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• -Der erste Schritt besteht in einer 10-minütigen intravenösen Infusion von Visudyne mit einer Dosierung von 6 mg/m2 Körperoberfläche, gelöst in 30 ml Infusionslösung (siehe "Hinweise für die Handhabung" ).
• -Der zweite Schritt besteht in der Lichtaktivierung von Visudyne 15 Minuten nach Beginn der Infusion (siehe "Art der Anwendung" ).
• -Wenn beide Augen behandelt werden müssen, sollte die Lichtapplikation für das zweite Auge direkt nach der Lichtapplikation des ersten Auges erfolgen, jedoch nicht später als 20 Minuten nach Beginn der Infusion.
• +Der erste Schritt besteht in einer 10-minütigen intravenösen Infusion von Visudyne mit einer Dosierung von 6 mg/m2 Körperoberfläche, gelöst in 30 ml Infusionslösung (siehe "Hinweise für die Handhabung" ).
• +Der zweite Schritt besteht in der Lichtaktivierung von Visudyne 15 Minuten nach Beginn der Infusion (siehe "Art der Anwendung" ).
• +Wenn beide Augen behandelt werden müssen, sollte die Lichtapplikation für das zweite Auge direkt nach der Lichtapplikation des ersten Auges erfolgen, jedoch nicht später als 20 Minuten nach Beginn der Infusion.
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• -Die Dosierung ist bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) die gleiche wie bei jüngeren Patienten (s. "Pharmakokinetik" ).
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• +Die Dosierung ist bei älteren Patienten (65 Jahre und älter) die gleiche wie bei jüngeren Patienten (s. "Pharmakokinetik" ).
• -Für die Lichtaktivierung wird nicht-thermisches rotes Licht (Wellenlänge 689 nm ± 3 nm), das durch einen Diodenlaser erzeugt wird, mit Hilfe einer auf die Spaltlampe montierten Glasfaseroptik und unter Verwendung eines geeigneten Kontaktglases auf die chorioidale neovaskuläre Läsion gerichtet. Bei der empfohlenen Lichtintensität von 600 mW/cm2 dauert es 83 Sekunden, um die benötigte Lichtdosis von 50 J/cm2 zu applizieren.
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• -Die grösste lineare Ausdehnung der chorioidal-neovaskulären Läsion wird durch Fluorescein-Angiographie und Fundusphotographie festgelegt. Alle Gefässneubildungen, Blut und/oder blockierte Fluoreszenz sollten durch den Lichtstrahl erfasst werden. Um auch die Behandlung von schlecht abgrenzbaren Läsionen zu gewährleisten, sollte die sichtbare Läsion und ein zusätzlicher Randbereich von 500 µm erfasst werden. Der nasale Eckpunkt des Behandlungsstrahls muss mindestens 200 µm vom temporalen Eckpunkt der Papille entfernt sein. In klinischen Studien betrug der maximale Durchmesser der bestrahlten Fläche bei der ersten Behandlung 6'400 µm. Für die Behandlung einer Läsion, die grösser ist als die bestrahlbare Fläche, sollte der Lichtstrahl den am meisten betroffenen Teil der Läsion abdecken.
• +Für die Lichtaktivierung wird nicht-thermisches rotes Licht (Wellenlänge 689 nm ± 3 nm), das durch einen Diodenlaser erzeugt wird, mit Hilfe einer auf die Spaltlampe montierten Glasfaseroptik und unter Verwendung eines geeigneten Kontaktglases auf die chorioidale neovaskuläre Läsion gerichtet. Bei der empfohlenen Lichtintensität von 600 mW/cm2 dauert es 83 Sekunden, um die benötigte Lichtdosis von 50 J/cm2 zu applizieren.
• +Die grösste lineare Ausdehnung der chorioidal-neovaskulären Läsion wird durch Fluorescein-Angiographie und Fundusphotographie festgelegt. Alle Gefässneubildungen, Blut und/oder blockierte Fluoreszenz sollten durch den Lichtstrahl erfasst werden. Um auch die Behandlung von schlecht abgrenzbaren Läsionen zu gewährleisten, sollte die sichtbare Läsion und ein zusätzlicher Randbereich von 500 µm erfasst werden. Der nasale Eckpunkt des Behandlungsstrahls muss mindestens 200 µm vom temporalen Eckpunkt der Papille entfernt sein. In klinischen Studien betrug der maximale Durchmesser der bestrahlten Fläche bei der ersten Behandlung 6'400 µm. Für die Behandlung einer Läsion, die grösser ist als die bestrahlbare Fläche, sollte der Lichtstrahl den am meisten betroffenen Teil der Läsion abdecken.
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• -Patienten, die Visudyne erhalten, werden nach der Infusion für 48 Stunden lichtempfindlich (siehe auch "Überdosierung" ). Während dieser Zeit sollten Patienten ungeschützte Haut, Augen oder andere Körperteile nicht direktem Sonnenlicht oder hellem künstlichen Licht (wie z.B. Solarien, hellen Halogenleuchten oder hochenergetischen Leuchtmitteln, wie sie in Operationssälen oder Zahnarztpraxen verwendet werden) aussetzen. Ebenso sollten sich Patienten für 48 Stunden nach der Visudyne-Behandlung nicht längere Zeit dem Licht von Medizinprodukten aussetzen, wie z.B. Pulsoximetern.
• -Wenn sich Patienten während der ersten 48 Stunden nach der Behandlung tagsüber im Freien aufhalten müssen, sollten sie Haut und Augen durch das Tragen von entsprechender Kleidung und einer dunklen Sonnenbrille schützen. UV-Sonnenschutzmittel bieten keinen Schutz gegen Photosensibilitätsreaktionen.
• +Patienten, die Visudyne erhalten, werden nach der Infusion für 48 Stunden lichtempfindlich (siehe auch "Überdosierung" ). Während dieser Zeit sollten Patienten ungeschützte Haut, Augen oder andere Körperteile nicht direktem Sonnenlicht oder hellem künstlichen Licht (wie z.B. Solarien, hellen Halogenleuchten oder hochenergetischen Leuchtmitteln, wie sie in Operationssälen oder Zahnarztpraxen verwendet werden) aussetzen. Ebenso sollten sich Patienten für 48 Stunden nach der Visudyne-Behandlung nicht längere Zeit dem Licht von Medizinprodukten aussetzen, wie z.B. Pulsoximetern.
• +Wenn sich Patienten während der ersten 48 Stunden nach der Behandlung tagsüber im Freien aufhalten müssen, sollten sie Haut und Augen durch das Tragen von entsprechender Kleidung und einer dunklen Sonnenbrille schützen. UV-Sonnenschutzmittel bieten keinen Schutz gegen Photosensibilitätsreaktionen.
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• -Patienten, bei denen es innerhalb einer Woche nach der Behandlung zu einem schweren Visusverlust (4 Linien und mehr) kommt, sollten erst wieder behandelt werden, wenn der Visus den Ausgangswert vor der Behandlung wieder erreicht hat, und der potenzielle Nutzen und die Risiken durch den behandelnden Arzt sorgfältig abgewogen worden sind.
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• +Patienten, bei denen es innerhalb einer Woche nach der Behandlung zu einem schweren Visusverlust (4 Linien und mehr) kommt, sollten erst wieder behandelt werden, wenn der Visus den Ausgangswert vor der Behandlung wieder erreicht hat, und der potenzielle Nutzen und die Risiken durch den behandelnden Arzt sorgfältig abgewogen worden sind.
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• -In klinischen Studien wurde jeweils nur ein Auge behandelt. Wenn jedoch eine Behandlung des zweiten Auges für notwendig erachtet wird, sollte das zweite Auge sofort nach der Lichtapplikation am ersten Auge mit Licht behandelt werden, aber nicht später als 20 Minuten nach Beginn der Infusion.
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• +In klinischen Studien wurde jeweils nur ein Auge behandelt. Wenn jedoch eine Behandlung des zweiten Auges für notwendig erachtet wird, sollte das zweite Auge sofort nach der Lichtapplikation am ersten Auge mit Licht behandelt werden, aber nicht später als 20 Minuten nach Beginn der Infusion.
• -Für Patienten mit instabiler Angina pectoris (Stadium III oder IV) und Patienten mit nicht eingestellter arterieller Hypertonie liegen keine klinischen Erfahrungen vor.
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• +Für Patienten mit instabiler Angina pectoris (Stadium III oder IV) und Patienten mit nicht eingestellter arterieller Hypertonie liegen keine klinischen Erfahrungen vor.
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• -Möglicherweise kann die gleichzeitige Verwendung anderer Photosensibilisatoren (z.B. Tetracycline, Sulfonamide, Phenothiazine, Sulfonylharnstoff, hypoglykämische Substanzen, Thiazid-Diuretika und Griseofulvin) die Lichtempfindlichkeit verstärken.
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• +Möglicherweise kann die gleichzeitige Verwendung anderer Photosensibilisatoren (z.B. Tetracycline, Sulfonamide, Phenothiazine, Sulfonylharnstoff, hypoglykämische Substanzen, Thiazid-Diuretika und Griseofulvin) die Lichtempfindlichkeit verstärken.
• -Obwohl keine klinische Evidenz vorliegt, könnten Antioxidantien (z.B. Beta-Caroten) oder Arzneimittel, die freie Radikale einfangen (z.B. Dimethylsulfoxid (DMSO), Formiat, Mannitol oder Alkohol), die von Verteporfin generierten aktivierten Sauerstoffspezies abfangen und so zu einer verminderten Aktivität von Verteporfin führen.
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• +Obwohl keine klinische Evidenz vorliegt, könnten Antioxidantien (z.B. Beta-Caroten) oder Arzneimittel, die freie Radikale einfangen (z.B. Dimethylsulfoxid (DMSO), Formiat, Mannitol oder Alkohol), die von Verteporfin generierten aktivierten Sauerstoffspezies abfangen und so zu einer verminderten Aktivität von Verteporfin führen.
• -Arzneimittel wie Kalziumkanalblocker und Polymixin B sowie eine Strahlentherapie können das vaskuläre Endothel verändern und somit bei gleichzeitigem Gebrauch zu einer gesteigerten Aufnahme von Verteporfin in das Gewebe führen.
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• +Arzneimittel wie Kalziumkanalblocker und Polymixin B sowie eine Strahlentherapie können das vaskuläre Endothel verändern und somit bei gleichzeitigem Gebrauch zu einer gesteigerten Aufnahme von Verteporfin in das Gewebe führen.
• -Da der vorwiegende Wirkungsmechanismus von Verteporfin der Verschluss von Blutgefässen ist, besteht theoretisch die Möglichkeit, dass Wirkstoffe wie Vasodilatanzien und solche, die die Blutgerinnung und Plättchenaggregation herabsetzen (z.B. Thromboxan-A2-Hemmer), die Wirkung von Verteporfin antagonisieren.
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• +Da der vorwiegende Wirkungsmechanismus von Verteporfin der Verschluss von Blutgefässen ist, besteht theoretisch die Möglichkeit, dass Wirkstoffe wie Vasodilatanzien und solche, die die Blutgerinnung und Plättchenaggregation herabsetzen (z.B. Thromboxan-A2-Hemmer), die Wirkung von Verteporfin antagonisieren.
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• -Verteporfin und sein Diazid-Metabolit waren in der Muttermilch nachweisbar. Nach der Infusion einer Menge von 6 mg/m2 bei einer stillenden Mutter wurde Verteporfin in einer Konzentration von bis zu 66% der entsprechenden Plasmakonzentrationen gefunden (112,5 µg/ml), sank jedoch innerhalb von 24 Stunden unter die Nachweisgrenze (2 ng/ml). Ebenso war der Diazid-Metabolit von Verteporfin bis zu 48 Stunden nachweisbar, wies aber tiefere Höchstkonzentrationen auf. Die Menge des mit der Muttermilch ausgeschiedenen Diazid-Metaboliten am Tag 2 nach der Behandlung (d.h. von Stunde 24 bis 48) wurde auf maximal 7,5 µg geschätzt, das entspricht ca. 0,075% der Dosis, die der Mutter verabreicht wurde. Anschliessend sank die Menge des Diazid-Metaboliten täglich um ca. 50%. Um allfällige unerwünschten Wirkungen beim gestillten Kind zu vermeiden, sollte entweder vor der Behandlung mit Visudyne abgestillt werden oder die Milch während mindestens 96 Stunden abgepumpt und verworfen werden. Grundsätzlich sollte jedoch bei der Entscheidung des Zeitpunktes zur Behandlung der Nutzen der Behandlung dem Nachteil der Unterbrechung des Stillens für den Säugling gegenübergestellt werden.
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• +Verteporfin und sein Diazid-Metabolit waren in der Muttermilch nachweisbar. Nach der Infusion einer Menge von 6 mg/m2 bei einer stillenden Mutter wurde Verteporfin in einer Konzentration von bis zu 66% der entsprechenden Plasmakonzentrationen gefunden (112,5 µg/ml), sank jedoch innerhalb von 24 Stunden unter die Nachweisgrenze (2 ng/ml). Ebenso war der Diazid-Metabolit von Verteporfin bis zu 48 Stunden nachweisbar, wies aber tiefere Höchstkonzentrationen auf. Die Menge des mit der Muttermilch ausgeschiedenen Diazid-Metaboliten am Tag 2 nach der Behandlung (d.h. von Stunde 24 bis 48) wurde auf maximal 7,5 µg geschätzt, das entspricht ca. 0,075% der Dosis, die der Mutter verabreicht wurde. Anschliessend sank die Menge des Diazid-Metaboliten täglich um ca. 50%. Um allfällige unerwünschten Wirkungen beim gestillten Kind zu vermeiden, sollte entweder vor der Behandlung mit Visudyne abgestillt werden oder die Milch während mindestens 96 Stunden abgepumpt und verworfen werden. Grundsätzlich sollte jedoch bei der Entscheidung des Zeitpunktes zur Behandlung der Nutzen der Behandlung dem Nachteil der Unterbrechung des Stillens für den Säugling gegenübergestellt werden.
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• -3 In 2,1% der mit Verteporfin behandelten Patienten in den Placebo-kontrollierten Phase III Studien und in weniger als 1% der Patienten in unkontrollierten klinischen Studien wurde von schwer verminderter Sehschärfe, entsprechend 4 Linien oder mehr, innerhalb von 7 Tagen nach der Behandlung berichtet. Die Ereignisse traten hauptsächlich in Patienten mit nur okkulten CNV Läsionen, verursacht durch AMD, auf. Eine partielle Wiederherstellung der Sehschärfe wurde in einigen Patienten beobachtet.
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• +3 In 2,1% der mit Verteporfin behandelten Patienten in den Placebo-kontrollierten Phase III Studien und in weniger als 1% der Patienten in unkontrollierten klinischen Studien wurde von schwer verminderter Sehschärfe, entsprechend 4 Linien oder mehr, innerhalb von 7 Tagen nach der Behandlung berichtet. Die Ereignisse traten hauptsächlich in Patienten mit nur okkulten CNV Läsionen, verursacht durch AMD, auf. Eine partielle Wiederherstellung der Sehschärfe wurde in einigen Patienten beobachtet.
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• -Eine Überdosierung des Arzneimittels kann den Zeitraum der Lichtempfindlichkeit des Patienten um mehrere Tage verlängern. Bei einer Dosis von ca. 20 mg/m2, d.h. der ca. 3-fachen Überdosierung stieg der Zeitraum der Lichtempfindlichkeit auf 6-7 Tage an. Daher sollten die Patienten in solchen Fällen den Zeitraum des Schutzes von Haut und Augen vor Sonnenlicht oder starkem künstlichen Licht entsprechend der Überdosierung verlängern
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• +Eine Überdosierung des Arzneimittels kann den Zeitraum der Lichtempfindlichkeit des Patienten um mehrere Tage verlängern. Bei einer Dosis von ca. 20 mg/m2, d.h. der ca. 3-fachen Überdosierung stieg der Zeitraum der Lichtempfindlichkeit auf 6-7 Tage an. Daher sollten die Patienten in solchen Fällen den Zeitraum des Schutzes von Haut und Augen vor Sonnenlicht oder starkem künstlichen Licht entsprechend der Überdosierung verlängern
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• -Bei Kaninchen- und Affenaugen mit choroidaler Neovaskularisation (CNV) wurde nach einer intravenösen Verabreichung von Verteporfin und einer nachfolgenden Behandlung mit Laserlicht bei 689 nm ein selektiver Verschluss der neugebildeten Gefässe beobachtet, während grosse, normale choroidale Gefässe offen blieben. Nach der Visudyne-Therapie wurde der Verschluss der choroidalen Neovaskularisation durch Fluoreszenzangiographie bestätigt.
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• +Bei Kaninchen- und Affenaugen mit choroidaler Neovaskularisation (CNV) wurde nach einer intravenösen Verabreichung von Verteporfin und einer nachfolgenden Behandlung mit Laserlicht bei 689 nm ein selektiver Verschluss der neugebildeten Gefässe beobachtet, während grosse, normale choroidale Gefässe offen blieben. Nach der Visudyne-Therapie wurde der Verschluss der choroidalen Neovaskularisation durch Fluoreszenzangiographie bestätigt.
• -Visudyne wurde in zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden, multizentrischen Studien BPD OCR 002 A und B (Behandlung von altersbedingter Makuladegeneration mit Photodynamischer Therapie [TAP] A und B) untersucht. Insgesamt nahmen 609 Patienten an den Studien teil (402 Visudyne, 207 Placebo).
• +Visudyne wurde in zwei randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden, multizentrischen Studien BPD OCR 002 A und B (Behandlung von altersbedingter Makuladegeneration mit Photodynamischer Therapie [TAP] A und B) untersucht. Insgesamt nahmen 609 Patienten an den Studien teil (402 Visudyne, 207 Placebo).
• -Primäre Wirksamkeitsvariable war die Responderrate, definiert als der Anteil der Patienten, die im 12. Monat nach Beginn der Behandlung im Vergleich zu den Ausgangswerten weniger als 15 Buchstaben (entsprechend 3 Zeilen) an Sehschärfe verloren hatten (gemessen mit den ETDRS-Charts).
• -Für die Behandlung galten folgende Einschlusskriterien: Patienten älter als 50 Jahre, Vorliegen von CNV infolge AMD, Vorhandensein klassischer Läsionskomponenten bei der CNV (definiert als gut abgegrenzte Fläche im Fluorescein-Angiogramm), CNV subfoveal lokalisiert (geometrisches Zentrum der fovealen avaskulären Zone eingeschlossen), Fläche der klassischen plus okkulten CNV ≥ 50% der gesamten Läsionsoberfläche, grösste lineare Ausdehnung der gesamten Läsion ≤ 9 Papillenflächen [nach Macular Photocoagulation Study (MPS)-Kriterien] und eine bestkorrigierte Sehschärfe zwischen 34 und 73 Buchstaben (d.h. ungefähr 20/40 und 20/200) beim behandelten Auge. Das Vorhandensein okkulter CNV-Läsionen (Fluoreszenz im Angiogramm nicht gut abgegrenzt) galt nicht als Ausschlusskriterium.
• -Die Ergebnisse zeigen, dass Visudyne Placebo nach 12 Monaten hinsichtlich des Anteils der Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, statistisch überlegen war. Die Studien zeigten einen Unterschied von 15% zwischen den Behandlungsgruppen (61% bei mit Visudyne behandelten Patienten im Vergleich zu 46% bei mit Placebo behandelten Patienten, p < 0,001, ITT-Analyse). Dieser 15%ige Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen bestätigte sich nach 24 Monaten (53% Visudyne versus 38% Placebo, p < 0,001).
• -Bei der Untergruppe der Patienten mit vorwiegend klassischen CNV-Läsionen (klassische Komponente umfasste 50% oder mehr der Fläche der Gesamtläsion) (n = 243; Visudyne 159, Placebo 84) war ein grösserer Behandlungserfolg wahrscheinlicher. Nach 12 Monaten zeigte sich bei diesen Patienten ein Unterschied von 28% zwischen den Behandlungsgruppen (67% bei den Visudyne-Patienten im Vergleich zu 39% bei den Placebo-Patienten, p < 0,001); dieser Erfolg blieb auch nach 24 Monaten erhalten (59% versus 31%, p < 0,001).
• -Bei Patienten, welche wie vorgesehen weiterbehandelt wurden (TAP-Studie), zeigten die Langzeit-Beobachtungsdaten, dass der Zustand nach 24 Monaten über die Zeitdauer von 60 Monaten erhalten blieb.
• -In der TAP Studie betrug die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen bei allen Läsionstypen im ersten Jahr nach der Erstdiagnose 3,5 und im zweiten Jahr 2,4 für die randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase und 1,3 im dritten Jahr, 0.4 im vierten Jahr und 0,1 im fünften Jahr für die nicht verblindete Extensions-Phase.
• +Primäre Wirksamkeitsvariable war die Responderrate, definiert als der Anteil der Patienten, die im 12. Monat nach Beginn der Behandlung im Vergleich zu den Ausgangswerten weniger als 15 Buchstaben (entsprechend 3 Zeilen) an Sehschärfe verloren hatten (gemessen mit den ETDRS-Charts).
• +Für die Behandlung galten folgende Einschlusskriterien: Patienten älter als 50 Jahre, Vorliegen von CNV infolge AMD, Vorhandensein klassischer Läsionskomponenten bei der CNV (definiert als gut abgegrenzte Fläche im Fluorescein-Angiogramm), CNV subfoveal lokalisiert (geometrisches Zentrum der fovealen avaskulären Zone eingeschlossen), Fläche der klassischen plus okkulten CNV ≥ 50% der gesamten Läsionsoberfläche, grösste lineare Ausdehnung der gesamten Läsion ≤ 9 Papillenflächen [nach Macular Photocoagulation Study (MPS)-Kriterien] und eine bestkorrigierte Sehschärfe zwischen 34 und 73 Buchstaben (d.h. ungefähr 20/40 und 20/200) beim behandelten Auge. Das Vorhandensein okkulter CNV-Läsionen (Fluoreszenz im Angiogramm nicht gut abgegrenzt) galt nicht als Ausschlusskriterium.
• +Die Ergebnisse zeigen, dass Visudyne Placebo nach 12 Monaten hinsichtlich des Anteils der Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, statistisch überlegen war. Die Studien zeigten einen Unterschied von 15% zwischen den Behandlungsgruppen (61% bei mit Visudyne behandelten Patienten im Vergleich zu 46% bei mit Placebo behandelten Patienten, p < 0,001, ITT-Analyse). Dieser 15%ige Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen bestätigte sich nach 24 Monaten (53% Visudyne versus 38% Placebo, p < 0,001).
• +Bei der Untergruppe der Patienten mit vorwiegend klassischen CNV-Läsionen (klassische Komponente umfasste 50% oder mehr der Fläche der Gesamtläsion) (n = 243; Visudyne 159, Placebo 84) war ein grösserer Behandlungserfolg wahrscheinlicher. Nach 12 Monaten zeigte sich bei diesen Patienten ein Unterschied von 28% zwischen den Behandlungsgruppen (67% bei den Visudyne-Patienten im Vergleich zu 39% bei den Placebo-Patienten, p < 0,001); dieser Erfolg blieb auch nach 24 Monaten erhalten (59% versus 31%, p < 0,001).
• +Bei Patienten, welche wie vorgesehen weiterbehandelt wurden (TAP-Studie), zeigten die Langzeit-Beobachtungsdaten, dass der Zustand nach 24 Monaten über die Zeitdauer von 60 Monaten erhalten blieb.
• +In der TAP Studie betrug die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen bei allen Läsionstypen im ersten Jahr nach der Erstdiagnose 3,5 und im zweiten Jahr 2,4 für die randomisierte, Placebo-kontrollierte Phase und 1,3 im dritten Jahr, 0.4 im vierten Jahr und 0,1 im fünften Jahr für die nicht verblindete Extensions-Phase.
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• -Zwei multizentrische, Placebo-kontrollierte, doppelblinde, randomisierte über 24 Monate dauernde Studien BPD OCR 003 AMD (Verteporfin in Photodynamic Therapy-AMD [VIP-AMD]) und BPD OCR 013 (Visudyne in Occult Choroidal Neovascularization [VIO]) wurden bei Patienten mit AMD durchgeführt, bei denen die subfoveale CNV nur okkulte Läsionen ohne klassische Anteile hatte.
• +Zwei multizentrische, Placebo-kontrollierte, doppelblinde, randomisierte über 24 Monate dauernde Studien BPD OCR 003 AMD (Verteporfin in Photodynamic Therapy-AMD [VIP-AMD]) und BPD OCR 013 (Visudyne in Occult Choroidal Neovascularization [VIO]) wurden bei Patienten mit AMD durchgeführt, bei denen die subfoveale CNV nur okkulte Läsionen ohne klassische Anteile hatte.
• -Die Studie BPD OCR 003 AMD schloss Patienten mit einer subfovealen, okkulten CNV ohne klassische Anteile ein, mit einem Visus von > 50 Buchstaben (20/100), oder mit klassische Anteile enthaltende CNV und einer Sehschärfe von > 70 Buchstaben (20/40).
• -Läsionen mit okkulten CNV ohne klassische subfoveale CNV enthielten entweder Blut oder wiesen eine Krankheitsprogression innerhalb der letzten 3 Monate vor Randomisisierung auf. Die Krankheitsprogression wurde definiert als ein dokumentierter Verlust von 6 Buchstaben oder mehr des bestkorrigierten Visus (ETDRS-Tafel) oder ein dokumentierter Beweis eines Läsionswachstums (grösster linearer Durchmesser) von 10% oder mehr in der Fluorescein-Angiographie. 339 Patienten (225 Verteporfin, 114 Placebo) wurden in diese Studie eingeschlossen. Die Wirksamkeitsparameter waren die gleichen wie in der BPD OCR 002 (siehe oben).
• -Nach 12 Monaten zeigte die Studie keine statistisch signifikanten Ergebnisse bezüglich der primären Wirksamkeitsvariablen (Responderrate 49,3% versus 45,6%, p = 0,517). Nach 24 Monaten wurde ein statistisch signifikanter Unterschied von 12,9 % zu Gunsten von Visudyne im Vergleich zu Placebo beobachtet (46,2% versus 33,3%, p = 0,023). Eine Gruppe von Patienten mit okkulten CNV ohne klassische Anteile (n = 258) zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied von 13,7% zu Gunsten von Visudyne verglichen mit Placebo (45,2 % versus 31,5%, p = 0,032).
• -Die Studie BPD OCR 013 schloss Patienten mit einer subfovealen, okkulten CNV ohne klassische Anteile mit einer Sehschärfe von 73-34 Buchstaben (20/40 – 20/200) ein. Patienten mit Läsionen von > 4 Papillenflächen (MPS) mussten vor Behandlungsbeginn eine Sehschärfe von < 65 Buchstaben (<20/50) aufweisen. In diese Studie wurden 364 Patienten (244 Verteporfin, 120 Placebo) eingeschlossen. Der primäre Wirksamkeitsparameter war der gleiche wie in den Studien BPD OCR 002 und BPD OCR 003 AMD (siehe oben), wobei ein zusätzlicher Endpunkt nach 24 Monaten definiert wurde. Zusätzlich wurde ein weiterer Wirksamkeitsparameter definiert: der Anteil der Patienten, die nach 12 und 24 Monaten relativ zum Ausgangswert weniger als 30 Buchstaben (entsprechend 6 Linien) Verlust an Sehschärfe aufwiesen. Die Studie zeigte keine statistisch signifikanten Ergebnisse in Bezug auf den primären Wirksamkeitsparameter nach 12 Monaten (Anteil der Patienten, die weniger als 15 Buchstaben verlieren 62,7% versus 55,0%, p = 0,158; Anteil der Patienten die weniger als 30 Buchstaben verlieren 84,0% versus 83,3%, p = 0,868) oder nach 24 Monaten (Anteil der Patienten, die weniger als 15 Buchstaben verlieren 53,3% versus 47,5%, p = 0,300; Anteil der Patienten, die weniger als 30 Buchstaben verlieren 77,5% versus 75,0%, p = 0,602).
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• +Die Studie BPD OCR 003 AMD schloss Patienten mit einer subfovealen, okkulten CNV ohne klassische Anteile ein, mit einem Visus von > 50 Buchstaben (20/100), oder mit klassische Anteile enthaltende CNV und einer Sehschärfe von > 70 Buchstaben (20/40).
• +Läsionen mit okkulten CNV ohne klassische subfoveale CNV enthielten entweder Blut oder wiesen eine Krankheitsprogression innerhalb der letzten 3 Monate vor Randomisisierung auf. Die Krankheitsprogression wurde definiert als ein dokumentierter Verlust von 6 Buchstaben oder mehr des bestkorrigierten Visus (ETDRS-Tafel) oder ein dokumentierter Beweis eines Läsionswachstums (grösster linearer Durchmesser) von 10% oder mehr in der Fluorescein-Angiographie. 339 Patienten (225 Verteporfin, 114 Placebo) wurden in diese Studie eingeschlossen. Die Wirksamkeitsparameter waren die gleichen wie in der BPD OCR 002 (siehe oben).
• +Nach 12 Monaten zeigte die Studie keine statistisch signifikanten Ergebnisse bezüglich der primären Wirksamkeitsvariablen (Responderrate 49,3% versus 45,6%, p = 0,517). Nach 24 Monaten wurde ein statistisch signifikanter Unterschied von 12,9 % zu Gunsten von Visudyne im Vergleich zu Placebo beobachtet (46,2% versus 33,3%, p = 0,023). Eine Gruppe von Patienten mit okkulten CNV ohne klassische Anteile (n = 258) zeigte einen statistisch signifikanten Unterschied von 13,7% zu Gunsten von Visudyne verglichen mit Placebo (45,2 % versus 31,5%, p = 0,032).
• +Die Studie BPD OCR 013 schloss Patienten mit einer subfovealen, okkulten CNV ohne klassische Anteile mit einer Sehschärfe von 73-34 Buchstaben (20/40 – 20/200) ein. Patienten mit Läsionen von > 4 Papillenflächen (MPS) mussten vor Behandlungsbeginn eine Sehschärfe von < 65 Buchstaben (<20/50) aufweisen. In diese Studie wurden 364 Patienten (244 Verteporfin, 120 Placebo) eingeschlossen. Der primäre Wirksamkeitsparameter war der gleiche wie in den Studien BPD OCR 002 und BPD OCR 003 AMD (siehe oben), wobei ein zusätzlicher Endpunkt nach 24 Monaten definiert wurde. Zusätzlich wurde ein weiterer Wirksamkeitsparameter definiert: der Anteil der Patienten, die nach 12 und 24 Monaten relativ zum Ausgangswert weniger als 30 Buchstaben (entsprechend 6 Linien) Verlust an Sehschärfe aufwiesen. Die Studie zeigte keine statistisch signifikanten Ergebnisse in Bezug auf den primären Wirksamkeitsparameter nach 12 Monaten (Anteil der Patienten, die weniger als 15 Buchstaben verlieren 62,7% versus 55,0%, p = 0,158; Anteil der Patienten die weniger als 30 Buchstaben verlieren 84,0% versus 83,3%, p = 0,868) oder nach 24 Monaten (Anteil der Patienten, die weniger als 15 Buchstaben verlieren 53,3% versus 47,5%, p = 0,300; Anteil der Patienten, die weniger als 30 Buchstaben verlieren 77,5% versus 75,0%, p = 0,602).
• -Eine multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie BPD OCR 003 PM (Verteporfin in Photodynamic Therapy-Pathologic Myopia [VIP-PM]) wurde bei Patienten mit subfovealen chorioidalen Neovaskularisationen infolge pathologischer Myopie durchgeführt. Insgesamt wurden 120 Patienten (81 Visudyne, 39 Placebo) in die Studie eingeschlossen. Die Dosierungen und die Wiederbehandlungen erfolgten analog den AMD-Studien.
• -Nach 12 Monaten zeigte sich ein Vorteil von Visudyne für den primären Wirksamkeitsendpunkt (Anzahl der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 3 Linien) - 86% für Visudyne versus 67% für Placebo, p = 0,011. Der Anteil der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 1.5 Linien betrug für Visudyne 72% und 44% für Placebo (p = 0,003).
• -Nach 24 Monaten hatten 79% der Visudyne-Patienten versus 72% der Placebo-Patienten einen Visusverlust kleiner 3 Linien (p = 0,38). Der Anteil der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 1,5 Linien betrug für Visudyne 64% und 49% für Placebo (p = 0,106).
• +Eine multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie BPD OCR 003 PM (Verteporfin in Photodynamic Therapy-Pathologic Myopia [VIP-PM]) wurde bei Patienten mit subfovealen chorioidalen Neovaskularisationen infolge pathologischer Myopie durchgeführt. Insgesamt wurden 120 Patienten (81 Visudyne, 39 Placebo) in die Studie eingeschlossen. Die Dosierungen und die Wiederbehandlungen erfolgten analog den AMD-Studien.
• +Nach 12 Monaten zeigte sich ein Vorteil von Visudyne für den primären Wirksamkeitsendpunkt (Anzahl der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 3 Linien) - 86% für Visudyne versus 67% für Placebo, p = 0,011. Der Anteil der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 1.5 Linien betrug für Visudyne 72% und 44% für Placebo (p = 0,003).
• +Nach 24 Monaten hatten 79% der Visudyne-Patienten versus 72% der Placebo-Patienten einen Visusverlust kleiner 3 Linien (p = 0,38). Der Anteil der Patienten mit einem Visusverlust kleiner 1,5 Linien betrug für Visudyne 64% und 49% für Placebo (p = 0,106).
• -Bei Patienten, welche wie vorgesehen nach 24 Monaten Visudyne Behandlung erneut mit Visudyne behandelt wurden (VIP-PM Studie), zeigten die Langzeit-Beobachtungsdaten, dass der Zustand nach 24 Monaten über die Zeitdauer von 60 Monaten erhalten blieb.
• -In der VIP-PM Studie bei pathologischer Myopie lag die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen im ersten Jahr nach der Erstdiagnose bei 3,5 und im zweiten Jahr bei 1,8 und im dritten Jahr bei 0,4, im vierten Jahr bei 0,2 und im fünften Jahr bei 0,1.
• +Bei Patienten, welche wie vorgesehen nach 24 Monaten Visudyne Behandlung erneut mit Visudyne behandelt wurden (VIP-PM Studie), zeigten die Langzeit-Beobachtungsdaten, dass der Zustand nach 24 Monaten über die Zeitdauer von 60 Monaten erhalten blieb.
• +In der VIP-PM Studie bei pathologischer Myopie lag die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen im ersten Jahr nach der Erstdiagnose bei 3,5 und im zweiten Jahr bei 1,8 und im dritten Jahr bei 0,4, im vierten Jahr bei 0,2 und im fünften Jahr bei 0,1.
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• -Eine offene Studie BPD OCR 004 (Visudyne in Ocular Histoplasmosis [VOH]) wurde an Patienten mit okulärem Histoplasmose-Syndrom durchgeführt. Insgesamt wurden in der Studie 26 Patienten mit Visudyne behandelt. Die Dosierungen und die Wiederbehandlungen erfolgten analog den AMD-Studien. Nach der Visudyne-Therapie zeigten 54% der Patienten nach 9 Monaten eine Visusverbesserung von 7 oder mehr Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert. 33% der Patienten erreichten sogar eine Visusverbesserung von 15 oder mehr Buchstaben. Eine kontrollierte Studie über den Einsatz von Visudyne bei okulärem Histoplasmose-Syndrom liegt nicht vor.
• -Bei Patienten, welche wie vorgesehen nach 24 Monaten Visudyne Behandlung erneut mit Visudyne behandelt wurden (VOH-Studie), zeigten die Langzeit-Beobachtungsdaten, dass der Zustand nach 24 Monaten über die Zeitdauer von 48 Monaten erhalten blieb.
• -In der VOH-Studie bei vermutetem okulärem Histoplasmose-Syndrom lag die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen im ersten Jahr nach der Erstdiagnose bei 2,9, im zweiten Jahr bei 1,2, im dritten Jahr bei 0,2 und im vierten Jahr bei 0,1.
• +Eine offene Studie BPD OCR 004 (Visudyne in Ocular Histoplasmosis [VOH]) wurde an Patienten mit okulärem Histoplasmose-Syndrom durchgeführt. Insgesamt wurden in der Studie 26 Patienten mit Visudyne behandelt. Die Dosierungen und die Wiederbehandlungen erfolgten analog den AMD-Studien. Nach der Visudyne-Therapie zeigten 54% der Patienten nach 9 Monaten eine Visusverbesserung von 7 oder mehr Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert. 33% der Patienten erreichten sogar eine Visusverbesserung von 15 oder mehr Buchstaben. Eine kontrollierte Studie über den Einsatz von Visudyne bei okulärem Histoplasmose-Syndrom liegt nicht vor.
• +Bei Patienten, welche wie vorgesehen nach 24 Monaten Visudyne Behandlung erneut mit Visudyne behandelt wurden (VOH-Studie), zeigten die Langzeit-Beobachtungsdaten, dass der Zustand nach 24 Monaten über die Zeitdauer von 48 Monaten erhalten blieb.
• +In der VOH-Studie bei vermutetem okulärem Histoplasmose-Syndrom lag die durchschnittliche Anzahl der Behandlungen im ersten Jahr nach der Erstdiagnose bei 2,9, im zweiten Jahr bei 1,2, im dritten Jahr bei 0,2 und im vierten Jahr bei 0,1.
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• -Nach einer 10-minütigen Infusion von 6 bzw. 12 mg Verteporfin/m2 Körperoberfläche beträgt die Cmax ungefähr 1,5 bzw. 3,5 µg/ml. Nach einer zehnminütigen Infusion im Dosisbereich von 3-14 mg/m2 wurden ein Verteilungsvolumen im Steady State von rund 0,60 l/kg und eine Clearance von ungefähr 101 ml/h/kg berichtet.
• +Nach einer 10-minütigen Infusion von 6 bzw. 12 mg Verteporfin/m2 Körperoberfläche beträgt die Cmax ungefähr 1,5 bzw. 3,5 µg/ml. Nach einer zehnminütigen Infusion im Dosisbereich von 3-14 mg/m2 wurden ein Verteilungsvolumen im Steady State von rund 0,60 l/kg und eine Clearance von ungefähr 101 ml/h/kg berichtet.
• -Das Verteilungsvolumen der beiden Isomere betrug 0,5 l/kg.
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• +Das Verteilungsvolumen der beiden Isomere betrug 0,5 l/kg.
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• -Die Plasmahalbwertszeit betrug ungefähr 6-7 Stunden für BPD-MAC und ungefähr 4-6 Stunden für BPD-MAD. Die Elimination erfolgt vorwiegend biliär.
• -Bei Ratten wurde ungefähr 90% der intravenösen Dosis von 14C-BPD-MA innerhalb von 7 Tagen in den Fäzes ausgeschieden. Weniger als 1% der Radioaktivität wurde im Urin ausgeschieden.
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• +Die Plasmahalbwertszeit betrug ungefähr 6-7 Stunden für BPD-MAC und ungefähr 4-6 Stunden für BPD-MAD. Die Elimination erfolgt vorwiegend biliär.
• +Bei Ratten wurde ungefähr 90% der intravenösen Dosis von 14C-BPD-MA innerhalb von 7 Tagen in den Fäzes ausgeschieden. Weniger als 1% der Radioaktivität wurde im Urin ausgeschieden.
• -Der Cmax für Verteporfin ist etwas höher (26% für die vorgeschlagene Dosis von 6 mg/m2) bei älteren als bei jungen, gesunden Freiwilligen beobachtet wurden, und dies kann zu einer höheren Exposition führen. Die klinische Relevanz dieses altersbezogenen Unterschieds ist gering, da die Risiko/Nutzen-Bewertung in der Zielpopulation günstig ist.
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• +Der Cmax für Verteporfin ist etwas höher (26% für die vorgeschlagene Dosis von 6 mg/m2) bei älteren als bei jungen, gesunden Freiwilligen beobachtet wurden, und dies kann zu einer höheren Exposition führen. Die klinische Relevanz dieses altersbezogenen Unterschieds ist gering, da die Risiko/Nutzen-Bewertung in der Zielpopulation günstig ist.
• -Die mittlere Halbwertszeit von BPD-MAD betrug bei Personen mit chronisch viraler Hepatitis ohne klinisch und laborchemisch fassbare Insuffizienz ungefähr 6,5 Stunden und bei Personen ohne Lebererkrankung etwa 4,7 Stunden (statistisch signifikanter Unterschied; p < 0,05). Die mittleren AUC-Werte lagen bei Personen mit Lebererkrankungen bis zu 1,5 Mal höher als bei Freiwilligen ohne Lebererkrankungen. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant und verlangt keine Anpassung der Dosis bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen. Personen mit mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht.
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• +Die mittlere Halbwertszeit von BPD-MAD betrug bei Personen mit chronisch viraler Hepatitis ohne klinisch und laborchemisch fassbare Insuffizienz ungefähr 6,5 Stunden und bei Personen ohne Lebererkrankung etwa 4,7 Stunden (statistisch signifikanter Unterschied; p < 0,05). Die mittleren AUC-Werte lagen bei Personen mit Lebererkrankungen bis zu 1,5 Mal höher als bei Freiwilligen ohne Lebererkrankungen. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant und verlangt keine Anpassung der Dosis bei Patienten mit leichten Leberfunktionsstörungen. Personen mit mittelschwerer und schwerer Leberinsuffizienz wurden nicht untersucht.
• -Es wird über keine Studien zur Pharmakokinetik von Verteporfin bei Patienten mit Niereninsuffizienz berichtet. Die renale Ausscheidung von Verteporfin und seinen Metaboliten ist minimal (< 1% der Verteporfindosis). Deshalb sind klinisch signifikante Veränderungen der Exposition mit Verteporfin bei Patienten mit Niereninsuffizienz unwahrscheinlich.
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• +Es wird über keine Studien zur Pharmakokinetik von Verteporfin bei Patienten mit Niereninsuffizienz berichtet. Die renale Ausscheidung von Verteporfin und seinen Metaboliten ist minimal (< 1% der Verteporfindosis). Deshalb sind klinisch signifikante Veränderungen der Exposition mit Verteporfin bei Patienten mit Niereninsuffizienz unwahrscheinlich.
• -Es wurde berichtet, dass die Pharmakokinetik von Verteporfin ähnlich ist bei gesunden männlichen Kaukasiern und Japanern bei einer Dosis von 6 mg/m2 nach einer 10-minütigen Infusion.
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• +Es wurde berichtet, dass die Pharmakokinetik von Verteporfin ähnlich ist bei gesunden männlichen Kaukasiern und Japanern bei einer Dosis von 6 mg/m2 nach einer 10-minütigen Infusion.
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• -Bei trächtigen Ratten gingen intravenöse Verteporfin-Dosen von 10 mg/kg/Tag (ungefähr das 40-fache der menschlichen Exposition unter 6 mg/m2 (basierend auf AUCinf) bei weiblichen Ratten) mit einer erhöhten Inzidenz von Anophthalmien/Mikrophthalmien einher. Dosen von 25 mg/kg/Tag (ungefähr das 125-Fache der menschlichen Exposition unter 6 mg/m2 (basierend auf AUCinf) bei weiblichen Ratten) waren mit einer erhöhten Inzidenz von gewellten Rippen und Anophthalmien/Mikrophthalmien verbunden. Bei Kaninchen wurden unter Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag (ungefähr das 20-Fache der menschlichen Exposition unter 6 mg/m2 (basierend auf der Körperoberfläche)) keine teratogenen Wirkungen beobachtet.
• -Bei Ratten wurden nach intravenösen Verteporfin-Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag (ungefähr das 60- bzw. 40-Fache der menschlichen Exposition unter 6 mg/m2 (basierend auf AUCinf) bei männlichen bzw. weiblichen Ratten) keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet.
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• +Bei trächtigen Ratten gingen intravenöse Verteporfin-Dosen von 10 mg/kg/Tag (ungefähr das 40-fache der menschlichen Exposition unter 6 mg/m2 (basierend auf AUCinf) bei weiblichen Ratten) mit einer erhöhten Inzidenz von Anophthalmien/Mikrophthalmien einher. Dosen von 25 mg/kg/Tag (ungefähr das 125-Fache der menschlichen Exposition unter 6 mg/m2 (basierend auf AUCinf) bei weiblichen Ratten) waren mit einer erhöhten Inzidenz von gewellten Rippen und Anophthalmien/Mikrophthalmien verbunden. Bei Kaninchen wurden unter Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag (ungefähr das 20-Fache der menschlichen Exposition unter 6 mg/m2 (basierend auf der Körperoberfläche)) keine teratogenen Wirkungen beobachtet.
• +Bei Ratten wurden nach intravenösen Verteporfin-Dosen von bis zu 10 mg/kg/Tag (ungefähr das 60- bzw. 40-Fache der menschlichen Exposition unter 6 mg/m2 (basierend auf AUCinf) bei männlichen bzw. weiblichen Ratten) keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität beobachtet.
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• -Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde für 4 Stunden bei einer Temperatur von 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden; falls es nicht sofort verwendet wird, soll es bis zum Gebrauch unterhalb von 25 °C und vor Licht geschützt gelagert und innerhalb von 4 Stunden verwendet werden.
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• +Die chemische und physikalische Stabilität der rekonstituierten Lösung wurde für 4 Stunden bei einer Temperatur von 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel sofort verwendet werden; falls es nicht sofort verwendet wird, soll es bis zum Gebrauch unterhalb von 25 °C und vor Licht geschützt gelagert und innerhalb von 4 Stunden verwendet werden.
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• -Visudyne wird in 7,0 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst, um 7,5 ml einer 2,0 mg/ml konzentrierten Lösung zu erhalten.
• +Visudyne wird in 7,0 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst, um 7,5 ml einer 2,0 mg/ml konzentrierten Lösung zu erhalten.
• -Die erforderliche Menge Visudyne-Lösung wird mit 5% Dextrose-Injektionslösung auf ein Endvolumen von 30 ml verdünnt, so dass die Dosierung 6 mg/m2 Körperoberfläche beträgt (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Nicht in direktem hellem Licht verwenden! NaCl-Lösung darf nicht verwendet werden (siehe "Inkompatibilitäten" ).
• -Die Benutzung eines Standard-Infusionsfilters mit hydrophilen Filtermembranen (z.B. Polyethersulfon) und einer Porengrösse, die nicht kleiner als 1,2 µm ist, wird empfohlen.
• +Die erforderliche Menge Visudyne-Lösung wird mit 5% Dextrose-Injektionslösung auf ein Endvolumen von 30 ml verdünnt, so dass die Dosierung 6 mg/m2 Körperoberfläche beträgt (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Nicht in direktem hellem Licht verwenden! NaCl-Lösung darf nicht verwendet werden (siehe "Inkompatibilitäten" ).
• +Die Benutzung eines Standard-Infusionsfilters mit hydrophilen Filtermembranen (z.B. Polyethersulfon) und einer Porengrösse, die nicht kleiner als 1,2 µm ist, wird empfohlen.
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