• -Maydis amylum, mannitolum (E421), carmellosum natricum conexum (corresp natrium 1.61 mg (50/12.5/200 mg), 1.79 mg (75/18.75/200 mg), 2.16 mg (100/25/200 mg), 2.27 mg (125/31.25/200 mg), 2.59 mg (150/37.5/200 mg), 2.69 mg (200/50/200 mg)), povidonum, magnesii stearas.
• -Film-Überzug bei 50/12.5/200 mg, 100/25/200 mg und 150/37.5/200 mg:
• -Hypromellosum, saccharum (1.18 mg (50/12.5/200 mg), 1.55 mg (100/25/200 mg), 1.91 mg (150/37.5/200 mg)), E 171, E 172 (flavum), E 172 (rubrum), magnesii stearas, polysorbatum 80, glycerolum (85 %) (E 422).
• -Film-Überzug bei 75/18.75/200 mg, 125/31.25/200 mg und 200/50/200 mg:
• -Hypromellosum, saccharum (1.35 mg (75/18.75/200 mg), 1.62 mg (125/31.25/200 mg), 2.26 mg (200/50/200 mg)), E 171, E 172 (rubrum), magnesii stearas, polysorbatum 80, glycerolum (85 %) (E 422).
• +Maydis amylum, mannitolum (E421), carmellosum natricum conexum (corresp natrium 1.61 mg (50/12.5/200 mg), 1.79 mg (75/18.75/200 mg), 2.16 mg (100/25/200 mg), 2.27 mg (125/31.25/200 mg), 2.59 mg (150/37.5/200 mg), 2.69 mg (200/50/200 mg)), povidonum, magnesii stearas.
• +Film-Überzug bei 50/12.5/200 mg, 100/25/200 mg und 150/37.5/200 mg:
• +Hypromellosum, saccharum (1.18 mg (50/12.5/200 mg), 1.55 mg (100/25/200 mg), 1.91 mg (150/37.5/200 mg)), E 171, E 172 (flavum), E 172 (rubrum), magnesii stearas, polysorbatum 80, glycerolum (85 %) (E 422).
• +Film-Überzug bei 75/18.75/200 mg, 125/31.25/200 mg und 200/50/200 mg:
• +Hypromellosum, saccharum (1.35 mg (75/18.75/200 mg), 1.62 mg (125/31.25/200 mg), 2.26 mg (200/50/200 mg)), E 171, E 172 (rubrum), magnesii stearas, polysorbatum 80, glycerolum (85 %) (E 422).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +1 Filmtablette Stalevo 50/12.5/200 enthält: 50 mg Levodopum, 12.5 mg Carbidopum, 200 mg Entacaponum.
• +1 Filmtablette Stalevo 75/18.75/200 enthält: 75 mg Levodopum, 18.75 mg Carbidopum, 200 mg Entacaponum.
• +1 Filmtablette Stalevo 100/25/200 enthält: 100 mg Levodopum, 25 mg Carbidopum, 200 mg Entacaponum.
• +1 Filmtablette Stalevo 125/31.25/200 enthält: 125 mg Levodopum, 31.25 mg Carbidopum, 200 mg Entacaponum.
• +1 Filmtablette Stalevo 150/37.5/200 enthält: 150 mg Levodopum, 37.5 mg Carbidopum, 200 mg Entacaponum.
• +1 Filmtablette Stalevo 200/50/200 enthält: 200 mg Levodopum, 50 mg Carbidopum, 200 mg Entacaponum.
• -Jede Filmtablette Stalevo ist als ganze Filmtablette einzunehmen. Die Einnahme kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen (s. «Pharmakokinetik»).
• -Die optimale tägliche Dosierung muss bei jedem Patienten durch sorgfältige Titrierung ermittelt werden. Die Tagesdosis sollte vorzugsweise unter Verwendung einer der verfügbaren Tablettenstärken optimiert werden. Patienten sollten angewiesen werden, pro Verabreichung stets nur eine Filmtablette Stalevo einzunehmen. Erfahrungen mit Tagesdosen von über 200 mg Carbidopa sind begrenzt. Die empfohlene Tageshöchstdosis Entacapon beträgt 2'000 mg. Dies entspricht für die Tablettenstärken bis 150 mg/37.5 mg/200 mg einer Tageshöchstdosis von 10 Stalevo Filmtabletten, und für die Tablettenstärke 200 mg/50 mg/200 mg einer Tageshöchstdosis von 7 Stalevo Filmtabletten. Bei Patienten, die weniger als 70–100 mg Carbidopa pro Tag erhalten, treten mit grösserer Wahrscheinlichkeit Übelkeit und Erbrechen auf.
• +Jede Filmtablette Stalevo ist als ganze Filmtablette einzunehmen. Die Einnahme kann mit oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen (s. "Pharmakokinetik" ).
• +Die optimale tägliche Dosierung muss bei jedem Patienten durch sorgfältige Titrierung ermittelt werden. Die Tagesdosis sollte vorzugsweise unter Verwendung einer der verfügbaren Tablettenstärken optimiert werden. Patienten sollten angewiesen werden, pro Verabreichung stets nur eine Filmtablette Stalevo einzunehmen. Erfahrungen mit Tagesdosen von über 200 mg Carbidopa sind begrenzt. Die empfohlene Tageshöchstdosis Entacapon beträgt 2'000 mg. Dies entspricht für die Tablettenstärken bis 150 mg/37.5 mg/200 mg einer Tageshöchstdosis von 10 Stalevo Filmtabletten, und für die Tablettenstärke 200 mg/50 mg/200 mg einer Tageshöchstdosis von 7 Stalevo Filmtabletten. Bei Patienten, die weniger als 70–100 mg Carbidopa pro Tag erhalten, treten mit grösserer Wahrscheinlichkeit Übelkeit und Erbrechen auf.
• -a.Patienten, die derzeit mit Entacapon und mit Levodopa/Carbidopa mit normaler Wirkstoff-Freisetzung in einer Dosierung behandelt werden, die einer Stalevo-Tablettenstärke entsprechen, können direkt auf die entsprechenden Stalevo Filmtabletten umgestellt werden. Beispielsweise kann ein Patient, der viermal täglich eine Tablette Levodopa/Carbidopa 50 mg/12.5 mg zusammen mit einer Tablette Entacapon 200 mg einnimmt, viermal täglich eine Stalevo Filmtablette zu 50 mg/12.5 mg/200 mg anstelle seiner bisherigen Dosen Levodopa/Carbidopa und Entacapon einnehmen.
• +a.Patienten, die derzeit mit Entacapon und mit Levodopa/Carbidopa mit normaler Wirkstoff-Freisetzung in einer Dosierung behandelt werden, die einer Stalevo-Tablettenstärke entsprechen, können direkt auf die entsprechenden Stalevo Filmtabletten umgestellt werden. Beispielsweise kann ein Patient, der viermal täglich eine Tablette Levodopa/Carbidopa 50 mg/12.5 mg zusammen mit einer Tablette Entacapon 200 mg einnimmt, viermal täglich eine Stalevo Filmtablette zu 50 mg/12.5 mg/200 mg anstelle seiner bisherigen Dosen Levodopa/Carbidopa und Entacapon einnehmen.
• -c.Wenn eine Behandlung mit Stalevo bei Patienten begonnen wird, die derzeit mit Entacapon und Levodopa/Benserazid mit normaler Wirkstoff-Freisetzung behandelt werden, sollte Levodopa/Benserazid am Vorabend abgesetzt und die Behandlung mit Stalevo Filmtabletten am nächsten Morgen begonnen werden. Anfangs sollte eine Stalevo-Dosis gewählt werden, die entweder die gleiche Menge Levodopa enthält oder etwas mehr (5–10 %) Levodopa zuführt.
• +c.Wenn eine Behandlung mit Stalevo bei Patienten begonnen wird, die derzeit mit Entacapon und Levodopa/Benserazid mit normaler Wirkstoff-Freisetzung behandelt werden, sollte Levodopa/Benserazid am Vorabend abgesetzt und die Behandlung mit Stalevo Filmtabletten am nächsten Morgen begonnen werden. Anfangs sollte eine Stalevo-Dosis gewählt werden, die entweder die gleiche Menge Levodopa enthält oder etwas mehr (5–10 %) Levodopa zuführt.
• -Hinweis: Sollte keine Besserung der klinischen Symptome nach 3 Monaten eintreten, sollte die Behandlung mit Stalevo bei diesen Patienten unter Berücksichtigung der entsprechenden Empfehlungen und Vorsichtsmassnahmen abgesetzt werden. Für Patienten mit vorbestehenden Dyskinesien oder einer Levodopa-Tagesdosis über 800 mg wird eine direkte Umstellung von Levodopa/DDC-Hemmer auf Stalevo nicht empfohlen. Bei solchen Patienten ist zu empfehlen, die Behandlung mit einer separaten Gabe von Entacapon zu beginnen und die Levodopadosis nach Bedarf anzupassen, bevor auf Stalevo umgestellt wird.
• -Entacapon verstärkt die Wirkungen von Levodopa. Es kann deshalb insbesondere bei Patienten mit Dyskinesie erforderlich sein, die Levodopa-Dosis um 10 bis 30 % innert den ersten Tagen bis Wochen nach Therapiebeginn zu reduzieren. Die Tagesdosis von Levodopa kann durch Verlängerung der Dosisintervalle reduziert werden und/oder durch Verminderung der Levodopa-Einzeldosis, entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten.
• +Hinweis: Sollte keine Besserung der klinischen Symptome nach 3 Monaten eintreten, sollte die Behandlung mit Stalevo bei diesen Patienten unter Berücksichtigung der entsprechenden Empfehlungen und Vorsichtsmassnahmen abgesetzt werden. Für Patienten mit vorbestehenden Dyskinesien oder einer Levodopa-Tagesdosis über 800 mg wird eine direkte Umstellung von Levodopa/DDC-Hemmer auf Stalevo nicht empfohlen. Bei solchen Patienten ist zu empfehlen, die Behandlung mit einer separaten Gabe von Entacapon zu beginnen und die Levodopadosis nach Bedarf anzupassen, bevor auf Stalevo umgestellt wird.
• +Entacapon verstärkt die Wirkungen von Levodopa. Es kann deshalb insbesondere bei Patienten mit Dyskinesie erforderlich sein, die Levodopa-Dosis um 10 bis 30 % innert den ersten Tagen bis Wochen nach Therapiebeginn zu reduzieren. Die Tagesdosis von Levodopa kann durch Verlängerung der Dosisintervalle reduziert werden und/oder durch Verminderung der Levodopa-Einzeldosis, entsprechend dem klinischen Zustand des Patienten.
• -Wenn die Behandlung mit Stalevo (Levodopa/Carbidopa/Entacapon) beendet wird und der Patient auf eine Therapie mit Levodopa/DDC-Hemmer ohne Entacapon umgestellt werden soll, ist es notwendig, die Dosierung der anderen Antiparkinson-Arzneimittel anzupassen, insbesondere von Levodopa, um eine ausreichende Behandlung der Parkinson-Symptome sicherzustellen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wenn die Behandlung mit Stalevo (Levodopa/Carbidopa/Entacapon) beendet wird und der Patient auf eine Therapie mit Levodopa/DDC-Hemmer ohne Entacapon umgestellt werden soll, ist es notwendig, die Dosierung der anderen Antiparkinson-Arzneimittel anzupassen, insbesondere von Levodopa, um eine ausreichende Behandlung der Parkinson-Symptome sicherzustellen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist Stalevo kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist Stalevo kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" ).
• -Eine Niereninsuffizienz wirkt sich nicht auf die Pharmakokinetik von Entacapon aus. Zur Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen keine Studien vor. Eine Behandlung mit Stalevo sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, einschliesslich Dialyse-Patienten mit besonderer Vorsicht erfolgen (s. «Pharmakokinetik»).
• +Eine Niereninsuffizienz wirkt sich nicht auf die Pharmakokinetik von Entacapon aus. Zur Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen keine Studien vor. Eine Behandlung mit Stalevo sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, einschliesslich Dialyse-Patienten mit besonderer Vorsicht erfolgen (s. "Pharmakokinetik" ).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Stalevo bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht untersucht worden. Es stehen keine Daten zur Verfügung. Stalevo ist bei Kindern und Jugendlichen kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Stalevo bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht untersucht worden. Es stehen keine Daten zur Verfügung. Stalevo ist bei Kindern und Jugendlichen kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" ).
• -·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Levodopa, Carbidopa oder Entacapon oder einem der weiteren Bestandteile des Arzneimittels.
• -·Leberinsuffizienz.
• -·Engwinkelglaukom.
• -·Verdächtige, bisher nicht diagnostizierte Hautläsion oder ein Melanom in der Anamnese.
• -·Phäochromozytom, wegen des erhöhten Risikos einer hypertensiven Krise.
• -·Die gleichzeitige Anwendung von Stalevo und eines nicht-selektiven Monoaminoxidase-Hemmers (MAO-A und MAO-B), z.B. Phenelzin oder Tranylcypromin, ist kontraindiziert. Auf ähnliche Weise ist die gleichzeitige Anwendung eines selektiven MAO-A-Hemmers und eines selektiven MAO-B-Hemmers in Kombination mit Stalevo kontraindiziert (s. «Interaktionen»). Stalevo kann jedoch in Kombination mit Selegilin (ein selektiver MAO-B-Hemmer) angewendet werden, doch sollte die tägliche Selegilindosis 10 mg nicht überschreiten.
• -·Malignes Neuroleptischen Syndrom (MNS) und/oder atraumatische Rhabdomyolyse in der Anamnese.
• -·Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.
• +-Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Levodopa, Carbidopa oder Entacapon oder einem der weiteren Bestandteile des Arzneimittels.
• +-Leberinsuffizienz.
• +-Engwinkelglaukom.
• +-Verdächtige, bisher nicht diagnostizierte Hautläsion oder ein Melanom in der Anamnese.
• +-Phäochromozytom, wegen des erhöhten Risikos einer hypertensiven Krise.
• +-Die gleichzeitige Anwendung von Stalevo und eines nicht-selektiven Monoaminoxidase-Hemmers (MAO-A und MAO-B), z.B. Phenelzin oder Tranylcypromin, ist kontraindiziert. Auf ähnliche Weise ist die gleichzeitige Anwendung eines selektiven MAO-A-Hemmers und eines selektiven MAO-B-Hemmers in Kombination mit Stalevo kontraindiziert (s. "Interaktionen" ). Stalevo kann jedoch in Kombination mit Selegilin (ein selektiver MAO-B-Hemmer) angewendet werden, doch sollte die tägliche Selegilindosis 10 mg nicht überschreiten.
• +-Malignes Neuroleptischen Syndrom (MNS) und/oder atraumatische Rhabdomyolyse in der Anamnese.
• +-Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.
• -Die Kombination von Entacapon und Levodopa ist bei Parkinson-Patienten mit Müdigkeit und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht worden. Das plötzliche Einschlafen kann auch ohne vorherige Warnzeichen oder vorhergehende Schläfrigkeit auftreten und auch ohne, dass sich der Patient dieser Episoden plötzlich eintretenden Einschlafens bewusst ist. Die Patienten müssen über dieses Risiko informiert werden. Die Patienten müssen davor gewarnt werden, Kraftfahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn sie sich schläfrig fühlen oder bereits plötzliches Einschlafen aufgetreten war. Beim Auftreten von Schläfrigkeit oder plötzlichem Einschlafen sollte eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Behandlung erwogen werden (s. «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
• -In klinischen Studien traten unerwünschte dopaminerge Effekte wie z.B. Dyskinesien häufiger bei Patienten auf, die Entacapon gemeinsam mit Dopaminagonisten wie Bromocriptin, Selegilin oder Amantadin einnahmen verglichen mit Patienten, die Placebo in dieser Kombination erhalten hatten. Wenn ein Patient, der gegenwärtig kein Entacapon erhält, auf Stalevo eingestellt wird, muss die Dosierung der anderen Anti-Parkinson- Arzneimittel möglicherweise angepasst werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Kombination von Entacapon und Levodopa ist bei Parkinson-Patienten mit Müdigkeit und plötzlichem Einschlafen in Verbindung gebracht worden. Das plötzliche Einschlafen kann auch ohne vorherige Warnzeichen oder vorhergehende Schläfrigkeit auftreten und auch ohne, dass sich der Patient dieser Episoden plötzlich eintretenden Einschlafens bewusst ist. Die Patienten müssen über dieses Risiko informiert werden. Die Patienten müssen davor gewarnt werden, Kraftfahrzeuge zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn sie sich schläfrig fühlen oder bereits plötzliches Einschlafen aufgetreten war. Beim Auftreten von Schläfrigkeit oder plötzlichem Einschlafen sollte eine Dosisreduktion oder eine Beendigung der Behandlung erwogen werden (s. "Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen" ).
• +In klinischen Studien traten unerwünschte dopaminerge Effekte wie z.B. Dyskinesien häufiger bei Patienten auf, die Entacapon gemeinsam mit Dopaminagonisten wie Bromocriptin, Selegilin oder Amantadin einnahmen verglichen mit Patienten, die Placebo in dieser Kombination erhalten hatten. Wenn ein Patient, der gegenwärtig kein Entacapon erhält, auf Stalevo eingestellt wird, muss die Dosierung der anderen Anti-Parkinson- Arzneimittel möglicherweise angepasst werden (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Einzelne Fälle von MNS wurden insbesondere im Anschluss an eine abrupte Reduktion oder abruptes Absetzen von Entacapon beobachtet. Wenn erforderlich sollten Stalevo und andere dopaminerge Substanzen vorsichtig abgesetzt werden und sobald Symptome trotz dem langsamen Ausschleichen von Stalevo auftreten, die Levodopadosis falls notwendig erhöht werden. Die Umstellung von Stalevo auf Levodopa/DDC-Hemmer ohne Entacapon muss vorsichtig erfolgen. Wenn erforderlich, sollte die Umstellung einer Behandlung mit Stalevo auf Levodopa und einen DDC-Hemmer ohne Entacapon oder auf eine andere dopaminerge Behandlung langsam erfolgen, und eine Erhöhung der Levodopa-Dosis kann erforderlich sein (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Aufgrund der Wirkungsweise von Entacapon kann Stalevo in den Metabolismus solcher Arzneimittel eingreifen, die eine Catechol-Gruppe aufweisen, und auf diese Weise deren Wirkung potenzieren. Daher sollte Stalevo mit besonderer Vorsicht an Patienten verabreicht werden, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die von COMT verstoffwechselt werden oder die Catecholamine freisetzen, z.B. Isoprenalin, Ephedrin, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, Dobutamin, Alpha-Methyldopa und Apomorphin (s. «Interaktionen»).
• +Einzelne Fälle von MNS wurden insbesondere im Anschluss an eine abrupte Reduktion oder abruptes Absetzen von Entacapon beobachtet. Wenn erforderlich sollten Stalevo und andere dopaminerge Substanzen vorsichtig abgesetzt werden und sobald Symptome trotz dem langsamen Ausschleichen von Stalevo auftreten, die Levodopadosis falls notwendig erhöht werden. Die Umstellung von Stalevo auf Levodopa/DDC-Hemmer ohne Entacapon muss vorsichtig erfolgen. Wenn erforderlich, sollte die Umstellung einer Behandlung mit Stalevo auf Levodopa und einen DDC-Hemmer ohne Entacapon oder auf eine andere dopaminerge Behandlung langsam erfolgen, und eine Erhöhung der Levodopa-Dosis kann erforderlich sein (s. "Dosierung/Anwendung" ).
• +Aufgrund der Wirkungsweise von Entacapon kann Stalevo in den Metabolismus solcher Arzneimittel eingreifen, die eine Catechol-Gruppe aufweisen, und auf diese Weise deren Wirkung potenzieren. Daher sollte Stalevo mit besonderer Vorsicht an Patienten verabreicht werden, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die von COMT verstoffwechselt werden oder die Catecholamine freisetzen, z.B. Isoprenalin, Ephedrin, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, Dobutamin, Alpha-Methyldopa und Apomorphin (s. "Interaktionen" ).
• -Bei einigen Patienten wurde unter der Behandlung mit Carbidopa/Levodopa eine Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS) beobachtet. Das DDS ist eine Suchterkrankung, die zu einer übermässigen Anwendung dieses oder anderer dopaminerger Arzneimittel führt. Vor Beginn der Behandlung müssen Patienten und Betreuungspersonen auf das potenzielle Risiko für das Auftreten eines DDS hingewiesen werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Patienten sollten regelmässig im Hinblick auf die Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und ihre Betreuer sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Patienten, die mit Dopamin-Agonisten und/oder anderen dopaminergen, Levodopa enthaltenden Arzneimittel, wie Stalevo, behandelt werden, Verhaltenssymptome von Impulskontrollstörungen wie pathologisches Spielen/Spielsucht, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geld ausgeben oder Kaufsucht sowie Essanfälle und Esssucht auftreten können (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn solche Symptome auftreten, wird eine Überprüfung der Behandlung empfohlen.
• -Zwischen der Einnahme von Stalevo und Eisenpräparaten sollte ein zeitlicher Abstand von 2–3 Stunden liegen, da Levodopa und Entacapon im Magendarmtrakt Chelatkomplexe mit Eisen bilden können (s. «Interaktionen»).
• +Bei einigen Patienten wurde unter der Behandlung mit Carbidopa/Levodopa eine Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS) beobachtet. Das DDS ist eine Suchterkrankung, die zu einer übermässigen Anwendung dieses oder anderer dopaminerger Arzneimittel führt. Vor Beginn der Behandlung müssen Patienten und Betreuungspersonen auf das potenzielle Risiko für das Auftreten eines DDS hingewiesen werden (s. "Unerwünschte Wirkungen" ).
• +Patienten sollten regelmässig im Hinblick auf die Entwicklung von Impulskontrollstörungen überwacht werden. Patienten und ihre Betreuer sollten darauf hingewiesen werden, dass bei Patienten, die mit Dopamin-Agonisten und/oder anderen dopaminergen, Levodopa enthaltenden Arzneimittel, wie Stalevo, behandelt werden, Verhaltenssymptome von Impulskontrollstörungen wie pathologisches Spielen/Spielsucht, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geld ausgeben oder Kaufsucht sowie Essanfälle und Esssucht auftreten können (s. "Unerwünschte Wirkungen" ). Wenn solche Symptome auftreten, wird eine Überprüfung der Behandlung empfohlen.
• +Zwischen der Einnahme von Stalevo und Eisenpräparaten sollte ein zeitlicher Abstand von 2–3 Stunden liegen, da Levodopa und Entacapon im Magendarmtrakt Chelatkomplexe mit Eisen bilden können (s. "Interaktionen" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält bis zu 25.94 mg Natrium bei Verabreichung der Tageshöchstdosis von Stalevo. Dies entspricht 1.3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Dieses Arzneimittel enthält bis zu 25.94 mg Natrium bei Verabreichung der Tageshöchstdosis von Stalevo. Dies entspricht 1.3 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -Entacapon in hoher Dosierung kann die Resorption von Carbidopa beeinflussen. Es ist jedoch keine Wechselwirkung mit Carbidopa in der für Entacapon empfohlenen Dosierung (200 mg Entacapon bis zu 10 x/d) bekannt.
• +Entacapon in hoher Dosierung kann die Resorption von Carbidopa beeinflussen. Es ist jedoch keine Wechselwirkung mit Carbidopa in der für Entacapon empfohlenen Dosierung (200 mg Entacapon bis zu 10 x/d) bekannt.
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Stalevo und Selegilin sollte die Tagesdosis von Selegilin 10 mg nicht überschreiten.
• -Die Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg Bromocriptin ergab keinen offensichtlichen Effekt auf die Kinetik von Entacapon 200 mg nach Einmalgabe.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Entacapon 200 mg und Bromocriptin 5 mg ergab im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bromocriptin einen Anstieg von Cmax und AUC0-t (38 %; 19 %). Auf das Auftreten möglicher Nebenwirkungen sollte daher geachtet werden.
• +Bei gleichzeitiger Anwendung von Stalevo und Selegilin sollte die Tagesdosis von Selegilin 10 mg nicht überschreiten.
• +Die Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg Bromocriptin ergab keinen offensichtlichen Effekt auf die Kinetik von Entacapon 200 mg nach Einmalgabe.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Entacapon 200 mg und Bromocriptin 5 mg ergab im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bromocriptin einen Anstieg von Cmax und AUC0-t (38 %; 19 %). Auf das Auftreten möglicher Nebenwirkungen sollte daher geachtet werden.
• -In seltenen Fällen sind auf die gleichzeitige Anwendung von trizyklischen Antidepressiva und Levodopa/Carbidopa Reaktionen wie Bluthochdruck und Dyskinesien gefolgt. Die Wechselwirkung von Entacapon und Imipramin sowie von Entacapon und Moclobemid sind anhand von Studien mit Einzeldosen bei gesunden freiwilligen Probanden untersucht worden. Es wurden keine Wechselwirkungen beobachtet. Eine erhebliche Zahl von Patienten mit Parkinson-Krankheit sind mit einer Kombination von Levodopa, Carbidopa sowie Entacapon und einer Reihe verschiedener Substanzen behandelt worden, einschliesslich MAO-A-Hemmer, trizyklischer Antidepressiva, Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer wie beispielsweise Desipramin, Maprotilin und Venlafaxin sowie Arzneimittel, die über COMT metabolisiert werden (z.B. Substanzen mit Catechol-Struktur wie Isoprenalin, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, Dobutamin, alpha-Methyldopa, Apomorphin und Paroxetin). Es wurden keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Vorsicht ist jedoch angebracht, wenn diese Substanzen zeitgleich mit Entacapon angewendet werden (s. «Kontraindikationen» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In seltenen Fällen sind auf die gleichzeitige Anwendung von trizyklischen Antidepressiva und Levodopa/Carbidopa Reaktionen wie Bluthochdruck und Dyskinesien gefolgt. Die Wechselwirkung von Entacapon und Imipramin sowie von Entacapon und Moclobemid sind anhand von Studien mit Einzeldosen bei gesunden freiwilligen Probanden untersucht worden. Es wurden keine Wechselwirkungen beobachtet. Eine erhebliche Zahl von Patienten mit Parkinson-Krankheit sind mit einer Kombination von Levodopa, Carbidopa sowie Entacapon und einer Reihe verschiedener Substanzen behandelt worden, einschliesslich MAO-A-Hemmer, trizyklischer Antidepressiva, Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer wie beispielsweise Desipramin, Maprotilin und Venlafaxin sowie Arzneimittel, die über COMT metabolisiert werden (z.B. Substanzen mit Catechol-Struktur wie Isoprenalin, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin, Dobutamin, alpha-Methyldopa, Apomorphin und Paroxetin). Es wurden keine pharmakodynamischen Wechselwirkungen beobachtet. Vorsicht ist jedoch angebracht, wenn diese Substanzen zeitgleich mit Entacapon angewendet werden (s. "Kontraindikationen" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Aufgrund der Affinität von Entacapon für Cytochrom P450 2C9 in vitro (s. «Pharmakokinetik») interagiert Stalevo möglicherweise mit Arzneimitteln, die über dieses Isoenzym verstoffwechselt werden, wie zum Beispiel S-Warfarin und S-Phenprocoumon. In zahlreichen Studien mit gesunden Probanden hat Entacapon die Plasmaspiegel von S-Warfarin nicht beeinflusst, während sich die Area Under the Curve (AUC) bei R-Warfarin um 18 % [90 % Vertrauensintervall: 11–26 %] erhöhte. Die International Normalized Ratio (INR) erhöhte sich um durchschnittlich 13 % [90 % Vertrauensintervall: 6–19 %]. Daher wird bei Patienten, die Cumarinderivate erhalten, eine Überprüfung des INR empfohlen, bevor Stalevo verabreicht wird.
• +Aufgrund der Affinität von Entacapon für Cytochrom P450 2C9 in vitro (s. "Pharmakokinetik" ) interagiert Stalevo möglicherweise mit Arzneimitteln, die über dieses Isoenzym verstoffwechselt werden, wie zum Beispiel S-Warfarin und S-Phenprocoumon. In zahlreichen Studien mit gesunden Probanden hat Entacapon die Plasmaspiegel von S-Warfarin nicht beeinflusst, während sich die Area Under the Curve (AUC) bei R-Warfarin um 18 % [90 % Vertrauensintervall: 11–26 %] erhöhte. Die International Normalized Ratio (INR) erhöhte sich um durchschnittlich 13 % [90 % Vertrauensintervall: 6–19 %]. Daher wird bei Patienten, die Cumarinderivate erhalten, eine Überprüfung des INR empfohlen, bevor Stalevo verabreicht wird.
• -Da Levodopa mit bestimmten Aminosäuren konkurriert, kann die Resorption von Stalevo bei manchen Patienten, die viel Eiweiss mit der Nahrung zu sich nehmen, beeinträchtigt sein. Levodopa und Entacapon können mit Eisen im Gastrointestinaltrakt Chelate bilden. Daher sollte bei der Einnahme von Stalevo und eisenhaltigen Präparaten ein zeitlicher Abstand von mindestens 2–3 Stunden eingehalten werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Stalevo kann Patienten mit Parkinson-Krankheit, die Vitaminpräparate mit Pyridoxin-Hydrochlorid (Vitamin B6) einnehmen, verabreicht werden.
• +Da Levodopa mit bestimmten Aminosäuren konkurriert, kann die Resorption von Stalevo bei manchen Patienten, die viel Eiweiss mit der Nahrung zu sich nehmen, beeinträchtigt sein. Levodopa und Entacapon können mit Eisen im Gastrointestinaltrakt Chelate bilden. Daher sollte bei der Einnahme von Stalevo und eisenhaltigen Präparaten ein zeitlicher Abstand von mindestens 2–3 Stunden eingehalten werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Stalevo kann Patienten mit Parkinson-Krankheit, die Vitaminpräparate mit Pyridoxin-Hydrochlorid (Vitamin B6) einnehmen, verabreicht werden.
• -Die Kombination von Levodopa, Carbidopa und Entacapon kann Schwindel und orthostatische Beschwerden verursachen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Daher ist beim Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• +Die Kombination von Levodopa, Carbidopa und Entacapon kann Schwindel und orthostatische Beschwerden verursachen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Daher ist beim Führen von Kraftfahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Stalevo sind Dyskinesien, die bei etwa 19 % der Patienten auftreten; gastrointestinale Symptome einschliesslich Übelkeit und Diarrhö bei jeweils etwa 15 % bzw. 12 % der Patienten; Muskel-, muskuloskelettale und Bindegewebsschmerzen bei etwa 12 % der Patienten und eine unbedenkliche rötlich-braune Verfärbung des Urins (Chromaturia) bei etwa 10 % der Patienten. In klinischen Studien mit Stalevo oder Entacapon in Kombination mit Levodopa/Dopa-Decarboxylasehemmer (DDC-Hemmer) wurden als schwerwiegende Ereignisse gastrointestinale Blutungen (gelegentlich) und Angioödem (selten) beobachtet. Schwere Hepatitis mit vorwiegend cholestatischen Erscheinungen, Rhabdomyolyse und ein malignes neuroleptisches Syndrom können bei der Behandlung mit Stalevo auftreten, obwohl die Auswertung klinischer Studiendaten keine entsprechenden Fälle ergeben hat.
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen von Stalevo sind Dyskinesien, die bei etwa 19 % der Patienten auftreten; gastrointestinale Symptome einschliesslich Übelkeit und Diarrhö bei jeweils etwa 15 % bzw. 12 % der Patienten; Muskel-, muskuloskelettale und Bindegewebsschmerzen bei etwa 12 % der Patienten und eine unbedenkliche rötlich-braune Verfärbung des Urins (Chromaturia) bei etwa 10 % der Patienten. In klinischen Studien mit Stalevo oder Entacapon in Kombination mit Levodopa/Dopa-Decarboxylasehemmer (DDC-Hemmer) wurden als schwerwiegende Ereignisse gastrointestinale Blutungen (gelegentlich) und Angioödem (selten) beobachtet. Schwere Hepatitis mit vorwiegend cholestatischen Erscheinungen, Rhabdomyolyse und ein malignes neuroleptisches Syndrom können bei der Behandlung mit Stalevo auftreten, obwohl die Auswertung klinischer Studiendaten keine entsprechenden Fälle ergeben hat.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit aufgeführt, wobei die am häufigsten auftretende unerwünschte Wirkung zuerst genannt wird. Folgende Häufigkeitsangaben wurden verwendet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100< 1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000< 1/100), «selten» (≥1/10'000< 1/1'000), «sehr selten» (< 1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar, da anhand von klinischen oder epidemiologischen Studien keine valide Schätzung erfolgen kann).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind entsprechend ihrer Häufigkeit aufgeführt, wobei die am häufigsten auftretende unerwünschte Wirkung zuerst genannt wird. Folgende Häufigkeitsangaben wurden verwendet: "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100< 1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000< 1/100), "selten" (≥1/10'000< 1/1'000), "sehr selten" (< 1/10'000), "nicht bekannt" (Häufigkeit aufgrund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar, da anhand von klinischen oder epidemiologischen Studien keine valide Schätzung erfolgen kann).
• -Sehr häufig: Dyskinesie *(19 %)
• -Häufig: Verstärkung der Parkinson-Symptome (z.B. Bradykinesie)*, Tremor, «On-off»-Phänomen, Dystonie, mentale Beeinträchtigung (z.B. Gedächtnisstörungen, Demenz), Schläfrigkeit, Benommenheit/Schwindel*, Kopfschmerzen
• +Sehr häufig: Dyskinesie *(19 %)
• +Häufig: Verstärkung der Parkinson-Symptome (z.B. Bradykinesie)*, Tremor, "On-off" -Phänomen, Dystonie, mentale Beeinträchtigung (z.B. Gedächtnisstörungen, Demenz), Schläfrigkeit, Benommenheit/Schwindel*, Kopfschmerzen
• -Sehr häufig: Diarrhö (15 %)*, Übelkeit (12 %)*
• +Sehr häufig: Diarrhö (15 %)*, Übelkeit (12 %)*
• -Nicht bekannt: Hepatitis mit vorwiegend cholestatischen Erscheinungen (s. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)*
• +Nicht bekannt: Hepatitis mit vorwiegend cholestatischen Erscheinungen (s. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen)*
• -Gelegentlich: Verfärbungen (z.B. Haut, Nägel, Haar, Schweiss)* ausser Urinverfärbungen (s. Nieren und Harnwege)
• +Gelegentlich: Verfärbungen (z.B. Haut, Nägel, Haar, Schweiss)* ausser Urinverfärbungen (s. Nieren und Harnwege)
• -Sehr häufig: Muskel-, muskuloskelettale und Bindegewebsschmerzen (12 %)
• +Sehr häufig: Muskel-, muskuloskelettale und Bindegewebsschmerzen (12 %)
• -Sehr häufig: Verfärbung des Urins (10 %)*, Harnwegsinfektionen
• +Sehr häufig: Verfärbung des Urins (10 %)*, Harnwegsinfektionen
• -*Unerwünschte Reaktionen, die vorwiegend Entacapon zugeordnet werden oder häufiger (Differenz der Häufigkeit mindestens 1 % gemäss Daten aus den klinischen Studien) unter Entacapon als unter Levodopa/DDC-Hemmer allein auftreten.
• -**Die Inzidenzraten zum Myokardinfarkt und anderen Symptomen der koronaren Herzkrankheit (0.43 % bzw. 1.54 %) basieren auf den Daten von 13 doppelblinden Studien, bei welchen 2082 Patienten mit motorischen end-of-dose-Fluktuationen Entacapon erhielten.
• +*Unerwünschte Reaktionen, die vorwiegend Entacapon zugeordnet werden oder häufiger (Differenz der Häufigkeit mindestens 1 % gemäss Daten aus den klinischen Studien) unter Entacapon als unter Levodopa/DDC-Hemmer allein auftreten.
• +**Die Inzidenzraten zum Myokardinfarkt und anderen Symptomen der koronaren Herzkrankheit (0.43 % bzw. 1.54 %) basieren auf den Daten von 13 doppelblinden Studien, bei welchen 2082 Patienten mit motorischen end-of-dose-Fluktuationen Entacapon erhielten.
• -Unerwünschte Wirkungen, die vorwiegend Entacapon zugeordnet werden oder häufiger unter Entacapon als unter Levodopa/DDC-Hemmer allein auftreten, sind in der Liste oben mit einem Stern (*) gekennzeichnet. Einige dieser unerwünschten Wirkungen hängen mit der erhöhten dopaminergen Aktivität zusammen (z.B. Dyskinesie, Übelkeit und Erbrechen) und treten meistens zu Beginn der Behandlung auf. Die Verringerung der Levodopa-Dosis vermindert häufig den Schweregrad und die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen. Wenige unerwünschte Wirkungen gehen direkt auf den Wirkstoff Entacapon zurück, dazu gehören Diarrhö und rötlich-braune Verfärbung des Urins. Entacapon kann in einigen Fällen auch zu einer Verfärbung z.B. der Haut, der Nägel, der Haare und des Schweisses führen. Weitere unerwünschte Wirkungen, die in Liste oben mit einem Stern (*) markiert sind, traten in den klinischen Studien häufiger unter Entacapon als unter Levodopa/DDC-Hemmer allein auf (Differenz der Häufigkeit mindestens 1 %) oder basieren auf Einzelfallberichten unerwünschter Ereignisse nach der Markteinführung von Entacapon.
• +Unerwünschte Wirkungen, die vorwiegend Entacapon zugeordnet werden oder häufiger unter Entacapon als unter Levodopa/DDC-Hemmer allein auftreten, sind in der Liste oben mit einem Stern (*) gekennzeichnet. Einige dieser unerwünschten Wirkungen hängen mit der erhöhten dopaminergen Aktivität zusammen (z.B. Dyskinesie, Übelkeit und Erbrechen) und treten meistens zu Beginn der Behandlung auf. Die Verringerung der Levodopa-Dosis vermindert häufig den Schweregrad und die Häufigkeit dieser unerwünschten Wirkungen. Wenige unerwünschte Wirkungen gehen direkt auf den Wirkstoff Entacapon zurück, dazu gehören Diarrhö und rötlich-braune Verfärbung des Urins. Entacapon kann in einigen Fällen auch zu einer Verfärbung z.B. der Haut, der Nägel, der Haare und des Schweisses führen. Weitere unerwünschte Wirkungen, die in Liste oben mit einem Stern (*) markiert sind, traten in den klinischen Studien häufiger unter Entacapon als unter Levodopa/DDC-Hemmer allein auf (Differenz der Häufigkeit mindestens 1 %) oder basieren auf Einzelfallberichten unerwünschter Ereignisse nach der Markteinführung von Entacapon.
• -Das Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS ist eine Suchterkrankung, die bei einigen mit Levodopa/Carbidopa behandelten Patienten beobachtet wurde. Betroffene Patienten zeigen einen zwanghaften Missbrauch dopaminerger Arzneimittel bei Verwendung höherer Dosen als zur adäquaten Kontrolle von motorischen Symptomen erforderlich. Dies kann in einigen Fällen zu schweren Dyskinesien führen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Impulskontrollstörungen: Spielsucht/pathologisches Spielen, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geld ausgeben oder Kaufsucht sowie Essanfälle und Esssucht können bei Patienten auftreten, die mit Dopamin-Agonisten und/oder anderen dopaminergen Arzneimittel, die Levodopa enthalten, einschliesslich Stalevo, behandelt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Verabreichung von Entacapon in Kombination mit Levodopa wurde mit einzelnen Fällen übermässiger Schläfrigkeit am Tag und mit Episoden plötzlichen Einschlafens in Zusammenhang gebracht (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen»).
• +Das Dopamin-Dysregulationssyndrom (DDS ist eine Suchterkrankung, die bei einigen mit Levodopa/Carbidopa behandelten Patienten beobachtet wurde. Betroffene Patienten zeigen einen zwanghaften Missbrauch dopaminerger Arzneimittel bei Verwendung höherer Dosen als zur adäquaten Kontrolle von motorischen Symptomen erforderlich. Dies kann in einigen Fällen zu schweren Dyskinesien führen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Impulskontrollstörungen: Spielsucht/pathologisches Spielen, gesteigerte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geld ausgeben oder Kaufsucht sowie Essanfälle und Esssucht können bei Patienten auftreten, die mit Dopamin-Agonisten und/oder anderen dopaminergen Arzneimittel, die Levodopa enthalten, einschliesslich Stalevo, behandelt werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die Verabreichung von Entacapon in Kombination mit Levodopa wurde mit einzelnen Fällen übermässiger Schläfrigkeit am Tag und mit Episoden plötzlichen Einschlafens in Zusammenhang gebracht (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" , "Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen" ).
• -Seit der Markteinführung wurden isolierte Fälle von Überdosierung berichtet, bei welchen die Tageshöchstdosen von Levodopa mindestens 10'000 mg und Entacapon mindestens 40'000 mg betrugen. Die akuten Symptome und Anzeichen bei diesen Fällen von Überdosierung umfassten Unruhe, Verwirrtheitszustand, Koma, Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie, Cheyne-Stokes-Atmung, Verfärbungen der Haut, Zunge und Bindehaut und Chromaturie. Die Behandlung einer akuten Überdosis Stalevo entspricht weitgehend der Behandlung einer akuten Überdosierung mit Levodopa. Pyridoxin kann jedoch nicht die Wirkung von Stalevo aufheben. Eine stationäre Aufnahme wird empfohlen, auch sollten allgemeine Hilfsmassnahmen mit sofortiger Magenspülung und wiederholter Verabreichung von Aktivkohle erfolgen. Diese Massnahmen können die Entfernung von Entacapon aus dem Körper fördern, insbesondere indem die Resorption/Reabsorption aus dem Gastrointestinaltrakt verringert wird. Die hinreichende Funktion von Atmung, Kreislauf und der Nieren sollten sorgfältig überwacht und die entsprechenden Hilfsmassnahmen eingeleitet werden. Ein EKG-Monitor sollte angeschlossen und der Patient im Hinblick auf die mögliche Entwicklung von Herzrhythmusstörungen überwacht werden. Wenn erforderlich, sollte eine entsprechende antiarrhythmische Behandlung erfolgen. Die Möglichkeit, dass ein Patient über Stalevo hinaus andere Arzneimittel eingenommen haben könnte, sollte berücksichtigt werden. Der Stellenwert der Dialyse zur Behandlung einer Überdosierung ist nicht bekannt.
• +Seit der Markteinführung wurden isolierte Fälle von Überdosierung berichtet, bei welchen die Tageshöchstdosen von Levodopa mindestens 10'000 mg und Entacapon mindestens 40'000 mg betrugen. Die akuten Symptome und Anzeichen bei diesen Fällen von Überdosierung umfassten Unruhe, Verwirrtheitszustand, Koma, Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie, Cheyne-Stokes-Atmung, Verfärbungen der Haut, Zunge und Bindehaut und Chromaturie. Die Behandlung einer akuten Überdosis Stalevo entspricht weitgehend der Behandlung einer akuten Überdosierung mit Levodopa. Pyridoxin kann jedoch nicht die Wirkung von Stalevo aufheben. Eine stationäre Aufnahme wird empfohlen, auch sollten allgemeine Hilfsmassnahmen mit sofortiger Magenspülung und wiederholter Verabreichung von Aktivkohle erfolgen. Diese Massnahmen können die Entfernung von Entacapon aus dem Körper fördern, insbesondere indem die Resorption/Reabsorption aus dem Gastrointestinaltrakt verringert wird. Die hinreichende Funktion von Atmung, Kreislauf und der Nieren sollten sorgfältig überwacht und die entsprechenden Hilfsmassnahmen eingeleitet werden. Ein EKG-Monitor sollte angeschlossen und der Patient im Hinblick auf die mögliche Entwicklung von Herzrhythmusstörungen überwacht werden. Wenn erforderlich, sollte eine entsprechende antiarrhythmische Behandlung erfolgen. Die Möglichkeit, dass ein Patient über Stalevo hinaus andere Arzneimittel eingenommen haben könnte, sollte berücksichtigt werden. Der Stellenwert der Dialyse zur Behandlung einer Überdosierung ist nicht bekannt.
• -Der Nachweis der therapeutischen Wirkung beruht auf zwei doppelblinden Phase-III-Studien, in denen 376 Patienten mit Morbus Parkinson und «end-of-dose»- Fluktuationen zusammen mit jeder Dosis Levodopa/DDC-Hemmer entweder Entacapon oder Placebo erhielten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. In Studie I wurde die tägliche ON-Zeit (Stunden) mittels eines Tagebuchs bestimmt. In Studie II wurde der Anteil der täglichen ON-Zeit bestimmt. Da die Wirkung von Stalevo Filmtabletten der Wirkung von Comtan 200 mg Tabletten, die zusammen mit den gängigen Carbidopa/Levodopa Tabletten mit normaler Wirkstoff-Freisetzung in entsprechender Dosierung eingenommen werden, entspricht, lassen sich diese Ergebnisse auf die Beschreibung der Wirkung von Stalevo übertragen.
• +Der Nachweis der therapeutischen Wirkung beruht auf zwei doppelblinden Phase-III-Studien, in denen 376 Patienten mit Morbus Parkinson und "end-of-dose" - Fluktuationen zusammen mit jeder Dosis Levodopa/DDC-Hemmer entweder Entacapon oder Placebo erhielten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. In Studie I wurde die tägliche ON-Zeit (Stunden) mittels eines Tagebuchs bestimmt. In Studie II wurde der Anteil der täglichen ON-Zeit bestimmt. Da die Wirkung von Stalevo Filmtabletten der Wirkung von Comtan 200 mg Tabletten, die zusammen mit den gängigen Carbidopa/Levodopa Tabletten mit normaler Wirkstoff-Freisetzung in entsprechender Dosierung eingenommen werden, entspricht, lassen sich diese Ergebnisse auf die Beschreibung der Wirkung von Stalevo übertragen.
• - Entacapon mit Levodopa/DDC-Hemmer (n = 85) Placebo mit Levodopa/DDC-Hemmer (n = 86) Differenz
• - Mittelwert (± SD) Mittelwert (± SD)
• -Baseline* 9.3 ± 2.2 9.2 ± 2.5
• -Woche 8–24* 10.7 ± 2.2 9.4 ± 2.6 1 h 20 min (8.3 %) VI 95 % 45 min, 1 h 56 min
• + Entacapon mit Levodopa/D Placebo mitLevodopa/DDC-H Differenz
• + DC-Hemmer(n = 85) emmer(n = 86)
• + Mittelwert (± SD) Mittelwert (± SD)
• +Baseline* 9.3 ± 2.2 9.2 ± 2.5
• +Woche 8–24* 10.7 ± 2.2 9.4 ± 2.6 1 h 20 min (8.3 %)VI 95
• + % 45 min, 1 h 56 min
• + 
• +
• - Entacapon (n = 103) Placebo (n = 102) Differenz
• -Baseline** (%) 60.0 ± 15.2 60.8 ± 14.0
• -Woche 8–24** (%) 66.8 ± 14.5 62.8 ± 16.80 4.5 % (0 h 35 min) VI 95 % 0.93 %, 7.97 %
• + Entacapon(n = 103) Placebo(n = 102) Differenz
• +Baseline** (%) 60.0 ± 15.2 60.8 ± 14.0
• +Woche 8–24** (%) 66.8 ± 14.5 62.8 ± 16.80 4.5 % (0 h 35 min)VI 95 % 0.93 %, 7.97 %
• + 
• +
• -** Anteil der täglichen ON-Zeit %
• +** Anteil der täglichen ON-Zeit %
• -Die prozentuale Veränderung ausgehend von der Baseline, gemessen an der OFF-Zeit betrug -24 % in der mit Entacapon behandelten Gruppe und 0 % in der Placebogruppe in Studie I. Die entsprechenden Werte der Studie II betrugen -18 % und -5 %.
• +Die prozentuale Veränderung ausgehend von der Baseline, gemessen an der OFF-Zeit betrug -24 % in der mit Entacapon behandelten Gruppe und 0 % in der Placebogruppe in Studie I. Die entsprechenden Werte der Studie II betrugen -18 % und -5 %.
• -Es gibt beträchtliche inter- und intra-individuelle Unterschiede bei der Resorption von Levodopa, Carbidopa und Entacapon. Sowohl Levodopa als auch Entacapon werden schnell resorbiert und eliminiert. Carbidopa wird etwas langsamer resorbiert und eliminiert als Levodopa. Wenn es allein, ohne die anderen beiden Wirkstoffe, verabreicht wird, beträgt die Bioverfügbarkeit von Levodopa 15–33 %, von Carbidopa 40–70 % und von Entacapon 35 % nach oraler Verabreichung von 200 mg. Nahrungsmittel, die reich an grossen, neutralen Aminosäuren sind, können die Resorption von Levodopa verzögern und verringern. Die Nahrung beeinflusst die Resorption von Entacapon nur unwesentlich. Der Nahrungseinfluss auf die Absorption der Wirkstoffe aus den Stalevo Filmtabletten wurde nicht untersucht.
• -Das Verteilungsvolumen sowohl von Levodopa (Vd 0.36–1.6 l/kg) als auch von Entacapon (Vd 0.27 l/kg) ist relativ klein. Für Carbidopa liegen keine Daten vor.
• +Es gibt beträchtliche inter- und intra-individuelle Unterschiede bei der Resorption von Levodopa, Carbidopa und Entacapon. Sowohl Levodopa als auch Entacapon werden schnell resorbiert und eliminiert. Carbidopa wird etwas langsamer resorbiert und eliminiert als Levodopa. Wenn es allein, ohne die anderen beiden Wirkstoffe, verabreicht wird, beträgt die Bioverfügbarkeit von Levodopa 15–33 %, von Carbidopa 40–70 % und von Entacapon 35 % nach oraler Verabreichung von 200 mg. Nahrungsmittel, die reich an grossen, neutralen Aminosäuren sind, können die Resorption von Levodopa verzögern und verringern. Die Nahrung beeinflusst die Resorption von Entacapon nur unwesentlich. Der Nahrungseinfluss auf die Absorption der Wirkstoffe aus den Stalevo Filmtabletten wurde nicht untersucht.
• +Das Verteilungsvolumen sowohl von Levodopa (Vd 0.36–1.6 l/kg) als auch von Entacapon (Vd 0.27 l/kg) ist relativ klein. Für Carbidopa liegen keine Daten vor.
• -Tabelle 2. Pharmakokinetische Eigenschaften von Levodopa als Stalevo Filmtabletten in unterschiedlicher Dosisstärke bei gesunden älteren Probanden (Durchschnittswert ± Standardabweichung; n = Anzahl Probanden finalisiert)
• -Dosisstärke* AUC0-∞ (ng∙h/ml) Cmax (ng/ml) tmax (h) n
• -12.5–50–200 mg 1044 ± 314 437 ± 154 1.1 ± 0.5 41
• -25–100–200 mg 2906 ± 715 975 ± 247 1.4 ± 0.6 40
• -37.5–150–200 mg 3773 ± 1118 1272 ± 329 1.5 ± 0.9 39
• -
• +Tabelle 2.  Pharmakokinetische Eigenschaften von Levodopa als Stalevo Filmtabletten in unterschiedlicher Dosisstärke bei gesunden älteren Probanden (Durchschnittswert ± Standardabweichung; n = Anzahl Probanden finalisiert)
• +Dosisstärke* AUC0-∞ (ng-h/ml) Cmax (ng/ml) tmax (h) n
• +12.5–50–200 mg 1044 ± 314 437 ± 154 1.1 ± 0.5 41
• +25–100–200 mg 2906 ± 715 975 ± 247 1.4 ± 0.6 40
• +37.5–150–200 mg 3773 ± 1118 1272 ± 329 1.5 ± 0.9 39
• + 
• +
• -Levodopa bindet lediglich bis zu etwa 10–30 % an Plasmaproteine und Carbidopa etwa zu 36 %.
• -Entacapon wird zu 98 % an Plasmaproteine, vor allem Albumin, gebunden. Im menschlichen Plasma beträgt im therapeutischen Konzentrationsbereich der ungebundene Anteil ca. 2 %. Obwohl Entacapon stark an Proteine gebunden wird, haben in vitro Studien keine signifikante Verdrängung anderer stark gebundener Arzneimittel (z.B. Warfarin, Salicylsäure, Phenylbutazon oder Diazepam) gezeigt. Ebensowenig wurde es von einer dieser Substanzen in therapeutischen oder höheren Konzentrationen in signifikantem Ausmass verdrängt. Da Entacapon an der gleichen Stelle wie Ibuprofen, Naproxen und Diazepam an Albumin gebunden wird, könnte Entacapon bei hohen Dosen dieser Substanzen aus der Bindung verdrängt werden.
• +Levodopa bindet lediglich bis zu etwa 10–30 % an Plasmaproteine und Carbidopa etwa zu 36 %.
• +Entacapon wird zu 98 % an Plasmaproteine, vor allem Albumin, gebunden. Im menschlichen Plasma beträgt im therapeutischen Konzentrationsbereich der ungebundene Anteil ca. 2 %. Obwohl Entacapon stark an Proteine gebunden wird, haben in vitro Studien keine signifikante Verdrängung anderer stark gebundener Arzneimittel (z.B. Warfarin, Salicylsäure, Phenylbutazon oder Diazepam) gezeigt. Ebensowenig wurde es von einer dieser Substanzen in therapeutischen oder höheren Konzentrationen in signifikantem Ausmass verdrängt. Da Entacapon an der gleichen Stelle wie Ibuprofen, Naproxen und Diazepam an Albumin gebunden wird, könnte Entacapon bei hohen Dosen dieser Substanzen aus der Bindung verdrängt werden.
• -Carbidopa wird zu zwei Hauptmetaboliten abgebaut (α-methyl-3-methoxy-4-hydroxyphenylpropionsäure und α-methyl-3,4-dihydroxyphenylpropionsäure), die als Glucuronide und unkonjugierte Substanzen mit dem Urin ausgeschieden werden. Unverändertes Carbidopa macht 30 % der gesamten Ausscheidung über den Urin aus.
• -Entacapon wird vor der Ausscheidung nahezu vollständig abgebaut, nur etwa 0.2 % werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Der wichtigste Stoffwechselweg ist die Glucuronidierung von Entacapon und seines aktiven Metaboliten, des cis-Isomers, welches etwa 5 % der Gesamtmenge im Plasma ausmacht. 10–20 % einer Entacapon-Dosis wird über den Urin und 80–90 % über die Galle mit den Faeces ausgeschieden. Von den Abbauprodukten von Entacapon, die im Urin nachweisbar sind, werden lediglich etwa 1 % durch Oxidation gebildet.
• +Carbidopa wird zu zwei Hauptmetaboliten abgebaut (α-methyl-3-methoxy-4-hydroxyphenylpropionsäure und α-methyl-3,4-dihydroxyphenylpropionsäure), die als Glucuronide und unkonjugierte Substanzen mit dem Urin ausgeschieden werden. Unverändertes Carbidopa macht 30 % der gesamten Ausscheidung über den Urin aus.
• +Entacapon wird vor der Ausscheidung nahezu vollständig abgebaut, nur etwa 0.2 % werden unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Der wichtigste Stoffwechselweg ist die Glucuronidierung von Entacapon und seines aktiven Metaboliten, des cis-Isomers, welches etwa 5 % der Gesamtmenge im Plasma ausmacht. 10–20 % einer Entacapon-Dosis wird über den Urin und 80–90 % über die Galle mit den Faeces ausgeschieden. Von den Abbauprodukten von Entacapon, die im Urin nachweisbar sind, werden lediglich etwa 1 % durch Oxidation gebildet.
• -Die Gesamtclearance für Levodopa bewegt sich im Bereich von 0.55–1.38 l/kg/h und für Entacapon im Bereich von 0.70 l/kg/h. Die Eliminationshalbwertzeit (t½) beträgt jeweils 0.6–1.3 Stunden für Levodopa, 2–3 Stunden für Carbidopa und 0.4–0.7 Stunden für Entacapon.
• +Die Gesamtclearance für Levodopa bewegt sich im Bereich von 0.55–1.38 l/kg/h und für Entacapon im Bereich von 0.70 l/kg/h. Die Eliminationshalbwertzeit (t½) beträgt jeweils 0.6–1.3 Stunden für Levodopa, 2–3 Stunden für Carbidopa und 0.4–0.7 Stunden für Entacapon.
• -Daten aus in vitro Studien, die an mikrosomalen Präparaten aus der menschlichen Leber durchgeführt wurden, sprechen dafür, dass Entacapon Cytochrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM) hemmt. Entacapon hatte wenig oder keine inhibitorische Wirkung auf andere Isoenzyme von P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A und CYP2C19) (s. «Interaktionen»).
• +Daten aus in vitro Studien, die an mikrosomalen Präparaten aus der menschlichen Leber durchgeführt wurden, sprechen dafür, dass Entacapon Cytochrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 µM) hemmt. Entacapon hatte wenig oder keine inhibitorische Wirkung auf andere Isoenzyme von P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A und CYP2C19) (s. "Interaktionen" ).
• -Es wurden insgesamt 5 Bioäquivalenzstudien mit verschiedenen Dosierungen Stalevo versus korrespondierenden Dosierungen Levodopa/Carbidopa Tabletten in Kombination mit Entacapon Tabletten durchgeführt. Eine dieser Studien wurde mit jüngeren Probanden (20–40 Jahre alt) und vier mit älteren Probanden (45–77 Jahre alt) durchgeführt. Eine Analyse drei dieser Bioäquivalenzstudien zeigte vergleichbare Werte für Probanden zwischen 45 und 60 Jahren und älteren Probanden zwischen 60 und 75 Jahren: Die AUC von Carbidopa zeigte keine relevanten altersabhängigen Änderungen. Die AUC von Levodopa war in zwei von drei Studien bei den Probanden über 60 Jahren im Mittel 15 % bis 19 % höher als bei den jüngeren Probanden, die AUC von Entacapon war in zwei Studien jeweils im Mittel 11 % bzw. 28 % höher bei den Probanden über 60 Jahren.
• +Es wurden insgesamt 5 Bioäquivalenzstudien mit verschiedenen Dosierungen Stalevo versus korrespondierenden Dosierungen Levodopa/Carbidopa Tabletten in Kombination mit Entacapon Tabletten durchgeführt. Eine dieser Studien wurde mit jüngeren Probanden (20–40 Jahre alt) und vier mit älteren Probanden (45–77 Jahre alt) durchgeführt. Eine Analyse drei dieser Bioäquivalenzstudien zeigte vergleichbare Werte für Probanden zwischen 45 und 60 Jahren und älteren Probanden zwischen 60 und 75 Jahren: Die AUC von Carbidopa zeigte keine relevanten altersabhängigen Änderungen. Die AUC von Levodopa war in zwei von drei Studien bei den Probanden über 60 Jahren im Mittel 15 % bis 19 % höher als bei den jüngeren Probanden, die AUC von Entacapon war in zwei Studien jeweils im Mittel 11 % bzw. 28 % höher bei den Probanden über 60 Jahren.
• -Es gibt keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Carbidopa und Levodopa bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion (s. «Kontraindikationen»).
• +Es gibt keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Carbidopa und Levodopa bei Patienten mit Beeinträchtigung der Leberfunktion (s. "Kontraindikationen" ).
• -Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion beeinflusst die Pharmakokinetik von Entacapon nicht. Es gibt keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz einschliesslich Dialyse-Patienten sollte eine Behandlung mit Stalevo mit besonderer Vorsicht erfolgen (s. «Dosierung/Anwendung»). Bei Dialyse-Patienten können verlängerte Dosierungsintervalle für Stalevo erwogen werden.
• +Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion beeinflusst die Pharmakokinetik von Entacapon nicht. Es gibt keine speziellen Studien zur Pharmakokinetik von Levodopa und Carbidopa bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz einschliesslich Dialyse-Patienten sollte eine Behandlung mit Stalevo mit besonderer Vorsicht erfolgen (s. "Dosierung/Anwendung" ). Bei Dialyse-Patienten können verlängerte Dosierungsintervalle für Stalevo erwogen werden.
• -Die Bioverfügbarkeit von Levodopa ist bei Frauen bedeutend höher als bei Männern. In pharmakokinetischen Studien mit Stalevo war die Bioverfügbarkeit von Levodopa bei Frauen grösser (im Mittel 40 % für AUC und 30 % für Cmax) als bei Männern, während bei Carbidopa und Entacapon kein Unterschied zwischen den Geschlechtern besteht.
• +Die Bioverfügbarkeit von Levodopa ist bei Frauen bedeutend höher als bei Männern. In pharmakokinetischen Studien mit Stalevo war die Bioverfügbarkeit von Levodopa bei Frauen grösser (im Mittel 40 % für AUC und 30 % für Cmax) als bei Männern, während bei Carbidopa und Entacapon kein Unterschied zwischen den Geschlechtern besteht.
• -Die Überprüfung toxischer Wirkung von Entacapon auf die Reproduktionsfähigkeit ergab ein vermindertes fetales Gewicht und eine leicht verzögerte Knochenentwicklung bei Kaninchen, die therapeutischen Dosierungen systemisch ausgesetzt waren. (Toxische Wirkung von Levodopa und Carbidopa, s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Die Überprüfung toxischer Wirkung von Entacapon auf die Reproduktionsfähigkeit ergab ein vermindertes fetales Gewicht und eine leicht verzögerte Knochenentwicklung bei Kaninchen, die therapeutischen Dosierungen systemisch ausgesetzt waren. (Toxische Wirkung von Levodopa und Carbidopa, s. "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.
• +Bei Raumtemperatur (15–25 °C) lagern.
• -Stalevo 50/12.5/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten [B].
• -Stalevo 75/18.75/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten [B].
• -Stalevo 100/25/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten [B].
• -Stalevo 125/31.25/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten [B].
• -Stalevo 150/37.5/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten [B].
• -Stalevo 200/50/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten [B].
• +Stalevo 50/12.5/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten [B].
• +Stalevo 75/18.75/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten [B].
• +Stalevo 100/25/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten [B].
• +Stalevo 125/31.25/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten [B].
• +Stalevo 150/37.5/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten [B].
• +Stalevo 200/50/200 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten [B].