monate nach der Nierentransplantation untersuchte, wurde nach dem Wechsel zu Rapamune eine höhere Rate akuter Abstossungen und neu auftretender Diabetes mellitus festgestellt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In einer Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit des Wechsels (6 bis 120 Monate nach der Transplantation) von Calcineurin-Inhibitoren (Ciclosporin oder Tacrolimus) zu Sirolimus (Zielbereich von 12–20 ng/ml) als Erhaltungstherapie bei nierentransplantierten Patienten untersuchte, wurde in der Patientenuntergruppe (n=90) mit einer glomerulären Filtrationsrate von weniger als 40 ml/min (Baseline) die Rekrutierung gestoppt. In diesem Sirolimus-Behandlungsarm war die Rate schwerwiegender unerwünschter Wirkungen (darin eingeschlossen Pneumonie, akute Abstossung, Transplantatverlust und Tod) erhöht.
• +In einer Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit des Wechsels von Tacrolimus zu Rapamune 3 bis 5 Monate nach der Nierentransplantation untersuchte, wurde nach dem Wechsel zu Rapamune eine höhere Rate akuter Abstossungen und neu auftretender Diabetes mellitus festgestellt (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Unter der Behandlung mit Rapamune wurde über Azoospermie berichtet. Diese war in den meisten Fällen reversibel nach Absetzen von Rapamune (siehe «Präklinische Daten»).
• +Unter der Behandlung mit Rapamune wurde über Azoospermie berichtet. Diese war in den meisten Fällen reversibel nach Absetzen von Rapamune (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Rapamune und einem Calcineurin-Inhibitor kann das Risiko für Calcineurin-Inhibitor induziertes hämolytisches urämisches Syndrom / thrombotisch-thrombozytopenische Purpura / thrombotische Mikroangiopathie (HUS/TTP/TMA) erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Rapamune und einem Calcineurin-Inhibitor kann das Risiko für Calcineurin-Inhibitor induziertes hämolytisches urämisches Syndrom / thrombotisch-thrombozytopenische Purpura / thrombotische Mikroangiopathie (HUS/TTP/TMA) erhöhen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei einem Patienten trat nach Einnahme von 150 mg Rapamune eine Episode von Vorhofflimmern auf. Im Allgemeinen entsprechen die Nebenwirkungen bei Überdosierung denjenigen, die im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt sind.
• +Bei einem Patienten trat nach Einnahme von 150 mg Rapamune eine Episode von Vorhofflimmern auf. Im Allgemeinen entsprechen die Nebenwirkungen bei Überdosierung denjenigen, die im Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" aufgeführt sind.
• -Sirolimus, das auch als Rapamycin bekannt ist, wurde ursprünglich als Antimykotikum aus Streptomyces isoliert. Sirolimus hat gemäss publizierter Daten einen anderen Wirkmechanismus als Ciclosporin oder Tacrolimus, die beide in ähnlicher Weise das intrazelluläre Signalprotein Calcineurin und damit die Transkription und Synthese von IL-2 hemmen. Obwohl sich Sirolimus an das gleiche intrazelluläre Protein FKBP12 bindet wie Tacrolimus, blockiert der Rapamycin-FKBP12-Komplex nicht die Calcineurin Aktivität, sondern blockiert über das «mammalian Target Of Rapamycin (mTOR)» die intrazelluläre Signal Transduktion, die durch IL-2 ausgelöst wird, ohne allerdings die IL-2 Produktion zu hemmen. Das Nettoergebnis besteht in der Hemmung der Lymphozytenaktivierung, was zur Immunsuppression führt.
• +Sirolimus, das auch als Rapamycin bekannt ist, wurde ursprünglich als Antimykotikum aus Streptomyces isoliert. Sirolimus hat gemäss publizierter Daten einen anderen Wirkmechanismus als Ciclosporin oder Tacrolimus, die beide in ähnlicher Weise das intrazelluläre Signalprotein Calcineurin und damit die Transkription und Synthese von IL-2 hemmen. Obwohl sich Sirolimus an das gleiche intrazelluläre Protein FKBP12 bindet wie Tacrolimus, blockiert der Rapamycin-FKBP12-Komplex nicht die Calcineurin Aktivität, sondern blockiert über das "mammalian Target Of Rapamycin (mTOR)" die intrazelluläre Signal Transduktion, die durch IL-2 ausgelöst wird, ohne allerdings die IL-2 Produktion zu hemmen. Das Nettoergebnis besteht in der Hemmung der Lymphozytenaktivierung, was zur Immunsuppression führt.
• -Patienten mit einem geringen bis mässigen immunologischen Risiko wurden in Studien beobachtet, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde und die nierentransplantierte Patienten mit Transplantaten von hirntoten Spendern oder Transplantaten von Lebendspendern einschlossen. Des Weiteren wurden re-transplantierte Empfänger eingeschlossen, deren vorheriges Transplantat mindestens 6 Monate nach der Transplantation überlebt hatte. Ciclosporin wurde nicht abgesetzt: bei Patienten, die akute Abstossungsreaktionen vom Banff Grad 3 entwickelten, die dialysepflichtig waren, einen Serumkreatinin-Wert >400 μmol/l oder eine nicht adäquate Nierenfunktion aufwiesen, um den Ciclosporin-Entzug zu unterstützen. Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko für einen Transplantat-Verlust wurden in nicht ausreichender Zahl in Rapamune-Studien untersucht, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde; daher kann bei solchen Patienten dieses Behandlungsschema nicht empfohlen werden.
• +Patienten mit einem geringen bis mässigen immunologischen Risiko wurden in Studien beobachtet, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde und die nierentransplantierte Patienten mit Transplantaten von hirntoten Spendern oder Transplantaten von Lebendspendern einschlossen. Des Weiteren wurden re-transplantierte Empfänger eingeschlossen, deren vorheriges Transplantat mindestens 6 Monate nach der Transplantation überlebt hatte. Ciclosporin wurde nicht abgesetzt: bei Patienten, die akute Abstossungsreaktionen vom Banff Grad 3 entwickelten, die dialysepflichtig waren, einen Serumkreatinin-Wert >400 μmol/l oder eine nicht adäquate Nierenfunktion aufwiesen, um den Ciclosporin-Entzug zu unterstützen. Patienten mit einem hohen immunologischen Risiko für einen Transplantat-Verlust wurden in nicht ausreichender Zahl in Rapamune-Studien untersucht, in denen Ciclosporin abgesetzt und Rapamune zur Erhaltungstherapie eingesetzt wurde; daher kann bei solchen Patienten dieses Behandlungsschema nicht empfohlen werden.
• -In einer separaten Studie zur abrupten Umstellung (innerhalb <24 h, 6-120 Monate nach der Nierentransplantation) von einer auf Calcineurin-Inhibitoren-basierenden Immunsuppression auf Rapamune wurde bei Patienten, die im prospektiv definierten Behandlungsstratum mit einer Ausgangs-GFR von >40 ml/min randomisiert waren, nach 12 und 24 Monaten keine signifikanten Unterschiede in der GFR, in der akuten Abstossung oder im Patienten- oder Transplantatüberleben beobachtet. In dieses Behandlungsstratum (n=743) waren 89.5% aller Studienpatienten eingeschlossen worden.
• -Bei den 87 Patienten, die im prospektiv definierten Behandlungsstratum mit einer Ausgangs-GFR von 20 bis 40 ml/min randomisiert waren, wurde die Rekrutierung vorzeitig eingestellt, da nach der Umstellung auf Rapamune bei diesen Patienten eine erhöhte Rate von akuter Abstossung, Transplantatverlust, Tod und Pneumonien beobachtet wurde. Bei den meisten Studienpatienten wurde nach Umstellung auf Rapamune eine Zunahme der Proteinurie festgestellt und Fälle von neu aufgetretenem nephrotischem Syndrom wurden ebenfalls gemeldet. Die Inzidenz von nicht-melanomatösen Hauttumoren war signifikant niedriger nach der Umstellung auf Rapamune. In der Behandlungsgruppe mit Umstellung auf Rapamune wurden auch 2 Fälle von Posttransplantationslymphomen (PTLD = post-transplant lymphoproliferative disorder) (bestätigt durch Biopsie) beobachtet.
• -In einer offenen, randomisierten, multizentrischen Vergleichsstudie, in der nierentransplantierte Patienten entweder 3 bis 5 Monate nach der Transplantation von Tacrolimus auf Rapamune umgestellt oder weiter mit Tacrolimus behandelt wurden, war nach 2 Jahren kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die Nierenfunktion feststellbar. In der auf Rapamune umgestellten Gruppe kam es im Vergleich zur Tacrolimus-Gruppe zu mehr unerwünschten Ereignissen (99.2% vs. 91.1%, p=0.002) und mehr Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse (26.7% vs. 4.1%, p<0.001). Der zusammengesetzte Endpunkt aus Biopsie-bestätigter akuter Abstossungsreaktionen (BCAR), Transplantatabstossung und Tod trat in der Rapamune-Gruppe signifikant häufiger auf (15 [11.5%] versus 3 [2.4%]; p=0.006). Treibend dafür war die erhöhte Inzidenz von BCAR (11 [8.4%] versus 2 [1.6%]; p=0.020), zusätzlich war die Mortalität numerisch erhöht (4 [3.1%] versus 1 [0.8%]). Bei den auf Rapamune umgestellten Patienten wurde ausserdem häufiger ein neu auftretender Diabetes mellitus festgestellt (18.3% vs. 5.6%, p=0.025), definiert als ≥30 Tage kontinuierliche oder mindestens 25 Tage ununterbrochene (ohne Pause) Verwendung beliebiger Antidiabetika nach der Randomisierung sowie Nüchternglukose ≥126 mg/dl oder Nicht-Nüchternglukose ≥200 mg/dl nach der Randomisierung. In der Rapamune-Gruppe kam es seltener zu Plattenepithelkarzinomen der Haut (0% vs. 4.9%).
• +In einer separaten Studie zur abrupten Umstellung (innerhalb <24 h, 6-120 Monate nach der Nierentransplantation) von einer auf Calcineurin-Inhibitoren-basierenden Immunsuppression auf Rapamune wurde bei Patienten, die im prospektiv definierten Behandlungsstratum mit einer Ausgangs-GFR von >40 ml/min randomisiert waren, nach 12 und 24 Monaten keine signifikanten Unterschiede in der GFR, in der akuten Abstossung oder im Patienten- oder Transplantatüberleben beobachtet. In dieses Behandlungsstratum (n=743) waren 89.5% aller Studienpatienten eingeschlossen worden.
• +Bei den 87 Patienten, die im prospektiv definierten Behandlungsstratum mit einer Ausgangs-GFR von 20 bis 40 ml/min randomisiert waren, wurde die Rekrutierung vorzeitig eingestellt, da nach der Umstellung auf Rapamune bei diesen Patienten eine erhöhte Rate von akuter Abstossung, Transplantatverlust, Tod und Pneumonien beobachtet wurde. Bei den meisten Studienpatienten wurde nach Umstellung auf Rapamune eine Zunahme der Proteinurie festgestellt und Fälle von neu aufgetretenem nephrotischem Syndrom wurden ebenfalls gemeldet. Die Inzidenz von nicht-melanomatösen Hauttumoren war signifikant niedriger nach der Umstellung auf Rapamune. In der Behandlungsgruppe mit Umstellung auf Rapamune wurden auch 2 Fälle von Posttransplantationslymphomen (PTLD = post-transplant lymphoproliferative disorder) (bestätigt durch Biopsie) beobachtet.
• +In einer offenen, randomisierten, multizentrischen Vergleichsstudie, in der nierentransplantierte Patienten entweder 3 bis 5 Monate nach der Transplantation von Tacrolimus auf Rapamune umgestellt oder weiter mit Tacrolimus behandelt wurden, war nach 2 Jahren kein signifikanter Unterschied in Bezug auf die Nierenfunktion feststellbar. In der auf Rapamune umgestellten Gruppe kam es im Vergleich zur Tacrolimus-Gruppe zu mehr unerwünschten Ereignissen (99.2% vs. 91.1%, p=0.002) und mehr Behandlungsabbrüchen aufgrund unerwünschter Ereignisse (26.7% vs. 4.1%, p<0.001). Der zusammengesetzte Endpunkt aus Biopsie-bestätigter akuter Abstossungsreaktionen (BCAR), Transplantatabstossung und Tod trat in der Rapamune-Gruppe signifikant häufiger auf (15 [11.5%] versus 3 [2.4%]; p=0.006). Treibend dafür war die erhöhte Inzidenz von BCAR (11 [8.4%] versus 2 [1.6%]; p=0.020), zusätzlich war die Mortalität numerisch erhöht (4 [3.1%] versus 1 [0.8%]). Bei den auf Rapamune umgestellten Patienten wurde ausserdem häufiger ein neu auftretender Diabetes mellitus festgestellt (18.3% vs. 5.6%, p=0.025), definiert als ≥30 Tage kontinuierliche oder mindestens 25 Tage ununterbrochene (ohne Pause) Verwendung beliebiger Antidiabetika nach der Randomisierung sowie Nüchternglukose ≥126 mg/dl oder Nicht-Nüchternglukose ≥200 mg/dl nach der Randomisierung. In der Rapamune-Gruppe kam es seltener zu Plattenepithelkarzinomen der Haut (0% vs. 4.9%).
• -Nach oraler Gabe wird Sirolimus schnell resorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen Konzentration nach Verabreichung einer Einzeldosis an gesunde Probanden etwa 1 h und nach Verabreichung oraler Mehrfachdosen an stabile, nierentransplantierte Patienten etwa 2-3 h beträgt. Die systemische Verfügbarkeit von Sirolimus in Kombination mit gleichzeitig verabreichtem Ciclosporin (Mikroemulsion) beträgt etwa 15%. Die pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus bei Nierentransplantierten unter Ciclosporin- und Kortikosteroid-Therapie betrugen nach täglicher Dosierung von Rapamune als Lösung zum Einnehmen: Cmax,ss 12.2±6.2 ng/ml, tmax,ss 3.01±2.40 h, AUCτ,ss 158±70 ng•h/ml, CL/F/W 182±72 ml/h/kg. Es wurden keine signifikanten Änderungen dieser Parameter über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der Transplantation festgestellt. Die mittleren minimalen Konzentrationen von Sirolimus im Vollblut in Phase III Studien mit Ciclosporin waren 7.2 ng/ml (4.0 bis 11 ng/ml, angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises; n=226) bei einer Dosis von 2 mg/d und 14 ng/ml (8.0 bis 22 ng/ml, angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises; n=219) bei einer Dosis von 5 mg/d.
• -Bei wiederholter Verabreichung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-Fache erhöht. Für stabile nierentransplantierte Patienten betrug die terminale Halbwertszeit nach multipler oraler Verabreichung 62±16 h. Die effektive Halbwertszeit ist jedoch kürzer und die mittleren Konzentrationen im steady-state wurden nach 5 bis 7 Tagen erreicht. Das Blut-Plasma-Verhältnis (B/P) von 36 zeigt, dass Sirolimus stark in feste Blutbestandteile übergeht.
• -Bei Sirolimus handelt es sich um ein Substrat sowohl für Cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) als auch für das P-Glykoprotein. Sirolimus wird in beträchtlichem Ausmass über O-Demethylierung und/oder Hydroxylierung metabolisiert. Sieben Hauptmetabolite, einschliesslich Hydroxyl-, Demethyl- und Hydroxydemethyl-, können im Vollblut identifiziert werden. Sirolimus ist der Hauptbestandteil in menschlichem Vollblut und bewirkt mehr als 90% der immunsuppressiven Aktivität. Nach einer Einzelgabe von [14C]-Sirolimus an gesunde Probanden wurde der grösste Teil (91.1%) der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden, und nur ein kleiner Teil (2.2%) wurde mit dem Urin ausgeschieden.
• +Nach oraler Gabe wird Sirolimus schnell resorbiert, wobei die Zeit bis zur maximalen Konzentration nach Verabreichung einer Einzeldosis an gesunde Probanden etwa 1 h und nach Verabreichung oraler Mehrfachdosen an stabile, nierentransplantierte Patienten etwa 2-3 h beträgt. Die systemische Verfügbarkeit von Sirolimus in Kombination mit gleichzeitig verabreichtem Ciclosporin (Mikroemulsion) beträgt etwa 15%. Die pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus bei Nierentransplantierten unter Ciclosporin- und Kortikosteroid-Therapie betrugen nach täglicher Dosierung von Rapamune als Lösung zum Einnehmen: Cmax,ss 12.2±6.2 ng/ml, tmax,ss 3.01±2.40 h, AUCτ,ss 158±70 ng•h/ml, CL/F/W 182±72 ml/h/kg. Es wurden keine signifikanten Änderungen dieser Parameter über einen Zeitraum von 6 Monaten nach der Transplantation festgestellt. Die mittleren minimalen Konzentrationen von Sirolimus im Vollblut in Phase III Studien mit Ciclosporin waren 7.2 ng/ml (4.0 bis 11 ng/ml, angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises; n=226) bei einer Dosis von 2 mg/d und 14 ng/ml (8.0 bis 22 ng/ml, angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises; n=219) bei einer Dosis von 5 mg/d.
• +Bei wiederholter Verabreichung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-Fache erhöht. Für stabile nierentransplantierte Patienten betrug die terminale Halbwertszeit nach multipler oraler Verabreichung 62±16 h. Die effektive Halbwertszeit ist jedoch kürzer und die mittleren Konzentrationen im steady-state wurden nach 5 bis 7 Tagen erreicht. Das Blut-Plasma-Verhältnis (B/P) von 36 zeigt, dass Sirolimus stark in feste Blutbestandteile übergeht.
• +Bei Sirolimus handelt es sich um ein Substrat sowohl für Cytochrom P450 IIIA4 (CYP3A4) als auch für das P-Glykoprotein. Sirolimus wird in beträchtlichem Ausmass über O-Demethylierung und/oder Hydroxylierung metabolisiert. Sieben Hauptmetabolite, einschliesslich Hydroxyl-, Demethyl- und Hydroxydemethyl-, können im Vollblut identifiziert werden. Sirolimus ist der Hauptbestandteil in menschlichem Vollblut und bewirkt mehr als 90% der immunsuppressiven Aktivität. Nach einer Einzelgabe von [14C]-Sirolimus an gesunde Probanden wurde der grösste Teil (91.1%) der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden, und nur ein kleiner Teil (2.2%) wurde mit dem Urin ausgeschieden.
• -Grapefruitsaft reduziert den durch CYP3A4 vermittelten Metabolismus und erhöht möglicherweise den durch P-Glykoprotein vermittelten Arzneimitteltransport durch Enterozyten im Dünndarm und darf daher nicht zur Verdünnung verwendet oder gleichzeitig mit Sirolimus eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).
• +Grapefruitsaft reduziert den durch CYP3A4 vermittelten Metabolismus und erhöht möglicherweise den durch P-Glykoprotein vermittelten Arzneimitteltransport durch Enterozyten im Dünndarm und darf daher nicht zur Verdünnung verwendet oder gleichzeitig mit Sirolimus eingenommen werden (siehe "Interaktionen" ).
• -Ein Vergleich der Cmax-Werte zeigte, dass die 0.5 mg überzogene Tablette nicht vollständig bioäquivalent zu den 1 mg und 2 mg überzogenen Tabletten ist. Daher sollten nicht mehrere 0.5 mg überzogene Tabletten als Ersatz für andere Stärken eingenommen werden.
• +Ein Vergleich der Cmax-Werte zeigte, dass die 0.5 mg überzogene Tablette nicht vollständig bioäquivalent zu den 1 mg und 2 mg überzogenen Tabletten ist. Daher sollten nicht mehrere 0.5 mg überzogene Tabletten als Ersatz für andere Stärken eingenommen werden.
• -Um die Schwankungen zu minimieren, sollte Rapamune immer zur gleichen Zeit eingenommen werden, entweder stets mit oder ohne Mahlzeit. Die Verwendung von Orangensaft und Wasser zur Verdünnung von Rapamune war äquivalent bezüglich Cmax, tmax und AUC. Grapefruitsaft reduziert den durch CYP3A4 vermittelten Metabolismus und erhöht möglicherweise den durch P-Glykoprotein vermittelten Arzneimitteltransport durch Enterozyten im Dünndarm und darf daher nicht zur Verdünnung verwendet oder gleichzeitig mit Sirolimus eingenommen werden (siehe «Interaktionen»).
• -Die Sirolimusspiegel bei gesunden Probanden, die eine Rapamune überzogene Tablette in einer Dosis zwischen 5 und 40 mg eingenommen hatten, waren proportional zur Dosis.
• +Um die Schwankungen zu minimieren, sollte Rapamune immer zur gleichen Zeit eingenommen werden, entweder stets mit oder ohne Mahlzeit. Die Verwendung von Orangensaft und Wasser zur Verdünnung von Rapamune war äquivalent bezüglich Cmax, tmax und AUC. Grapefruitsaft reduziert den durch CYP3A4 vermittelten Metabolismus und erhöht möglicherweise den durch P-Glykoprotein vermittelten Arzneimitteltransport durch Enterozyten im Dünndarm und darf daher nicht zur Verdünnung verwendet oder gleichzeitig mit Sirolimus eingenommen werden (siehe "Interaktionen" ).
• +Die Sirolimusspiegel bei gesunden Probanden, die eine Rapamune überzogene Tablette in einer Dosis zwischen 5 und 40 mg eingenommen hatten, waren proportional zur Dosis.
• -Nach einer Initialdosis von 6 mg Rapamune überzogenen Tabletten und einer anschliessenden Erhaltungsdosis von 2 mg pro Tag erreichten die meisten Patienten rasch steady-state-Konzentrationen innerhalb des empfohlenen Zielspiegels von 4-12 ng/ml (Vollblut-Talspiegel bestimmt mit chromatographischer Methode). Bei einer täglichen Dosis von 2 mg Rapamune überzogenen Tabletten, die 13 Nierentransplantierten in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion (4 h vor Rapamune überzogenen Tabletten) und Kortikosteroiden verabreicht wurde, ergaben sich auf der Grundlage der vorliegenden 1- und 3-Monats-Daten nach der Transplantation folgende pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus: Cmin,ss 7.39±2.18 ng/ml, Cmax,ss 15.0±4.9 ng/ml, tmax,ss 3.46±2.40 h, AUCτ,ss 230±67 ng•h/ml, CL/F/WT 139±63 ml/h/kg (Parameter berechnet sich aus LC-MS/MS Untersuchungsergebnissen). Die Sirolimustalspiegel im Vollblut korrelierten gemäss den LC-MS/MS-Untersuchungsergebnissen signifikant mit dem AUCτ,ss-Wert.
• -Die mittleren (10., 90. Perzentile) Blutspiegelwerte (angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises) und täglichen Dosen betrugen basierend auf der Beobachtung aller Patienten während der Ciclosporin-Phase 8.6±3.0 ng/ml (5.0 bis 13 ng/ml) beziehungsweise 2.1±0.70 mg (1.5 bis 2.7 mg). Die mittlere terminale t1/2 von Sirolimus war nach Mehrfachdosierung als Lösung zum Einnehmen bei stabilen Nierentransplantationspatienten 62±16 h.
• +Nach einer Initialdosis von 6 mg Rapamune überzogenen Tabletten und einer anschliessenden Erhaltungsdosis von 2 mg pro Tag erreichten die meisten Patienten rasch steady-state-Konzentrationen innerhalb des empfohlenen Zielspiegels von 4-12 ng/ml (Vollblut-Talspiegel bestimmt mit chromatographischer Methode). Bei einer täglichen Dosis von 2 mg Rapamune überzogenen Tabletten, die 13 Nierentransplantierten in Kombination mit Ciclosporin Mikroemulsion (4 h vor Rapamune überzogenen Tabletten) und Kortikosteroiden verabreicht wurde, ergaben sich auf der Grundlage der vorliegenden 1- und 3-Monats-Daten nach der Transplantation folgende pharmakokinetischen Parameter von Sirolimus: Cmin,ss 7.39±2.18 ng/ml, Cmax,ss 15.0±4.9 ng/ml, tmax,ss 3.46±2.40 h, AUCτ,ss 230±67 ng•h/ml, CL/F/WT 139±63 ml/h/kg (Parameter berechnet sich aus LC-MS/MS Untersuchungsergebnissen). Die Sirolimustalspiegel im Vollblut korrelierten gemäss den LC-MS/MS-Untersuchungsergebnissen signifikant mit dem AUCτ,ss-Wert.
• +Die mittleren (10., 90. Perzentile) Blutspiegelwerte (angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises) und täglichen Dosen betrugen basierend auf der Beobachtung aller Patienten während der Ciclosporin-Phase 8.6±3.0 ng/ml (5.0 bis 13 ng/ml) beziehungsweise 2.1±0.70 mg (1.5 bis 2.7 mg). Die mittlere terminale t1/2 von Sirolimus war nach Mehrfachdosierung als Lösung zum Einnehmen bei stabilen Nierentransplantationspatienten 62±16 h.
• -Von Monat 3 bis Monat 12, nach Absetzen der Ciclosporin-Dosis, betrugen die mittleren (10., 90. Perzentile) Talspiegel (angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises) und täglichen Dosen 19±4.1 ng/ml (14 bis 24 ng/ml) bzw. 8.2±4.2 mg (3.6 mg bis 13.6 mg). Deshalb lag die Sirolimusdosis etwa um das 4-Fache höher, um sowohl dem Fehlen der pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Ciclosporin (2facher Anstieg) als auch dem erhöhten immunsuppressiven Bedarf bei Abwesenheit von Ciclosporin (2facher Anstieg) Rechnung zu tragen.
• +Von Monat 3 bis Monat 12, nach Absetzen der Ciclosporin-Dosis, betrugen die mittleren (10., 90. Perzentile) Talspiegel (angegeben in Werten des chromatographischen Nachweises) und täglichen Dosen 19±4.1 ng/ml (14 bis 24 ng/ml) bzw. 8.2±4.2 mg (3.6 mg bis 13.6 mg). Deshalb lag die Sirolimusdosis etwa um das 4-Fache höher, um sowohl dem Fehlen der pharmakokinetischen Wechselwirkung mit Ciclosporin (2facher Anstieg) als auch dem erhöhten immunsuppressiven Bedarf bei Abwesenheit von Ciclosporin (2facher Anstieg) Rechnung zu tragen.
• -Bei wiederholter Verabreichung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-Fache erhöht. Das Blut-Plasma-Verhältnis von 36 nach Gabe als Lösung zum Einnehmen zeigt, dass Sirolimus weitgehend in zelluläre Blutelemente übergeht. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss/F) von Sirolimus (nach Gabe als Lösung zum Einnehmen) liegt bei 12±7.52 l/kg. Sirolimus wird weitgehend (ungefähr 92%) an menschliche Plasmaproteine gebunden. Es wurde gezeigt, dass Sirolimus beim Menschen hauptsächlich an Serumalbumin (97%), saures α1-Glycoprotein und Lipoproteine bindet.
• +Bei wiederholter Verabreichung ist die mittlere Sirolimus-Konzentration im Blut ungefähr um das 3-Fache erhöht. Das Blut-Plasma-Verhältnis von 36 nach Gabe als Lösung zum Einnehmen zeigt, dass Sirolimus weitgehend in zelluläre Blutelemente übergeht. Das mittlere Verteilungsvolumen (Vss/F) von Sirolimus (nach Gabe als Lösung zum Einnehmen) liegt bei 12±7.52 l/kg. Sirolimus wird weitgehend (ungefähr 92%) an menschliche Plasmaproteine gebunden. Es wurde gezeigt, dass Sirolimus beim Menschen hauptsächlich an Serumalbumin (97%), saures α1-Glycoprotein und Lipoproteine bindet.
• -Bei gesunden Probanden veränderte eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeitscharakeristika von Sirolimus. Deswegen sollte Rapamune stets gleich, entweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik, Absorption»).
• +Bei gesunden Probanden veränderte eine fettreiche Mahlzeit die Bioverfügbarkeitscharakeristika von Sirolimus. Deswegen sollte Rapamune stets gleich, entweder mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe "Pharmakokinetik, Absorption" ).
• -Es liegen begrenzte pharmakokinetische und klinische Erfahrungen bei Nierentransplantationen ohne eine gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin vor. In Phase II Studien erhielten Patienten entweder Rapamune oder Ciclosporin als Teil einer 3-fach Kombinationstherapie mit Azathioprin oder Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden. Patienten, die mit Rapamune behandelt wurden, erhielten eine Sättigungsdosis von 24 mg/m2, auf die eine Erhaltungsdosis von 12 mg/m2 täglich folgte. Rapamune-Dosen wurden dann angepasst (im Bereich von 9 mg/d bis 37 mg/d), um die Zielkonzentration von Sirolimus im Blut von 30 ng/ml (tatsächlicher Bereich 21 ng/ml bis 37 ng/ml) über die ersten 12 Wochen zu erhalten; nach der 12. Woche wurden die Dosen erneut angepasst (im Bereich von 6 mg/d bis 9 mg/d), um die Zielkonzentration von Sirolimus im Blut von 15 ng/ml (tatsächlicher Bereich 15 ng/ml bis 21 ng/ml) zu erhalten.
• +Es liegen begrenzte pharmakokinetische und klinische Erfahrungen bei Nierentransplantationen ohne eine gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin vor. In Phase II Studien erhielten Patienten entweder Rapamune oder Ciclosporin als Teil einer 3-fach Kombinationstherapie mit Azathioprin oder Mycophenolatmofetil und Kortikosteroiden. Patienten, die mit Rapamune behandelt wurden, erhielten eine Sättigungsdosis von 24 mg/m2, auf die eine Erhaltungsdosis von 12 mg/m2 täglich folgte. Rapamune-Dosen wurden dann angepasst (im Bereich von 9 mg/d bis 37 mg/d), um die Zielkonzentration von Sirolimus im Blut von 30 ng/ml (tatsächlicher Bereich 21 ng/ml bis 37 ng/ml) über die ersten 12 Wochen zu erhalten; nach der 12. Woche wurden die Dosen erneut angepasst (im Bereich von 6 mg/d bis 9 mg/d), um die Zielkonzentration von Sirolimus im Blut von 15 ng/ml (tatsächlicher Bereich 15 ng/ml bis 21 ng/ml) zu erhalten.
• -Daten zu den pharmakokinetischen Eigenschaften von Sirolimus wurden im Rahmen von konzentrationskontrollierten Studien bei pädiatrischen Patienten mit Nierentransplantat, die ausserdem Cyclosporin und Corticosteroide erhielten, erhoben. Die Zielbereiche für die Talspiegel-Konzentrationen betrugen 10–20 ng/ml bei den 21 Kindern, die mit überzogenen Tabletten behandelt wurden, bzw. 5–15 ng/ml bei dem einen Kind, welches die Lösung zum Einnehmen erhielt.
• -Die Kinder im Alter von 6–11 Jahren (n=8) bekamen eine durchschnittliche ± SD (= Standardabweichung)-Dosis von 1.75±0.71 mg/d (0.064±0.018 mg/kg, 1.65±0.43 mg/m2). Die Kinder im Alter von 12–18 Jahren (n=14) erhielten eine durchschnittliche ± SD-Dosis von 2.79±1.25 mg/d (0.053±0.0150 mg/kg, 1.86±0.61 mg/m2). Zum Zeitpunkt der Blutentnahme für die Sirolimus-Bestimmung und pharmakokinetische Auswertung bekam die Mehrzahl (80%) dieser pädiatrischen Patienten die Sirolimus-Dosis 16 h nach der Dosis Cyclosporin, welche einmal am Tag verabreicht wurde.
• +Daten zu den pharmakokinetischen Eigenschaften von Sirolimus wurden im Rahmen von konzentrationskontrollierten Studien bei pädiatrischen Patienten mit Nierentransplantat, die ausserdem Cyclosporin und Corticosteroide erhielten, erhoben. Die Zielbereiche für die Talspiegel-Konzentrationen betrugen 10–20 ng/ml bei den 21 Kindern, die mit überzogenen Tabletten behandelt wurden, bzw. 5–15 ng/ml bei dem einen Kind, welches die Lösung zum Einnehmen erhielt.
• +Die Kinder im Alter von 6–11 Jahren (n=8) bekamen eine durchschnittliche ± SD (= Standardabweichung)-Dosis von 1.75±0.71 mg/d (0.064±0.018 mg/kg, 1.65±0.43 mg/m2). Die Kinder im Alter von 12–18 Jahren (n=14) erhielten eine durchschnittliche ± SD-Dosis von 2.79±1.25 mg/d (0.053±0.0150 mg/kg, 1.86±0.61 mg/m2). Zum Zeitpunkt der Blutentnahme für die Sirolimus-Bestimmung und pharmakokinetische Auswertung bekam die Mehrzahl (80%) dieser pädiatrischen Patienten die Sirolimus-Dosis 16 h nach der Dosis Cyclosporin, welche einmal am Tag verabreicht wurde.
• -Alter (Jahre) n Körpergewicht (kg) Cmax,ss (ng/ml) tmax,ss (h) Cmin,ss (ng/ml) AUCτ,ss (ng•h/ml) CL/Fc (ml/h/kg) CL/Fc (l/h/m2)
• -6-11 8 27±10 22.1±8.9 5.88±4.05 10.6±4.3 356±127 214±129 5.4±2.8
• -12-18 14 52±15 34.5±12.2 2.7±1.5 14.7±8.6 466±236 136±57 4.7±1.9
• +Alter(Jahre) n Körper- gewicht(kg) Cmax,ss(ng/ml) tmax,ss(h) Cmin,ss(ng/ml) AUCτ,ss(ng•h/ml) CL/Fc(ml/h/kg) CL/Fc(l/h/m2)
• +6-11 8 27±10 22.1±8.9 5.88±4.05 10.6±4.3 356±127 214±129 5.4±2.8
• +12-18 14 52±15 34.5±12.2 2.7±1.5 14.7±8.6 466±236 136±57 4.7±1.9
• + 
• +
• -Bei Kindern zwischen 5 und 11 Jahren bzw. bei Jugendlichen zwischen 12 und 18 Jahren, die einer Dialyse unterzogen wurden (30%ige bis 50%ige Reduktion der glomerulären Filtrationsrate), gab es weder bei t1/2, Vss/F noch bei B/P statistisch signifikante Unterschiede aufgrund des Alters. Die AUC-Werte tendierten jedoch dazu, weniger als proportional mit der Dosis zuzunehmen, und die mittlere CL/F, bzgl. des Körpergewichts normalisiert, war bei den Kindern grösser (544 ml/h/kg) als bei den Jugendlichen (443 ml/h/kg). Eine Meta-Analyse, die pädiatrische Patienten mit gesunden Erwachsenen vergleicht, zeigt, dass die mittlere CL/F bei den Kindern ebenfalls signifikant höher war als bei gesunden Erwachsenen (287 ml/h/kg).
• +Bei Kindern zwischen 5 und 11 Jahren bzw. bei Jugendlichen zwischen 12 und 18 Jahren, die einer Dialyse unterzogen wurden (30%ige bis 50%ige Reduktion der glomerulären Filtrationsrate), gab es weder bei t1/2, Vss/F noch bei B/P statistisch signifikante Unterschiede aufgrund des Alters. Die AUC-Werte tendierten jedoch dazu, weniger als proportional mit der Dosis zuzunehmen, und die mittlere CL/F, bzgl. des Körpergewichts normalisiert, war bei den Kindern grösser (544 ml/h/kg) als bei den Jugendlichen (443 ml/h/kg). Eine Meta-Analyse, die pädiatrische Patienten mit gesunden Erwachsenen vergleicht, zeigt, dass die mittlere CL/F bei den Kindern ebenfalls signifikant höher war als bei gesunden Erwachsenen (287 ml/h/kg).
• -In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei männlichen Ratten eine verringerte Fertilität beobachtet. Von teilweise reversibler Reduktion der Spermienmenge wurde in einer Studie mit Ratten über einen Zeitraum von 13 Wochen berichtet. Verminderungen des Hodengewichtes und/oder histologische Läsionen (z.B. tubuläre Atrophie und tubuläre Riesenzellen) wurden bei Ratten und in einer Studie mit Affen beobachtet. Bei Ratten führte die Gabe von Sirolimus zur Embryo-/Feto-Toxizität, die sich durch Sterblichkeit und reduziertes Fetalgewicht (bei gleichzeitig verzögerter Skelettossifikation) zeigte. Siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».
• +In Studien zur Reproduktionstoxizität wurde bei männlichen Ratten eine verringerte Fertilität beobachtet. Von teilweise reversibler Reduktion der Spermienmenge wurde in einer Studie mit Ratten über einen Zeitraum von 13 Wochen berichtet. Verminderungen des Hodengewichtes und/oder histologische Läsionen (z.B. tubuläre Atrophie und tubuläre Riesenzellen) wurden bei Ratten und in einer Studie mit Affen beobachtet. Bei Ratten führte die Gabe von Sirolimus zur Embryo-/Feto-Toxizität, die sich durch Sterblichkeit und reduziertes Fetalgewicht (bei gleichzeitig verzögerter Skelettossifikation) zeigte. Siehe "Schwangerschaft/Stillzeit" .
• -Rapamune Lösung zum Einnehmen enthält Polysorbat 80, das bekanntermassen die Extraktionsrate von di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Es ist daher wichtig, dass Rapamune Lösung zum Einnehmen gemäss den Anweisungen (siehe «Dosierung/Anwendung») sofort getrunken wird, falls ein Plastikbehälter zur Verdünnung/Einnahme verwendet werden sollte.
• +Rapamune Lösung zum Einnehmen enthält Polysorbat 80, das bekanntermassen die Extraktionsrate von di-(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) aus Polyvinylchlorid (PVC) erhöht. Es ist daher wichtig, dass Rapamune Lösung zum Einnehmen gemäss den Anweisungen (siehe "Dosierung/Anwendung" ) sofort getrunken wird, falls ein Plastikbehälter zur Verdünnung/Einnahme verwendet werden sollte.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Lösung zum Einnehmen: Wenn die Flasche einmal geöffnet ist, sollte der Inhalt bei 2-8 °C im Kühlschrank aufbewahrt und innerhalb von 30 Tagen aufgebraucht werden. Eine entnommene Dosis kann in der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen bei Raumtemperatur (bis 25 °C) oder im Kühlschrank bei 2-8 °C bis zu 24 h aufbewahrt werden.
• +Lösung zum Einnehmen: Wenn die Flasche einmal geöffnet ist, sollte der Inhalt bei 2-8 °C im Kühlschrank aufbewahrt und innerhalb von 30 Tagen aufgebraucht werden. Eine entnommene Dosis kann in der Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen bei Raumtemperatur (bis 25 °C) oder im Kühlschrank bei 2-8 °C bis zu 24 h aufbewahrt werden.
• -Rapamune Lösung zum Einnehmen im Kühlschrank (2-8 °C) und vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.
• -Rapamune überzogene Tabletten bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.
• +Rapamune Lösung zum Einnehmen im Kühlschrank (2-8 °C) und vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.
• +Rapamune überzogene Tabletten bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt in der Originalpackung aufbewahren.
• -Die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen sollte benutzt werden, um die verschriebene Menge Rapamune aus der Flasche zu entnehmen. Die exakte Menge Rapamune sollte von der Spritze in ein Glas mit mindestens 60 ml Wasser oder Orangensaft entleert werden. Grapefruitsaft darf nicht verwendet werden, da es den durch CYP3A4 vermittelten Metabolismus von Rapamune verringert und den durch P-Glykoprotein vermittelten Arzneimitteltransport durch Enterozyten im Dünndarm möglicherweise erhöht. Gut durchrühren und dann sofort trinken. Das Glas nochmals mit Wasser oder Orangensaft (mindestens 120 ml) auffüllen, gut durchrühren und auf einmal trinken.
• +Die Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen sollte benutzt werden, um die verschriebene Menge Rapamune aus der Flasche zu entnehmen. Die exakte Menge Rapamune sollte von der Spritze in ein Glas mit mindestens 60 ml Wasser oder Orangensaft entleert werden. Grapefruitsaft darf nicht verwendet werden, da es den durch CYP3A4 vermittelten Metabolismus von Rapamune verringert und den durch P-Glykoprotein vermittelten Arzneimitteltransport durch Enterozyten im Dünndarm möglicherweise erhöht. Gut durchrühren und dann sofort trinken. Das Glas nochmals mit Wasser oder Orangensaft (mindestens 120 ml) auffüllen, gut durchrühren und auf einmal trinken.
• -Lösung zum Einnehmen (Glasflasche mit Spritzenadapter, Transportbehälter und 30 braune Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen aus Kunststoff): 60 ml [B]
• -Überzogene Tabletten zu 0.5 mg, 1 mg oder 2 mg Sirolimus: 30, 100 [B]
• +Lösung zum Einnehmen (Glasflasche mit Spritzenadapter, Transportbehälter und 30 braune Applikationsspritzen für Zubereitungen zum Einnehmen aus Kunststoff): 60 ml [B]
• +Überzogene Tabletten zu 0.5 mg, 1 mg oder 2 mg Sirolimus: 30, 100 [B]
• -September 2024.
• +September 2024.