• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Dosier-Aerosol: Druckgasinhalation: 25 µg Salmeterol pro Dosis.
• +Diskus: Pulver zur Inhalation: 50 µg Salmeterol pro Dosis.
• -Erwachsene: 2-mal täglich 2 Stösse, in schweren Fällen bis zu 2-mal täglich 4 Stösse.
• +Erwachsene: 2-mal täglich 2 Stösse, in schweren Fällen bis zu 2-mal täglich 4 Stösse.
• -Erwachsene: 2-mal täglich 1 Einzeldosis, in schweren Fällen bis zu 2-mal täglich 2 Einzeldosen.
• +Erwachsene: 2-mal täglich 1 Einzeldosis, in schweren Fällen bis zu 2-mal täglich 2 Einzeldosen.
• -Um einen vollen therapeutischen Nutzen zu erlangen, sollte Salmeterol regelmässig angewendet werden. Der Wirkungseintritt (Zunahme von FEV1 um >15%) erfolgt innerhalb von 10 - 20 Minuten; deshalb sollte beim akuten Asthma-Anfall ein kurzwirksamer β2-Rezeptor-Agonist mit schnellem Wirkungseintritt (z.B. Salbutamol) verabreicht werden.
• +Um einen vollen therapeutischen Nutzen zu erlangen, sollte Salmeterol regelmässig angewendet werden. Der Wirkungseintritt (Zunahme von FEV1 um >15%) erfolgt innerhalb von 10 - 20 Minuten; deshalb sollte beim akuten Asthma-Anfall ein kurzwirksamer β2-Rezeptor-Agonist mit schnellem Wirkungseintritt (z.B. Salbutamol) verabreicht werden.
• -Wie alle β2-Stimulatoren sollte auch Salmeterol mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit hohem Blutdruck, idiopathischer hypertrophischer Subaortenstenose, Herz-Kreislaufleiden mit Arrhythmie und frischem Herzinfarkt. Es gab sehr seltene Berichte über eine Erhöhung der Blutzuckerwerte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), was vor einer Therapie bei Patienten mit Diabetes mellitus beachtet werden sollte.
• +Wie alle β2-Stimulatoren sollte auch Salmeterol mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit hohem Blutdruck, idiopathischer hypertrophischer Subaortenstenose, Herz-Kreislaufleiden mit Arrhythmie und frischem Herzinfarkt. Es gab sehr seltene Berichte über eine Erhöhung der Blutzuckerwerte (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ), was vor einer Therapie bei Patienten mit Diabetes mellitus beachtet werden sollte.
• -Unter langwirksamen β2-Rezeptor-Agonisten besteht die Möglichkeit einer Unterschätzung des Asthmaschweregrades durch anhaltenden bronchodilatatorischen Effekt («Masking») und damit auch eine gewisse Gefahr einer ungenügenden anti-entzündlichen Grundbehandlung. In einer Studie mit Kindern, die eine variable anti-inflammatorische Grundbehandlung erhielten, wurden in der Gruppe der mit Formoterol Behandelten schwere Asthmaexazerbationen, welche zu Hospitalisierungen führten, häufiger beobachtet als in der Gruppe, welche mit Salbutamol nach Bedarf behandelt wurde.
• -In einer Interaktionsstudie wurde beobachtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von systemischem Ketoconazol die Salmeterol-Exposition erhöht. Dies kann zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen. Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) mit Salmeterol wird daher nicht empfohlen (vgl. «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»).
• +Unter langwirksamen β2-Rezeptor-Agonisten besteht die Möglichkeit einer Unterschätzung des Asthmaschweregrades durch anhaltenden bronchodilatatorischen Effekt ( "Masking" ) und damit auch eine gewisse Gefahr einer ungenügenden anti-entzündlichen Grundbehandlung. In einer Studie mit Kindern, die eine variable anti-inflammatorische Grundbehandlung erhielten, wurden in der Gruppe der mit Formoterol Behandelten schwere Asthmaexazerbationen, welche zu Hospitalisierungen führten, häufiger beobachtet als in der Gruppe, welche mit Salbutamol nach Bedarf behandelt wurde.
• +In einer Interaktionsstudie wurde beobachtet, dass die gleichzeitige Verabreichung von systemischem Ketoconazol die Salmeterol-Exposition erhöht. Dies kann zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen. Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) mit Salmeterol wird daher nicht empfohlen (vgl. "Interaktionen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Es wurde über pharmakologische unerwünschte Wirkungen des β2-Agonisten berichtet, z.B. Tremor, Herzrasen und Kopfschmerzen. Diese sind meist vorübergehender Natur und verringern sich mit regelmässiger Therapie (siehe auch Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es wurde über pharmakologische unerwünschte Wirkungen des β2-Agonisten berichtet, z.B. Tremor, Herzrasen und Kopfschmerzen. Diese sind meist vorübergehender Natur und verringern sich mit regelmässiger Therapie (siehe auch Kapitel "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol und Salmeterol führte zu einer signifikanten Steigerung der Plasmaexposition von Salmeterol (auf das 1,4-fache des Cmax- und das 15-fache des AUC-Wertes). Dies kann eine Verlängerung des QTc-Intervalls verursachen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol und Salmeterol führte zu einer signifikanten Steigerung der Plasmaexposition von Salmeterol (auf das 1,4-fache des Cmax- und das 15-fache des AUC-Wertes). Dies kann eine Verlängerung des QTc-Intervalls verursachen (vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Eine Studie, in welcher gesunde Probanden wiederholt Gaben von Salmeterol und Erythromycin erhielten, ergab in einer Dosierung von 500 mg Erythromycin dreimal täglich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Auswirkungen auf die Pharmakodynamik.
• +Eine Studie, in welcher gesunde Probanden wiederholt Gaben von Salmeterol und Erythromycin erhielten, ergab in einer Dosierung von 500 mg Erythromycin dreimal täglich keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Auswirkungen auf die Pharmakodynamik.
• -Unerwünschte Wirkungen werden folgend nach Organklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Häufigkeiten werden folgendermassen definiert: «häufig» (≥1/100 bis <1/10) «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100) und «sehr selten» (<1/10'000). Die Häufigkeiten für häufige und gelegentliche unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien bestimmt. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen der Placebo-Behandlungsarme wurde bei der Auflistung nicht berücksichtigt. Sehr seltene unerwünschte Ereignisse wurden durch Spontanmeldungen erfasst. Spontanmeldungen erlauben nur bedingt Rückschlüsse auf die tatsächliche Inzidenz unerwünschter Ereignisse.
• -Die folgenden Häufigkeiten wurden bei einer Therapie mit der Standard-Dosierung von 50 µg zweimal täglich erfasst. Auf die Häufigkeiten bei der höheren Dosierung von 100 µg zweimal täglich wurde im Fall von Unterschieden speziell verwiesen.
• +Unerwünschte Wirkungen werden folgend nach Organklasse und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Häufigkeiten werden folgendermassen definiert: "häufig" (≥1/100 bis <1/10) "gelegentlich" (≥1/1000 bis <1/100) und "sehr selten" (<1/10'000). Die Häufigkeiten für häufige und gelegentliche unerwünschte Wirkungen wurden in klinischen Studien bestimmt. Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen der Placebo-Behandlungsarme wurde bei der Auflistung nicht berücksichtigt. Sehr seltene unerwünschte Ereignisse wurden durch Spontanmeldungen erfasst. Spontanmeldungen erlauben nur bedingt Rückschlüsse auf die tatsächliche Inzidenz unerwünschter Ereignisse.
• +Die folgenden Häufigkeiten wurden bei einer Therapie mit der Standard-Dosierung von 50 µg zweimal täglich erfasst. Auf die Häufigkeiten bei der höheren Dosierung von 100 µg zweimal täglich wurde im Fall von Unterschieden speziell verwiesen.
• -Häufig: Tremor, Kopfschmerzen, Unruhe (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufig: Tremor, Kopfschmerzen, Unruhe (siehe auch Kapitel "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Häufig: Herzklopfen (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufig: Herzklopfen (siehe auch Kapitel "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Sehr selten: Reizungen der Mund- und Rachenschleimhaut, paradoxer Bronchospasmus (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr selten: Reizungen der Mund- und Rachenschleimhaut, paradoxer Bronchospasmus (siehe auch Kapitel "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die Bindung von Salmeterol an menschliche Plasmaproteine (in vitro) betrug durchschnittlich 96% und dies über einen Konzentrationsbereich von 8 bis 7722 ng/mL, also bei bedeutend höheren Konzentrationen als denjenigen, welche nach therapeutischen Dosen erreicht werden.
• +Die Bindung von Salmeterol an menschliche Plasmaproteine (in vitro) betrug durchschnittlich 96% und dies über einen Konzentrationsbereich von 8 bis 7722 ng/mL, also bei bedeutend höheren Konzentrationen als denjenigen, welche nach therapeutischen Dosen erreicht werden.
• -Salmeterol-Base wird umfassend durch Hydroxylierung mittels des Cytochrom P450–Enzyms CYP3A4 zu α-Hydroxysalmeterol metabolisiert. Eine Studie, in welcher 15 gesunde Probanden wiederholt Gaben von Salmeterol (2 x 50 µg/d) und Erythromycin (3 x 500 mg/d) erhielten, ergab durchschnittlich eine 40% höhere Exposition, was aber statistisch nicht signifikant war und nur mit geringen pharmakodynamischen Effekten einherging (QTc-Verlängerung um durchschnittlich 5,8 msec (95% CI: -6.14; 17.77), Anstieg der Pulsfrequenz um durchschnittlich 3,6 bpm (95% CI: 0.19; 7.03), keine Effekte auf das Serum-Kalium). Bei einer Salmeterol-Ketoconazol-Interaktionsstudie ergab sich hingegen eine signifikante Steigerung der Salmeterol-Plasmaexposition (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Salmeterol-Base wird umfassend durch Hydroxylierung mittels des Cytochrom P450–Enzyms CYP3A4 zu α-Hydroxysalmeterol metabolisiert. Eine Studie, in welcher 15 gesunde Probanden wiederholt Gaben von Salmeterol (2 x 50 µg/d) und Erythromycin (3 x 500 mg/d) erhielten, ergab durchschnittlich eine 40% höhere Exposition, was aber statistisch nicht signifikant war und nur mit geringen pharmakodynamischen Effekten einherging (QTc-Verlängerung um durchschnittlich 5,8 msec (95% CI: -6.14; 17.77), Anstieg der Pulsfrequenz um durchschnittlich 3,6 bpm (95% CI: 0.19; 7.03), keine Effekte auf das Serum-Kalium). Bei einer Salmeterol-Ketoconazol-Interaktionsstudie ergab sich hingegen eine signifikante Steigerung der Salmeterol-Plasmaexposition (vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• -In einer placebokontrollierten Interaktionsstudie mit Cross-over Design, in welcher 15 gesunde Probanden untersucht wurden, führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol (2x täglich 50 μg; inhalativ) mit dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (1x täglich 400 mg; oral) für die Dauer von 7 Tagen zu einer signifikanten Steigerung der Plasmaexposition von Salmeterol (auf das 1,4-fache des Cmax- und das 15-fache des AUC-Werts). Bei wiederholter Dosisgabe war keine Steigerung der Salmeterolakkumulation festzustellen. Bei 3 Probanden wurde die gleichzeitige Gabe von Salmeterol und Ketoconazol wegen der Verlängerung des QTc-Intervalls mit Sinustachykardie abgesetzt. Bei den restlichen 12 Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol und Ketoconazol nicht zu einem statistisch signifikanten Effekt auf Puls, Kaliumwert oder QTc-Intervall (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +In einer placebokontrollierten Interaktionsstudie mit Cross-over Design, in welcher 15 gesunde Probanden untersucht wurden, führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol (2x täglich 50 μg; inhalativ) mit dem CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol (1x täglich 400 mg; oral) für die Dauer von 7 Tagen zu einer signifikanten Steigerung der Plasmaexposition von Salmeterol (auf das 1,4-fache des Cmax- und das 15-fache des AUC-Werts). Bei wiederholter Dosisgabe war keine Steigerung der Salmeterolakkumulation festzustellen. Bei 3 Probanden wurde die gleichzeitige Gabe von Salmeterol und Ketoconazol wegen der Verlängerung des QTc-Intervalls mit Sinustachykardie abgesetzt. Bei den restlichen 12 Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von Salmeterol und Ketoconazol nicht zu einem statistisch signifikanten Effekt auf Puls, Kaliumwert oder QTc-Intervall (vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar
• +GlaxoSmithKline AG, 6340 Baar