• -Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg Enbrel zweimal wöchentlich verabreicht als subkutane Injektion im Abstand von 72-96 Stunden.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 25 mg Enbrel zweimal wöchentlich verabreicht als subkutane Injektion im Abstand von 72-96 h.
• -Juvenile idiopathische Arthritis: 0.4 mg/kg KG (bis zu maximal 25 mg pro Dosis) zweimal wöchentlich als subkutane Injektion, im Abstand von 72-96 Stunden oder einmal wöchentlich 0.8 mg/kg KG (bis zu maximal 50 mg pro Dosis). Bei Patienten, die nach 4 Monaten nicht auf die Behandlung angesprochen haben, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• +Juvenile idiopathische Arthritis: 0.4 mg/kg KG (bis zu maximal 25 mg pro Dosis) zweimal wöchentlich als subkutane Injektion, im Abstand von 72-96 h oder einmal wöchentlich 0.8 mg/kg KG (bis zu maximal 50 mg pro Dosis). Bei Patienten, die nach 4 Monaten nicht auf die Behandlung angesprochen haben, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
• -Patienten sollten vor, während und nach einer Behandlung mit Enbrel auf Infektionen hin untersucht werden, wobei die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Etanercept mit ca. 70 Stunden (von 7 bis 300 Stunden zu berücksichtigen ist).
• +Patienten sollten vor, während und nach einer Behandlung mit Enbrel auf Infektionen hin untersucht werden, wobei die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Etanercept mit ca. 70 h (von 7 bis 300 h zu berücksichtigen ist).
• -Es wurden keine Studien mit Enbrel an schwangeren Frauen durchgeführt. Entwicklungs-Toxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Schädigungen des Fetus bzw. der neugeborenen Ratte durch Etanercept. Präklinische Daten zur peri- und postnatalen Toxizität von Etanercept sowie zum Einfluss von Etanercept auf die Fertilität und die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit liegen nicht vor. Daher wird die Anwendung von Enbrel bei schwangeren Frauen nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Enbrel-Behandlung nicht schwanger zu werden.
• +Es wurden keine Studien mit Enbrel an schwangeren Frauen durchgeführt.
• +Mittels einem Enbrel Schwangerschaftsregister wurden die Raten schwerer Geburtsfehler lebendgeborener Säuglinge von Müttern mit rheumatoider Erkrankungen oder Psoriasis, welche im ersten Trimester Enbrel erhalten haben (n=319) mit jenen von Müttern, welche während der Schwangerschaft kein Enbrel erhalten haben (n=144) verglichen. Das alles umfassende angepasste Quotenverhältnis für schwere Geburtsfehler lag bei 2.77 (95% CI 1.04-7.35), und bei 2.49 (95% CI 0.92-6.68) wenn chromosomale und bekannte Erbgutschäden ausgeschlossen wurden. Die Ergebnisse zeigten keinen Anstieg in der Rate für geringfügige Fehlbildungen und keine Muster für schwerwiegende oder geringfügige Fehlbildungen. Ausserdem wurde kein Anstieg in der Rate von intrauterinen oder postnatalen Wachstumsstörungen oder verzögerter postnataler Entwicklung beobachtet. Enbrel sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• +Entwicklungs-Toxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Schädigungen des Fetus bzw. der neugeborenen Ratte durch Etanercept. Präklinische Daten zur peri- und postnatalen Toxizität von Etanercept sowie zum Einfluss von Etanercept auf die Fertilität und die allgemeine Fortpflanzungsfähigkeit liegen nicht vor. Daher wird die Anwendung von Enbrel bei schwangeren Frauen nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Enbrel-Behandlung nicht schwanger zu werden.
• -Häufigkeit nicht bekannt: Listeria, Hepatitis-B-Reaktivierung.
• +Nicht bekannt: Listeria, Hepatitis-B-Reaktivierung.
• -Häufigkeitsangabe unbekannt: Hypoglykämie bei Patienten unter Diabetesbehandlung (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: Hypoglykämie bei Patienten unter Diabetesbehandlung (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Im Zusammenhang mit Enbrel wurden opportunistische Infektionen, einschliesslich invasiver Pilz-, Protozoen-, Virus- (einschliesslich Herpes Zoster), Bakterien- (einschliesslich Listeria und Legionella) und atypischer Mycobakterien-Infektionen, gemeldet. In den gepoolten Datensätzen von den 15'402 mit Enbrel in klinischen Prüfungen behandelten Patienten betrug die Inzidenz aller opportunistischen Infektionen 0.09%. Die expositionsbereinigte Rate betrug 0.06 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• +Im Zusammenhang mit Enbrel wurden opportunistische Infektionen, einschliesslich invasiver Pilz-, Protozoen-, Virus- (einschliesslich Herpes Zoster), Bakterien- (einschliesslich Listeria und Legionella) und atypischer Mycobakterien-Infektionen, gemeldet. In den gepoolten Datensätzen von den 15402 mit Enbrel in klinischen Prüfungen behandelten Patienten betrug die Inzidenz aller opportunistischen Infektionen 0.09%. Die expositionsbereinigte Rate betrug 0.06 Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• -In klinischen Prüfungen, die in einem Zeitraum von mehr als 2 Jahren mit 351 an Morbus Bechterew erkrankten und mit Enbrel behandelten Patienten durchgeführt worden sind, wurden 6 maligne Erkrankungen gemeldet. In doppelblinden und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 2.5 Jahren traten in einer Gruppe von 2'711 mit Enbrel behandelte Plaque-Psoriasis Patienten 30 maligne Erkrankungen und 43 Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs auf.
• -In klinischen Prüfungen wurden in einer Gruppe von 7'416 an rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew und Psoriasis erkrankten und mit Enbrel behandelten Patienten 18 Lymphome gemeldet.
• +In klinischen Prüfungen, die in einem Zeitraum von mehr als 2 Jahren mit 351 an Morbus Bechterew erkrankten und mit Enbrel behandelten Patienten durchgeführt worden sind, wurden 6 maligne Erkrankungen gemeldet. In doppelblinden und offenen Studien über einen Zeitraum von bis zu 2.5 Jahren traten in einer Gruppe von 2711 mit Enbrel behandelte Plaque-Psoriasis Patienten 30 maligne Erkrankungen und 43 Fälle von nicht-melanozytärem Hautkrebs auf.
• +In klinischen Prüfungen wurden in einer Gruppe von 7416 an rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Bechterew und Psoriasis erkrankten und mit Enbrel behandelten Patienten 18 Lymphome gemeldet.
• -In einer randomisierten, Wirkstoff-kontrollierten Studie mit verblindeter röntgenologischer Auswertung als primärem Endpunkt wurde die Wirksamkeit von Enbrel mit der nach oraler Gabe von Methotrexat verglichen. In die Studie eingeschlossen waren 632 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (<3 Jahre seit Krankheitsbeginn), die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden waren. Die Einschlusskriterien waren >12 druckempfindliche Gelenke, >10 geschwollene Gelenke, und entweder eine Blutsenkgeschwindigkeit von >28 mm/h, eine Serumkonzentration von C-reaktivem Protein von >2.0 mg/dl oder aber eine Morgensteifigkeit über >45 Minuten. Dosierungen von 10 mg oder 25 mg Etanercept wurden über eine Dauer von bis zu 24 Monaten zweimal wöchentlich subkutan verabreicht. Die Methotrexat-Dosen wurden von 7.5 mg/Woche bis maximal 20 mg/Woche innerhalb der ersten 8 Studienwochen erhöht und danach für eine Dauer von bis zu 24 Monaten beibehalten. Die mit 25 mg Etanercept erzielte klinische Besserung sowie das Ansprechen auf die Therapie innerhalb von 2 Wochen entsprach den Beobachtungen in den vorherigen Studien und hielt über die Dauer von bis zu 24 Monaten an. Durch die Gabe von 25 mg Etanercept wurde ein im Vergleich zu Methotrexat schneller Wirkungseintritt erzielt. Bei Studienbeginn war die Bewegungsfreiheit der Patienten mittelmässig eingeschränkt, mit einem mittleren HAQ Score von 1.4-1.5. Die Behandlung mit 25 mg Enbrel führte nach 12 Monaten zu einer erheblichen Verbesserung. Dabei erzielten etwa 44% der Patienten einen Wert im Normbereich (HAQ Score <0.5). Dieser Erfolg hielt auch im zweiten Studienjahr an.
• +In einer randomisierten, Wirkstoff-kontrollierten Studie mit verblindeter röntgenologischer Auswertung als primärem Endpunkt wurde die Wirksamkeit von Enbrel mit der nach oraler Gabe von Methotrexat verglichen. In die Studie eingeschlossen waren 632 erwachsene Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis (<3 Jahre seit Krankheitsbeginn), die zuvor nicht mit Methotrexat behandelt worden waren. Die Einschlusskriterien waren >12 druckempfindliche Gelenke, >10 geschwollene Gelenke, und entweder eine Blutsenkgeschwindigkeit von >28 mm/h, eine Serumkonzentration von C-reaktivem Protein von >2.0 mg/dl oder aber eine Morgensteifigkeit über >45 Minuten. Dosierungen von 10 mg oder 25 mg Etanercept wurden über eine Dauer von bis zu 24 Monaten zweimal wöchentlich subkutan verabreicht. Die Methotrexat-Dosen wurden von 7.5 mg/Woche bis maximal 20 mg/Woche innerhalb der ersten 8 Studienwochen erhöht und danach für eine Dauer von bis zu 24 Monaten beibehalten. Die mit 25 mg Etanercept erzielte klinische Besserung sowie das Ansprechen auf die Therapie innerhalb von 2 Wochen entsprachen den Beobachtungen in den vorherigen Studien und hielten über die Dauer von bis zu 24 Monaten an. Durch die Gabe von 25 mg Etanercept wurde ein im Vergleich zu Methotrexat schneller Wirkungseintritt erzielt. Bei Studienbeginn war die Bewegungsfreiheit der Patienten mittelmässig eingeschränkt, mit einem mittleren HAQ Score von 1.4-1.5. Die Behandlung mit 25 mg Enbrel führte nach 12 Monaten zu einer erheblichen Verbesserung. Dabei erzielten etwa 44% der Patienten einen Wert im Normbereich (HAQ Score <0.5). Dieser Erfolg hielt auch im zweiten Studienjahr an.
• -ACR 20 58.8% 65.5% 74.5%
• -ACR 50 36.4% 43.0% 63.2%
• -ACR 70 16.7% 22.0% 39.8%
• +ACR 20 58.8% 65.5% 74.5%†,φ
• +ACR 50 36.4% 43.0% 63.2%†,φ
• +ACR 70 16.7% 22.0% 39.8%†,φ
• -Woche 52b 3.0 3.0 2.3
• -Remissionc 14% 18% 37%
• +Woche 52b 3.0 3.0 2.3†,φ
• +Remissionc 14% 18% 37%†,φ
• -Woche 52 1.1 1.0 0.8
• +Woche 52 1.1 1.0 0.8†,φ
• -Paarweiser Vergleich der p-Werte: † = p<0.05 für den Vergleich von Enbrel + Methotrexat vs. Methotrexat und φ = p<0.05 für den Vergleich von Enbrel + Methotrexat vs. Enbrel
• +Paarweiser Vergleich der p-Werte:
• +† = p<0.05 für den Vergleich von Enbrel + Methotrexat vs. Methotrexat und
• +φ = p<0.05 für den Vergleich von Enbrel + Methotrexat vs. Enbrel
• -Paarweiser Vergleich der p-Werte: * = p<0.05 für den Vergleich von Enbrel vs. Methotrexat, ** = p<0.05 für den Vergleich von Enbrel + Methotrexat vs. Methotrexat und # = p<0.05 für den Vergleich von Enbrel + Methotrexat vs. Enbrel.
• +Paarweiser Vergleich der p-Werte:
• +* p<0.05 für den Vergleich von Enbrel vs. Methotrexat,
• +† p<0.05 für den Vergleich von Enbrel + Methotrexat vs. Methotrexat und
• +φ p<0.05 für den Vergleich von Enbrel + Methotrexat vs. Enbrel.
• -Ansprechen der Psoriasis-Arthritis n= 104 n= 101
• +Ansprechen der Psoriasis-Arthritis n=104 n=101
• -Die Wirksamkeit von Enbrel im Vergleich zu anderen systemischen Therapien bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis (Ansprechen auf andere systemische Therapien) wurde im Rahmen von Studien, die Enbrel konkret mit anderen systemischen Therapien vergleichen, nicht untersucht. Stattdessen wurde die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Enbrel in drei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in allen vier Studien war der Anteil an Patienten in jedem Behandlungsarm, der nach 12 Wochen PASI 75 (d.h. eine Verbesserung von mindestens 75% bezogen auf den PASI-Ausgangswert) erreicht hatte.
• +Die Wirksamkeit von Enbrel im Vergleich zu anderen systemischen Therapien bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis (Ansprechen auf andere systemische Therapien) wurde im Rahmen von Studien, die Enbrel konkret mit anderen systemischen Therapien vergleichen, nicht untersucht. Stattdessen wurde die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Enbrel in vier randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien untersucht. Der primäre Endpunkt für die Wirksamkeit in allen vier Studien war der Anteil an Patienten in jedem Behandlungsarm, der nach 12 Wochen PASI 75 (d.h. eine Verbesserung von mindestens 75% bezogen auf den PASI-Ausgangswert) erreicht hatte.
• -n= 166 n= 162 n= 162 n= 164 n= 164 n= 193 n= 196 n= 196 n= 46 n= 96 n= 90
• +n=166 n=162 n=162 n=164 n=164 n=193 n=196 n=196 n=46 n=96 n=90
• -PASI 50, % 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83
• -PASI 75, % 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71
• +PASI 50 [%] 14 58* 70 74* 77 9 64* 77* 9 69* 83
• +PASI 75 [%] 4 34* 44 49* 59 3 34* 49* 2 38* 71
• -Etanercept wird langsam von der Einstichstelle der subkutanen Injektion resorbiert, wobei eine maximale Konzentration nach ca. 48 Stunden nach Gabe einer Einzeldosis erreicht wird. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 76%. Es ist zu erwarten, dass bei zweimal wöchentlicher Gabe die Steady-State-Konzentrationen ungefähr doppelt so hoch sind wie die Konzentrationen nach Gabe einer Einzeldosis. Nach subkutaner Einzelgabe von 25 mg Enbrel wurden in gesunden Probanden durchschnittliche maximale Serumkonzentrationen von 1.65±0.66 µg/ml festgestellt; die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve betrug 235±96.6 µg × h/ml. Die Dosisproportionalität wurde nicht gezielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosierungsbereiches keine Sättigung der Clearance festgestellt.
• +Etanercept wird langsam von der Einstichstelle der subkutanen Injektion resorbiert, wobei eine maximale Konzentration nach ca. 48 h nach Gabe einer Einzeldosis erreicht wird. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 76%. Es ist zu erwarten, dass bei zweimal wöchentlicher Gabe die Steady-State-Konzentrationen ungefähr doppelt so hoch sind wie die Konzentrationen nach Gabe einer Einzeldosis. Nach subkutaner Einzelgabe von 25 mg Enbrel wurden in gesunden Probanden durchschnittliche maximale Serumkonzentrationen von 1.65±0.66 µg/ml festgestellt; die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve betrug 235±96.6 µg × h/ml. Die Dosisproportionalität wurde nicht gezielt bestimmt, jedoch wurde innerhalb des Dosierungsbereiches keine Sättigung der Clearance festgestellt.
• -Etanercept wird langsam aus dem Körper ausgeschieden. Die Halbwertszeit ist lang und liegt bei etwa 70 Stunden. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beträgt die Clearance ungefähr 0.066 l/h und liegt damit ein wenig unterhalb des in gesunden Probanden bestimmten Wertes von 0.11 l/h.
• +Etanercept wird langsam aus dem Körper ausgeschieden. Die Halbwertszeit ist lang und liegt bei etwa 70 h. Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis beträgt die Clearance ungefähr 0.066 l/h und liegt damit ein wenig unterhalb des in gesunden Probanden bestimmten Wertes von 0.11 l/h.
• -In einer Populations-Pharmakokinetik-Studie wurde der Einfluss des fortgeschrittenen Alters auf die Etanercept-Serumkonzentrationen untersucht. Die geschätzte Clearance und das geschätzte Verteilungsvolumen war für Patienten zwischen 65 und 87 Jahren ähnlich wie die Schätzungen für Patienten unter 65.
• +In einer Populations-Pharmakokinetik-Studie wurde der Einfluss des fortgeschrittenen Alters auf die Etanercept-Serumkonzentrationen untersucht. Die geschätzte Clearance und das geschätzte Verteilungsvolumen waren für Patienten zwischen 65 und 87 Jahren ähnlich wie die Schätzungen für Patienten unter 65.
• -Enbrel Pulver ist nach Rekonstitution sofort zu verwenden. Die zubereitete Lösung darf innerhalb von bis zu 6 Stunden verabreicht werden, wenn sie bei maximal 25 °C aufbewahrt wird. Enbrel-Lösung, die nicht innerhalb von 6 Stunden verwendet wurde, muss verworfen und sorgfältig entsorgt werden.
• +Enbrel Pulver ist nach Rekonstitution sofort zu verwenden. Die zubereitete Lösung darf innerhalb von bis zu 6 h verabreicht werden, wenn sie bei maximal 25 °C aufbewahrt wird. Enbrel-Lösung, die nicht innerhalb von 6 h verwendet wurde, muss verworfen und sorgfältig entsorgt werden.
• -Enbrel
• -Oktober 2014.
• -LLD V030
• +August 2015.
• +LLD V035