• -Die gleichzeitige Behandlung mit Darifenacin und CYP3A4-Inhibitoren kann die Darifenacin-Exposition erhöhen (siehe "Interaktionen" ). Insbesondere besteht ein Risiko für eine signifikant erhöhte Darifenacin-Exposition bei CYP2D6 poormetabolizer, welche gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmern behandelt werden. Da der Polymorphismus für CYP2D6 ausserhalb klinischer Studien üblicherweise nicht bekannt ist, sollte Darifenacin grundsätzlich nicht zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithrornycin, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) gegeben werden.
• +Die gleichzeitige Behandlung mit Darifenacin und CYP3A4-Inhibitoren kann die Darifenacin-Exposition erhöhen (siehe "Interaktionen" ). Insbesondere besteht ein Risiko für eine signifikant erhöhte Darifenacin-Exposition bei CYP2D6 poor metabolizer, welche gleichzeitig mit starken CYP3A4-Hemmern behandelt werden. Da der Polymorphismus für CYP2D6 ausserhalb klinischer Studien üblicherweise nicht bekannt ist, sollte Darifenacin grundsätzlich nicht zusammen mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Clarithrornycin, Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir) gegeben werden.
• -Im Folgenden werden die unerwünschten Wirkungen gruppiert nach Organklassen und Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig ≥10%, häufig ≥1% bis <10%, gelegentlich ≥0,1% bis <1%, nicht bekannt (kann aus denverfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Im Folgenden werden die unerwünschten Wirkungen gruppiert nach Organklassen und Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig ≥10%, häufig ≥1% bis <10%, gelegentlich ≥0,1% bis <1%, nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -In einer vergleichenden Studie an n= 288 Probanden (davon 20% poormetabolizer für CYP2D6) wurde der Effekt von Darifenacin 15 mg und 75 mg auf die QT-Dauer im Vergleich zu Placebo sowie zu Moxifloxacin 400 mg als Positivkontrolle untersucht. Die Behandlungsdauer betrug 4 Wochen. Unter keiner der beiden Darifenacin-Dosierungen wurde eine Verlängerung der QTcF beobachtet.
• +In einer vergleichenden Studie an n= 288 Probanden (davon 20% poor metabolizer für CYP2D6) wurde der Effekt von Darifenacin 15 mg und 75 mg auf die QT-Dauer im Vergleich zu Placebo sowie zu Moxifloxacin 400 mg als Positivkontrolle untersucht. Die Behandlungsdauer betrug 4 Wochen. Unter keiner der beiden Darifenacin-Dosierungen wurde eine Verlängerung der QTcF beobachtet.
• -Darifenacin ist eine lipophile Base und bindet sich zu 98% an Plasmaproteine (hauptsächlich alpha-1-Säure-Glycoprotein). Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vss [steadystate]) wird auf 163 Liter geschätzt. Der maximale Plasmaspiegel wird ungefähr 7 h nach Einnahme der Retardtablette erreicht. Die Steady State Plasmakonzentrationen sind nach sechstägiger Behandlung erreicht. Im Steady State sind die Schwankungen zwischen höchstem und tiefstem Darifenacin-Plasmaspiegel gering (PTF: 0,87 für 7,5 mg und 0,76 für 15 mg), so dass während des Dosierungsintervalls eine therapeutische Konzentration erhalten bleibt.
• +Darifenacin ist eine lipophile Base und bindet sich zu 98% an Plasmaproteine (hauptsächlich alpha-1-Säure-Glycoprotein). Das Verteilungsvolumen im Steady State (Vss [steady state]) wird auf 163 Liter geschätzt. Der maximale Plasmaspiegel wird ungefähr 7 h nach Einnahme der Retardtablette erreicht. Die Steady State Plasmakonzentrationen sind nach sechstägiger Behandlung erreicht. Im Steady State sind die Schwankungen zwischen höchstem und tiefstem Darifenacin-Plasmaspiegel gering (PTF: 0,87 für 7,5 mg und 0,76 für 15 mg), so dass während des Dosierungsintervalls eine therapeutische Konzentration erhalten bleibt.
• -Darifenacin wird durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Aufgrund genetischer Unterschiede fehlt das Enzym CYP2D6 bei etwa 7% der kaukasischen Bevölkerung, diese werden als langsame Metabolisierer ( "poormetabolizer" ) bezeichnet. Umgekehrt weist ein geringer Bevölkerungsteil eine erhöhte CYP2D6-Aktivität auf (sogenannte ultraschnelle Metabolisierer). Das Verhältnis zwischen langsamen und ultraschnellen Metabolisierern für Cmax und AUC betrug im Steady State nach Gabe von 15 mg Darifenacin einmal täglich 1,9 bzw. 1,7. Wo nichts anderes erwähnt, beziehen sich die nachfolgenden Angaben auf Personen mit normaler CYP2D6 Aktivität (schnelle Metabolisierer). Wegen des ausgeprägten First Pass Metabolismus weist Darifenacin nach Gabe einer Tagesdosis von 7,5 mg bzw. 15 mg im Steady State eine Bioverfügbarkeit von 15% bzw. 19% auf.
• +Darifenacin wird durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Aufgrund genetischer Unterschiede fehlt das Enzym CYP2D6 bei etwa 7% der kaukasischen Bevölkerung, diese werden als langsame Metabolisierer ( "poor metabolizer" ) bezeichnet. Umgekehrt weist ein geringer Bevölkerungsteil eine erhöhte CYP2D6-Aktivität auf (sogenannte ultraschnelle Metabolisierer). Das Verhältnis zwischen langsamen und ultraschnellen Metabolisierern für Cmax und AUC betrug im Steady State nach Gabe von 15 mg Darifenacin einmal täglich 1,9 bzw. 1,7. Wo nichts anderes erwähnt, beziehen sich die nachfolgenden Angaben auf Personen mit normaler CYP2D6 Aktivität (schnelle Metabolisierer). Wegen des ausgeprägten First Pass Metabolismus weist Darifenacin nach Gabe einer Tagesdosis von 7,5 mg bzw. 15 mg im Steady State eine Bioverfügbarkeit von 15% bzw. 19% auf.