• -Wirkstoff: Sildenafilum ut Sildenafili citras.
• +Wirkstoff
• +Sildenafilum ut Sildenafili citras.
• -Es stehen Filmtabletten sowie eine Injektionslösung zur Anwendung zur Verfügung.
• -Anwendung bei älteren Patienten
• +Ältere Patienten
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• +Kinder und Jugendliche
• -Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung reduziert ist, hat die Anwendung mit Vorsicht zu erfolgen. Es existieren keine Erfahrungen in der Behandlung mit Sildenafil in der PAH bei schweren Nierenfunktionsstörungen (d.h. Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
• -Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung
• -Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung (d.h. Child-Pugh Klassen A und B) reduziert ist, hat die Anwendung mit Vorsicht zu erfolgen. Es existieren keine Erfahrungen in der Behandlung mit Sildenafil in der PAH bei schweren Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh Klasse C).
• -Anwendung bei Patienten, die mit anderen Arzneimitteln behandelt werden
• -Anwendung mit CYP3A4-inhibierenden Arzneimitteln
• -Die Gabe stärkster CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) zusammen mit Sildenafil ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen» und «Kontraindikationen»).
• -Die gemeinsame Gabe von Sildenafil mit den CYP3A4-Inhibitoren Erythromycin oder Saquinavir erhöhte die systemische Exposition von Sildenafil. Die gemeinsame Anwendung von Sildenafil mit diesen Substanzen hat daher mit Vorsicht zu erfolgen (siehe «Interaktionen»).
• -Eine Verringerung der Dosis auf 20 mg (10 mg bei intravenöser Injektion) zweimal täglich sollte erwogen werden bei gleichzeitiger Verabreichung an Patienten, die bereits CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin oder Saquinavir erhalten. Bei Anwendung zusammen mit stärkeren CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) wird eine Verringerung der Dosis auf 20 mg (10 mg bei intravenöser Injektion) einmal täglich empfohlen.
• -Anwendung mit anderen (als CYP-3A4-inhibierenden) Arzneimitteln
• -Bei gleichzeitiger Gabe CYP3A4 induzierender Substanzen könnten Anpassungen der Sildenafildosis erforderlich werden (siehe «Interaktionen»). Unterstützende Daten zur Dosiserhöhung von Sildenafil sind allerdings für die Kombination mit Bosentan nicht vorhanden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sildenafil bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von PAH (z.B. Ambrisentan,Iloprost, andere PDE5-Inhibitoren) wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel Vorsicht geboten.
• -Um die Möglichkeit einer orthostatischen Hypotonie möglichst gering zu halten, sollten Patienten, die mit Alpha-Blockern behandelt werden, vor Beginn der Sildenafil-Behandlung stabil eingestellt sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörung
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung sind keine Dosisanpassungen erforderlich. Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung reduziert ist, hat die Anwendung mit Vorsicht zu erfolgen. Es existieren keine Erfahrungen in der Behandlung der PAH mit Sildenafil bei schweren Nierenfunktionsstörungen (d.h. Kreatinin-Clearance <30 ml/min).
• +Patienten mit Leberfunktionsstörung
• +Da die Clearance von Sildenafil bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberfunktionsstörung (d.h. Child-Pugh Klassen A und B) reduziert ist, hat die Anwendung mit Vorsicht zu erfolgen. Es existieren keine Erfahrungen in der Behandlung der PAH mit Sildenafil bei schweren Leberfunktionsstörungen (d.h. Child-Pugh Klasse C).
• +Komedikation mit CYP3A4-Inhibitoren
• +Die Gabe starker CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir) zusammen mit Sildenafil ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen» und «Kontraindikationen»).
• +Die gemeinsame Gabe von Sildenafil mit den moderaten CYP3A4-Inhibitoren Erythromycin oder Saquinavir erhöhte die systemische Exposition von Sildenafil. Die gemeinsame Anwendung von Sildenafil mit diesen Substanzen hat daher mit Vorsicht zu erfolgen (siehe «Interaktionen»).
• +Eine Verringerung der Dosis auf zweimal täglich 20 mg (10 mg bei intravenöser Injektion) sollte erwogen werden bei gleichzeitiger Verabreichung an Patienten, die bereits CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin oder Saquinavir erhalten. Bei Anwendung zusammen mit stärkeren CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon) wird eine Verringerung der Dosis auf einmal täglich 20 mg (10 mg bei intravenöser Injektion) empfohlen.
• +Komedikation mit CYP3A4-Induktoren
• +Bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Induktoren könnten Anpassungen der Sildenafildosis erforderlich werden (siehe «Interaktionen»).
• +Komedikation mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der PAH
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sildenafil bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung der PAH (z.B. Ambrisentan, Iloprost, andere PDE5-Inhibitoren) wurde nicht in kontrollierten klinischen Studien untersucht. Deshalb ist bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel Vorsicht geboten.
• +Komedikation mit Alphablockern
• +Um die Möglichkeit einer orthostatischen Hypotonie möglichst gering zu halten, sollten Patienten, die mit Alphablockern behandelt werden, vor Beginn der Sildenafil-Behandlung stabil eingestellt sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Entsprechend seiner bekannten pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid/cGMP-Stoffwechselweg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten potenziert. Daher ist die Verabreichung an Patienten, die Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Molsidomin, andere Koronarvasodilatatoren mit Nitroverbindungen bzw. Nitrat in jeglicher Form) anwenden, absolut kontraindiziert (siehe «Interaktionen»). Patienten sind zudem ausdrücklich zu informieren, dass sie illegal vertriebene Nitrate, sog. «Poppers» (Amylnitrit), oder andere Nitrate auf keinen Fall während der Therapie mit Revatio anwenden dürfen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Sildenafil mit Guanylatcyclase-Stimulatoren wie z.B. Riociguat ist aufgrund einer additiven hypotonen Wirkung kontraindiziert.
• +Revatio ist kontraindiziert in Kombination mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir; siehe «Interaktionen»).
• +Die Sicherheit von Sildenafil wurde bei folgenden Patientengruppen nicht untersucht, und seine Anwendung bei diesen Gruppen ist daher kontraindiziert: bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (d.h. Child-Pugh Klasse C), bei Patienten mit einem kürzlich zurückliegenden Schlaganfall oder Herzinfarkt und bei Patienten mit ausgeprägter Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg) bei Behandlungsbeginn.
• +
• -Entsprechend seiner bekannten pharmakologischen Wirkung auf den Stickstoffmonoxid/cGMP-Stoffwechselweg (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») konnte gezeigt werden, dass Sildenafil den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten potenziert. Daher ist die Verabreichung an Patienten, die Stickstoffmonoxid-Donatoren (z.B. Molsidomin, andere Koronarvasodilatatoren mit Nitroverbindungen bzw. Nitrat in jeglicher Form) anwenden, absolut kontraindiziert (siehe «Interaktionen»). Patienten sind zudem eindeutig zu informieren, dass sie illegal vertriebene Nitrate, die sog. «Poppers» (Amylnitrit), oder andere Nitrate auf keinen Fall während der Therapie mit Revatio anwenden dürfen.
• -Patienten, die akute kardiovaskuläre Ereignisse erleiden, dürfen nicht mit Nitraten behandelt werden, wenn sie Revatio eingenommen haben oder eingenommen haben könnten, da schwere lebensbedrohliche Hypotonien auftreten können. Der Patient ist vom verschreibenden Arzt entsprechend zu informieren (siehe «Interaktionen»).
• -Die Sicherheit von Sildenafil wurde bei folgenden Patientengruppen nicht untersucht und seine Anwendung bei diesen Gruppen ist daher kontraindiziert: bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (d.h. Child-Pugh Klasse C), bei Patienten mit einem kürzlich zurückliegenden Schlaganfall oder Herzinfarkt und bei Patienten mit ausgeprägter Hypotonie (Blutdruck <90/50 mmHg) bei Behandlungsbeginn.
• -Revatio ist kontraindiziert in Kombination mit stärksten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir) (siehe «Interaktionen»).
• -Revatio ist kontraindiziert bei Patienten mit Sehverlust auf einem Auge als Folge einer nicht-arteriitischen anterioren ischämischen Optikusneuropathie (NAION), unabhängig davon, ob dieses Ereignis in Zusammenhang mit einer früheren Einnahme von PDE5-Inhibitoren steht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit soll Revatio bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. In einer klinischen Langzeitstudie bei pädiatrischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurde unter höheren Dosen eine erhöhte Mortalität beobachtet.
• -Es stehen keine klinischen Daten zur intravenösen Applikation von Sildenafil bei klinisch oder hämodynamisch instabilen Patienten zur Verfügung. Eine Anwendung bei solchen Patienten wird daher nicht empfohlen.
• -Da die Sicherheit von Sildenafil in den folgenden Patientengruppen nicht untersucht worden ist, wird die Anwendung von Sildenafil bei diesen Patienten nicht empfohlen: Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung wie zum Beispiel schwerer Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder lebensbedrohlichen Rhythmusstörungen (für kardiovaskuläre Effekte von Sildenafil siehe «Eigenschaften/Wirkungen») sowie mit bekannter erblich bedingter degenerativer Retinaerkrankung wie beispielsweise Retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten hat eine genetisch bedingte Störung der retinalen Phosphodiesterasen).
• +Vasodilatatoren können den kardiovaskulären Status von Patienten mit pulmonaler Venenverschlusskrankheit signifikant verschlechtern. Die Gabe von Revatio an Patienten mit pulmonaler Venenverschlusskrankheit wird daher nicht empfohlen, da diesbezüglich keine klinischen Daten vorliegen.
• +Zur intravenösen Applikation von Sildenafil bei klinisch oder hämodynamisch instabilen Patienten stehen keine klinischen Daten zur Verfügung. Eine Anwendung bei solchen Patienten wird daher nicht empfohlen.
• +Da die Sicherheit von Sildenafil in den folgenden Patientengruppen nicht untersucht wurde, wird die Anwendung von Sildenafil bei diesen Patienten nicht empfohlen: Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Erkrankung wie zum Beispiel schwerer Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris oder lebensbedrohlichen Rhythmusstörungen (für kardiovaskuläre Effekte von Sildenafil siehe «Eigenschaften/Wirkungen») sowie mit bekannter erblich bedingter degenerativer Retinaerkrankung wie beispielsweise Retinitis pigmentosa (eine Minderheit dieser Patienten hat eine genetisch bedingte Störung der retinalen Phosphodiesterasen).
• +Nitrate
• +Revatio potenziert die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• +Patienten, die akute kardiovaskuläre Ereignisse erleiden, dürfen nicht mit Nitraten behandelt werden, wenn sie Sildenafil eingenommen haben oder eingenommen haben könnten, da schwere lebensbedrohliche Hypotonien auftreten können. Der Patient ist vom verschreibenden Arzt entsprechend zu informieren (siehe «Interaktionen»).
• +
• -Revatio potenziert die blutdrucksenkende Wirkung von Nitraten (siehe «Kontraindikationen»).
• -Kardiovaskuläre Risikofaktoren
• -Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrungen mit Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion beim Mann wurde in zeitlicher Verbindung mit der Anwendung von Sildenafil von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen berichtet, einschliesslich Herzinfarkt, instabile Angina pectoris, plötzlicher Herztod, ventrikuläre Arrhythmie, zerebrovaskuläre Blutung, transitorische ischämische Attacke, Hypertonie und Hypotonie. Die meisten – aber nicht alle – der betroffenen Patienten wiesen vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren auf. Viele Ereignisse traten den Berichten zufolge während des Geschlechtsverkehrs oder kurz danach auf, einige wenige kurz nach der Einnahme von Sildenafil, aber ohne dass der Patient sexuell aktiv wurde. Andere Ereignisse traten erst Stunden oder Tage nach der Einnahme von Sildenafil und sexueller Aktivität auf. Es ist nicht möglich zu beurteilen, ob diese Ereignisse in direktem Zusammenhang mit Sildenafil, sexueller Aktivität, der zugrunde liegenden kardiovaskulären Erkrankung des Patienten, einer Kombination dieser Faktoren oder mit anderen Faktoren stehen.
• -Priapismus
• -Bei Patienten mit anatomischen Penismissbildungen (z.B. Angulation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa, Peyronie-Krankheit) sowie bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen wie Sichelzellanämie, multiplem Myelom oder Leukämie sollte Sildenafil mit Vorsicht angewendet werden.
• -Nach Markteinführung von Sildenafil wurde über Fälle von prolongierter Erektion und Priapismus berichtet. Sollte eine Erektion länger als 4 Stunden andauern, sollte sich der Patient unverzüglich in medizinische Behandlung begeben. Wird Priapismus nicht sofort behandelt, können Schäden des Penisgewebes und permanenter Potenzverlust die Folge sein.
• -Alpha-Blocker
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil und Alpha-Blockern kann bei einigen empfindlichen Patienten zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe «Interaktionen»). Um das Potenzial für eine orthostatische Hypotonie zu minimieren, sollten Patienten, die eine Alpha-Blocker-Therapie erhalten, vor Beginn einer Behandlung mit Sildenafil hämodynamisch stabil sein. Der Arzt sollte den Patienten erläutern, wie sie sich bei Auftreten von Symptomen einer orthostatischen Hypotonie zu verhalten haben.
• -Blutgerinnungsstörungen
• +Interaktion mit Stimulatoren der Guanylatcyclase
• +Stimulatoren der Guanylatcyclase (wie Riociguat) bewirken ebenso wie PDE5-Inhibitoren Veränderungen des intrazellulären cGMP. Trotz unterschiedlichem Wirkmechanismus wirken beide Substanzklassen vasodilatatorisch. Wenn bei Kombination der beiden Wirkprinzipien der cGMP-Spiegel ansteigt, ist ein additiver Effekt auf den systemischen Blutdruck mit erhöhtem Risiko für eine symptomatische Hypotonie zu erwarten (siehe auch «Interaktionen»). Revatio darf daher nicht zusammen mit Stimulatoren der Guanylatcyclase angewendet werden.
• +Alphablocker
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil und Alphablockern kann bei einigen empfindlichen Patienten zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe «Interaktionen»). Um das Potenzial für eine orthostatische Hypotonie zu minimieren, sollten Patienten, die eine Alphablocker-Therapie erhalten, vor Beginn einer Behandlung mit Sildenafil hämodynamisch stabil sein. Der Arzt sollte den Patienten erläutern, wie sie sich bei Auftreten von Symptomen einer orthostatischen Hypotonie zu verhalten haben.
• +Kardiovaskuläre Risiken
• +Im Rahmen der Marktüberwachung von Sildenafil zur Behandlung der erektilen Dysfunktion wurde in zeitlicher Verbindung mit der Anwendung von Sildenafil von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen berichtet, wie Herzinfarkt, instabiler Angina pectoris, plötzlichem Herztod, ventrikulärer Arrhythmie, zerebrovaskulärer Blutung, transitorischer ischämischer Attacke, Hypertonie und Hypotonie. Die meisten – aber nicht alle – der betroffenen Patienten wiesen vorbestehende kardiovaskuläre Risikofaktoren auf. Viele Ereignisse traten den Berichten zufolge während des Geschlechtsverkehrs oder kurz danach auf, einige wenige kurz nach der Einnahme von Sildenafil, aber ohne dass der Patient sexuell aktiv wurde. Andere Ereignisse traten erst Stunden oder Tage nach der Einnahme von Sildenafil und sexueller Aktivität auf. Es ist nicht möglich, zu beurteilen, ob diese Ereignisse in direktem Zusammenhang mit Sildenafil, sexueller Aktivität, der zugrunde liegenden kardiovaskulären Erkrankung des Patienten, einer Kombination dieser Faktoren oder mit anderen Faktoren stehen.
• +Auswirkungen auf das Sehvermögen
• +Der Patient ist anzuweisen, bei einem plötzlichen Sehverlust auf einem oder beiden Augen alle PDE5-Inhibitoren, einschliesslich Revatio, sofort abzusetzen und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung zu begeben. Ein solches Ereignis kann ein Zeichen für eine nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION) sein, die eine Verminderung der Sehkraft bis hin zu einem permanenten Verlust des Sehvermögens zur Folge haben kann. Gemäss Literatur beträgt die jährliche Inzidenz einer NAION in der Allgemeinbevölkerung 2.5-11.8 Fälle pro 100'000 Männer im Alter ≥50 pro Jahr.
• +NAION wurde nach Markteinführung in seltenen Fällen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Inhibitoren wie Sildenafil beobachtet. Die meisten der betroffenen Patienten zeigten vorbestehende Risikofaktoren für die Entwicklung einer NAION wie tiefer Cup/Disc-Ratio («crowded disc»), Diabetes, arterielle Hypertonie, Alter >50 Jahre, Koronarangiopathien, Hyperlipidämie oder Rauchen.
• +In einer Beobachtungsstudie wurde untersucht, ob eine kürzlich erfolgte episodische Anwendung von PDE5-Inhibitoren (als Klasse), typischerweise zur Behandlung von Erektionsstörungen, mit dem akuten Auftreten von NAION in Zusammenhang steht. Die Ergebnisse zeigten eine zweifache Erhöhung des NAION-Risikos innerhalb von 5 Halbwertzeiten nach Einnahme des PDE5-Inhibitors. Personen, bei denen bereits eine NAION aufgetreten ist, haben ein erhöhtes Risiko für NAION-Rezidive bzw. eine NAION am anderen Auge. PDE5-Inhibitoren wie Sildenafil sollten bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden und nur, wenn der erwartete Nutzen die Risiken überwiegt. Ärzte sollten dieses Risiko mit ihren Patienten besprechen. Zudem ist zu erörtern, inwiefern die Anwendung von PDE5-Inhibitoren auch zu anderen unerwünschten Wirkungen führen könnte (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Hämostase
• -Vitamin-K-Antagonisten
• -Bei Patienten, deren pulmonale arterielle Hypertonie als Folge einer Bindegewebserkrankung auftrat, war die Inzidenz von Epistaxis höher (Sildenafil 12.9%, Placebo 0%) als bei Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie (Sildenafil 3.0%, Placebo 2.4%). Ebenfalls eine höhere Epistaxisinzidenz zeigte sich zudem bei Patienten unter Sildenafil, die begleitend mit einem oralen Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden (8.8% vs. 1.7% bei nicht mit einem Vitamin-K-Antagonisten behandelten Patienten).
• -Venenverschlusskrankheit
• -Pulmonale Vasodilatatoren können den kardiovaskulären Status von Patienten mit pulmonaler Venenverschlusskrankheit signifikant verschlechtern. Die Gabe von Revatio an Patienten mit pulmonaler Venenverschlusskrankheit wird nicht empfohlen, da diesbezüglich keine klinischen Daten vorliegen.
• -Sehstörungen
• -Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie beim plötzlichen Sehverlust auf einem Auge oder beiden Augen alle PDE5-Inhibitoren, einschliesslich Revatio, absetzen und sich unverzüglich in ärztliche Behandlung begeben müssen. Ein solches Ereignis kann ein Anzeichen für eine nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION) sein, die eine Verminderung der Sehkraft, einschliesslich eines permanenten Verlustes des Sehvermögens, zur Folge haben kann. Gemäss Literatur beträgt die jährliche Inzidenz einer NAION in der Allgemeinbevölkerung 2.5-11.8 Fälle pro 100'000 Männer im Alter ≥50 pro Jahr.
• -NAION wurde nach Markteinführung in seltenen Fällen in zeitlichem Zusammenhang mit der Anwendung von PDE5-Inhibitoren, einschliesslich Revatio, beobachtet. Die meisten der betroffenen Patienten zeigten vorbestehende Risikofaktoren für die Entwicklung einer NAION wie tiefer Cup/Disc-Ratio («crowded disc»), Diabetes, arterielle Hypertonie, Alter über 50, Koronarangiopathien, Hyperlipidämie oder Rauchen. In einer Beobachtungsstudie wurde untersucht, ob kürzlich erfolgte episodische Anwendung von PDE5-Inhibitoren (als Klasse), typischerweise als Behandlung von Erektionsstörungen, mit akutem Auftreten von NAION im Zusammenhang steht. Die Ergebnisse zeigten eine zweifache Erhöhung des NAION-Risikos innerhalb von 5 Halbwertzeiten der PDE5-Inhibitor-Anwendung. Personen, bei denen NAION bereits aufgetreten ist, haben ein erhöhtes Risiko für NAION-Rezidive. Aus diesem Grund sollten Ärzte dieses Risiko mit ihren Patienten besprechen. Zudem ist zu erörtern, inwiefern die Anwendung von PDE5-Inhibitoren, zu unerwünschten Wirkungen führen könnte (siehe «Unerwünschte Wirkungen: Augen»). PDE5-Inhibitoren, einschliesslich Revatio, sollten bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden und nur, wenn der erwartete Nutzen die Risiken überwiegt.
• -Anwendung von Sildenafil in Kombination mit Bosentan
• -In einer Studie mit 103 PAH-Patienten (primäre PAH und sekundäre PAH assoziiert mit einer Bindegewebserkrankung) mit Bosentan-Grundbehandlung konnte im 6-Minuten-Gehtest kein zunehmender Benefit für Sildenafil als Komedikation von Bosentan im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Bosentan gezeigt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»).
• +Bei Patienten, deren pulmonale arterielle Hypertonie als Folge einer Bindegewebserkrankung auftrat, war die Inzidenz einer Epistaxis höher (Sildenafil 12.9%, Placebo 0%) als bei Patienten mit primärer pulmonaler Hypertonie (Sildenafil 3.0%, Placebo 2.4%). Ebenfalls eine höhere Epistaxisinzidenz zeigte sich zudem bei Patienten unter Sildenafil, die begleitend mit einem oralen Vitamin-K-Antagonisten behandelt wurden (8.8% vs. 1.7% bei nicht mit einem Vitamin-K-Antagonisten behandelten Patienten).
• +Priapismus und anatomische Penismissbildungen
• +Prolongierte Erektionen und Priapismus wurden aus der Marktüberwachung von Sildenafil gemeldet. Patienten sollen angewiesen werden, bei Erektionen, die länger als 4 h andauern, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen. Ein Priapismus stellt einen urologischen Notfall dar. Wird ein Priapismus nicht sofort behandelt, kann es zu Gewebeschäden am Penis sowie zum dauerhaften Verlust der Potenz kommen.
• +Bei Patienten mit anatomischen Penismissbildungen (z.B. Angulation, Fibrose im Bereich der Corpora cavernosa, Induratio penis plastica) sowie bei Patienten mit für Priapismus prädisponierenden Erkrankungen wie Sichelzellanämie, multiplem Myelom oder Leukämie sollte Sildenafil mit entsprechender Vorsicht angewendet werden.
• +Gleichzeitige Anwendung mit Bosentan
• +In einer Studie an 103 PAH-Patienten (primäre PAH und sekundäre PAH assoziiert mit einer Bindegewebserkrankung) mit Bosentan-Grundbehandlung konnte im 6-Minuten-Gehtest kein zusätzlicher Benefit für Sildenafil als Komedikation von Bosentan im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Bosentan gezeigt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen PDE5-Inhibitoren (einschliesslich Viagra) wurde in Patienten mit PAH nicht untersucht. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sildenafil bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen PDE5-Inhibitoren (einschliesslich Viagra) wurde nicht untersucht. Eine gleichzeitige Anwendung wird nicht empfohlen.
• +Anwendung bei Kindern und Jugendlichen
• +Aufgrund unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit soll Revatio bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht angewendet werden. In einer klinischen Langzeitstudie bei pädiatrischen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie wurde unter höheren Dosen eine erhöhte Mortalität beobachtet.
• +Hinweise zu den Hilfsstoffen
• +Revatio Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Interaktionsstudien wurden, falls nicht anders bezeichnet, mit gesunden, männlichen Erwachsenen und oraler Sildenafilgabe durchgeführt. Diese Ergebnisse sind übertragbar auf andere Patientengruppen und Verabreichungswege.
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf oral verabreichtes Sildenafil
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Interaktionsstudien wurden, falls nicht anders bezeichnet, an gesunden männlichen Erwachsenen und mit oraler Sildenafilgabe durchgeführt. Diese Ergebnisse sind übertragbar auf andere Patientengruppen und Verabreichungswege.
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sildenafil
• -Der Sildenafil-Metabolismus wird grundsätzlich durch die Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) und 2C9 (Nebenweg) vermittelt. Die Sildenafil-Clearance kann folglich durch Inhibitoren dieser Isoenzyme herab- und durch Induktoren dieser Isoenzyme heraufgesetzt werden.
• +Der Sildenafil-Metabolismus wird durch die Cytochrom-P450 (CYP)-Isoenzyme 3A4 (Hauptweg) und 2C9 (Nebenweg) vermittelt. Die Sildenafil-Clearance kann folglich durch Inhibitoren dieser Isoenzyme herab- und durch Induktoren dieser Isoenzyme heraufgesetzt werden.
• -In einer Studie mit gesunden männlichen Probanden führte die Komedikation von Sildenafil im Steady State (80 mg oral dreimal täglich) mit dem Endothelin-Rezeptorantagonisten Bosentan, einem moderaten CYP3A4-, CYP2C9- und möglicherweise auch CYP2C19-Induktor, im Steady State (125 mg zweimal täglich) zu einer Verminderung der AUC sowie der Cmax von Sildenafil um 62.6% bzw. 55.4%. Die Kombination beider Arzneimittel bewirkte keine klinisch signifikanten Veränderungen des Blutdrucks (stehend und liegend) und wurde von gesunden Probanden gut vertragen.
• -
• +Enzyminduktoren
• +Die Komedikation von Sildenafil im Steady State (80 mg oral dreimal täglich) mit dem Endothelin-Rezeptorantagonisten Bosentan, einem moderaten CYP3A4-, CYP2C9- und möglicherweise auch CYP2C19-Induktor, im Steady State (125 mg zweimal täglich) führte zu einer Verminderung der AUC sowie der Cmax von Sildenafil um 62.6% bzw. 55.4%. Die Kombination beider Arzneimittel bewirkte keine klinisch relevanten Blutdruckveränderungen (stehend und liegend) und wurde von gesunden Probanden gut vertragen.
• +Eine populationskinetische Analyse an den Daten von 3 Studien bei Patienten mit PAH (einschliesslich einer 12-wöchigen Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von oral appliziertem Sildenafil als Zusatz zu einer Bosentan-Therapie) zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit Bosentan eine vergleichbare Reduktion der Sildenafil-Exposition, wie sie in der Studie an gesunden Probanden beobachtet worden war (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»).
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit schwachen CYP3A4-Induktoren zeigte die populationskinetische Analyse eine rund dreifach erhöhte Sildenafil-Clearance, was konsistent ist zu den Befunden der Interaktionsstudie mit Bosentan. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Induktoren zusammen mit Sildenafil zu einer substanziellen Reduktion der Sildenafil-Plasmakonzentrationen führt.
• +Starke CYP3A4-Inhibitoren
• +
• -Bei den stärksten CYP3A4-Inhibitoren wie beispielsweise Ketoconazol oder Itraconazol dürften ähnliche Effekte, wie bei Ritonavir zu erwarten sein (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei anderen starken CYP3A4-Inhibitoren wie beispielsweise Itraconazol oder Voriconazol dürften ähnliche Effekte wie bei Ritonavir zu erwarten sein (siehe «Kontraindikationen»).
• +Moderate CYP3A4-Inhibitoren
• +
• -Bei anderen CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon wird erwartet, dass der Effekt zwischen demjenigen von Ritonavir und demjenigen von Saquinavir oder Erythromycin liegt, d.h. man vermutet eine ungefähr 6-fach erhöhte Exposition. Daher werden Dosisanpassungen bei der Anwendung dieser CYP3A4-Inhibitoren empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei gesunden männlichen Probanden konnte ein signifikanter Einfluss von Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf die AUC, Cmax, tmax, Eliminationsrate oder die sich daraus ergebende Halbwertszeit von Sildenafil oder seinem Hauptmetaboliten nicht nachgewiesen werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil (50 mg oral) und Cimetidin (800 mg), ein Cytochrom-P450- und unspezifischer CYP3A4-Inhibitor, an gesunde Probanden bewirkte eine Erhöhung der Sildenafilkonzentration im Plasma um 56%.
• -Grapefruitsaft kann, als schwacher Inhibitor des CYP3A4-Stoffwechsels in der Darmwand, einen leichten Anstieg der Konzentration oral verabreichten Sildenafils im Plasma hervorrufen.
• -Für die in der Schweiz vertriebenen Antikoagulantien (Phenprocoumon, Acenocoumarol) kann eine Beeinflussung der Antikoagulation nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Die Antikoagulation muss deshalb bei der Komedikation mit Revatio engmaschig überwacht werden.
• -Die Bioverfügbarkeit oral verabreichten Sildenafils wurde durch einzelne Dosen eines Antazidums (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) nicht beeinflusst.
• -Die Pharmakokinetik oral verabreichten Sildenafils wurde durch die gleichzeitige Einnahme oraler Kontrazeptiva (30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel) nicht beeinflusst.
• -Nicorandil ist eine Mischung aus Kaliumkanalöffner und Nitrat. Auf Grund der Nitratkomponente besteht bei diesem Arzneimittel die Gefahr schwerwiegender Wechselwirkungen mit Sildenafil.
• -Pharmakokinetische Populationsanalysen
• -CYP3A4-Inhibitoren und Beta-Blocker
• -Eine pharmakokinetische Populationsanalyse, bei der Patientendaten aus klinischen Studien untersucht wurden, hat eine Verminderung der Sildenafil-Clearance von rund 30% bei gleichzeitiger Verabreichung von Sildenafil und leichten/moderaten CYP3A4-Inhibitoren sowie eine Verminderung der Sildenafil-Clearance von rund 34% bei gleichzeitiger Verabreichung mit Beta-Blockern. Die Sildenafil-Exposition war ohne begleitende Medikation fünfmal höher bei einer Dosis von 80 mg dreimal täglich, verglichen mit einer Dosis von 20 mg dreimal täglich. Dieser Konzentrationsbereich umfasst die in spezifischen Arzneimittel-Interaktionsstudien mit CYP3A4-Inhibitoren beobachtete erhöhte Sildenafil-Exposition (ausser für starke Inhibitoren wie Ketoconazol, Itraconazol und Ritonavir).
• -CYP3A4-Induktoren
• -Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von Patientendaten aus klinischen Studien hat eine rund dreimal erhöhte Sildenafil- Clearance bei gleichzeitiger Verabreichung von Sildenafil mit leichten CYP3A4-Induktoren aufgezeigt, was mit der Auswirkung von Bosentan auf die Sildenafil-Clearance bei gesunden Freiwilligen konsistent ist. Die gleichzeitige Verabreichung starker CYP3A4-Induktoren würde erwartungsgemäss zu substanzieller Verminderung der Plasmakonzentrationen von Sildenafil führen.
• -Eine pharmakokinetische Populationsanalyse von Sildenafildaten erwachsener PAH-Patienten aus klinischen Studien, einschliesslich einer 12 Wochen dauernden Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von oral verabreichtem Sildenalfil (20 mg dreimal täglich) als Zusatz einer Bosentan-Grundbehandlung (62.5-125 mg zweimal täglich), zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung mit Bosentan eine vergleichbare Verringerung der Sildenafil-Exposition, wie bei gesunden Probanden beobachtet worden war (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»).
• -Wirkung anderer Arzneimittel auf intravenös verabreichtes Sildenafil
• -Auf einem pharmakokinetischen Modell basierende Prognosen deuten auf geringere Interaktionen von intravenös verabreichtem Sildenafil mit CYP3A4-Inhibitoren hin, als jene bei oraler Verabreichung beobachteten. Das Ausmass der Interaktionen mit intravenös verabreichtem Sildenafil wird als vermindert erachtet, da Interaktionen bei oraler Aufnahme zumindest teilweise auf Effekte des First-Pass-Metabolismus zurückzuführen sind.
• -Wirkung von oral verabreichtem Sildenafil auf andere Arzneimittel
• +Eine populationskinetische Analyse an den Daten von 2 klinischen Studien zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit schwachen oder moderaten CYP3A4-Inhibitoren eine Reduktion der Sildenafil-Clearance um rund 30%.
• +Bei anderen CYP3A4-Inhibitoren wie z.B. Clarithromycin, Telithromycin und Nefazodon wird erwartet, dass der Effekt zwischen jenem von Ritonavir und jenem von Saquinavir oder Erythromycin liegt, d.h. man vermutet eine ungefähr 6-fach erhöhte Exposition. Daher wird bei der Anwendung dieser CYP3A4-Inhibitoren eine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Grapefruitsaft kann, als schwacher Inhibitor des CYP3A4-Stoffwechsels in der Darmwand, ebenfalls einen leichten Anstieg der Konzentration von oral verabreichtem Sildenafil im Plasma hervorrufen.
• +Andere Interaktionen
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil (50 mg oral) und Cimetidin (800 mg), einem Cytochrom-P450- und unspezifischen CYP3A4-Inhibitor, bewirkte eine Erhöhung der Sildenafilkonzentration im Plasma um 56%.
• +Es fand sich kein signifikanter Einfluss von Azithromycin (500 mg täglich über 3 Tage) auf AUC, Cmax, tmax, Eliminationsrate oder Halbwertszeit von Sildenafil oder seinem Hauptmetaboliten.
• +Eine populationskinetische Analyse an den Daten von 2 klinischen Studien zeigte bei gleichzeitiger Verabreichung zusammen mit Betablockern eine Reduktion der Sildenafil-Clearance um ca. 34%.
• +Die Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Sildenafil wurde durch einzelne Dosen eines Antazidums (Magnesiumhydroxid/Aluminiumhydroxid) nicht beeinflusst.
• +Die Pharmakokinetik von oral verabreichtem Sildenafil wurde durch die gleichzeitige Einnahme eines oralen Kontrazeptivums (30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel) nicht beeinflusst.
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von intravenös appliziertem Sildenafil
• +Die populationskinetischen Modelle deuten darauf hin, dass die Interaktionen mit Sildenafil bei intravenöser Applikation geringer sind als bei oraler Gabe. Dies wird darauf zurückgeführt, dass zumindest ein Teil der bei oraler Verabreichung beobachteten Interaktionen auf Effekte auf den First pass-Metabolismus zurückzuführen sind.
• +Einfluss von Sildenafil auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• -Sildenafil ist ein schwacher Inhibitor der Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (IC50 >150 µM). Es wird erwartet, dass Sildenafildie Pharmakokinetik von Substraten dieser CYP-Enzyme bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht beeinflusst.
• -Zu Wechselwirkungen zwischen Sildenafil und unspezifischen Phosphodiesterase-Inhibitoren wie Theophyllin oder Dipyridamol liegen keine Daten vor.
• -
• +Sildenafil ist ein schwacher Inhibitor der Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 (IC50 >150 µM). Es wird erwartet, dass Sildenafil die Pharmakokinetik von Substraten dieser CYP-Enzyme bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht beeinflusst.
• -Bei Komedikation von Sildenafil (50 mg oral) mit Tolbutamid (250 mg) oder mit Warfarin (40 mg), die beide durch CYP2C9 verstoffwechselt werden, zeigten sich keine signifikanten Wechselwirkungen.
• -Zwischen Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) und Acenocoumarol wurden keine Wechselwirkungen beobachtet.
• -Sildenafil (50 mg oral) verstärkte die durch Aspirin (150 mg) bewirkte Verlängerung der Blutungszeit nicht.
• -Die blutdrucksenkende Wirkung von Alkohol bei gesunden Probanden mit maximalen Blutalkoholspiegeln von durchschnittlich 0.08% (80 mg/dl) wurde durch Sildenafil (50 mg oral) nicht verstärkt.
• -In einer Studie mit gesunden Probanden bewirkte Sildenafil im Steady State (80 mg oral dreimal täglich) einen Anstieg der AUC sowie der Cmax von Bosentan (125 mg zweimal täglich) um 49.8% bzw. 42%.
• -In einer spezifischen Interaktionsstudie, in der Hypertoniker Sildenafil (100 mg oral) zusammen mit Amlodipin erhielten, zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks im Liegen um systolisch 8 mmHg und diastolisch 7 mmHg. Das Ausmass dieser zusätzlichen Blutdrucksenkung entsprach ungefähr der Blutdrucksenkung, die nach alleiniger Gabe von Sildenafil bei gesunden Probanden beobachtet wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil und Alpha-Blockern kann bei einzelnen empfindlichen Patienten zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In drei spezifischen Interaktionsstudien wurde Sildenafil (25 mg, 50 mg oder 100 mg oral) zusammen mit dem Alpha-Blocker Doxazosin (4 mg und 8 mg) an Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) verabreicht, bei denen mit einer Doxazosintherapie eine Stabilisierung erreicht worden war. In diesen Studienpopulationen wurden zusätzliche Senkungen des im Liegen gemessenen systolischen und diastolischen Blutdrucks von im Mittel 7/7 mmHg, 9/5 mmHg bzw. 8/4 mmHg beobachtet. Beim im Stehen gemessenen Blutdruck betrugen die zusätzlichen Senkungen im Mittel 6/6 mmHg, 11/4 mmHg bzw. 4/5 mmHg. Bei gleichzeitiger Gabe von Sildenafil und Doxazosin an mittels einer Doxazosintherapie stabilisierte Patienten berichteten Patienten in seltenen Fällen über eine symptomatische orthostatische Hypotonie. Dabei wurde zwar über Schwindel und Benommenheit, nicht jedoch über Synkopen berichtet.
• +Sildenafil bewirkte im Steady State (80 mg oral dreimal täglich) einen Anstieg der AUC und der Cmax von Bosentan (125 mg zweimal täglich) um 49.8% bzw. 42%.
• +Bei Komedikation von Sildenafil (50 mg oral) mit den CYP2C9-Substraten Tolbutamid (250 mg) und Warfarin (40 mg) zeigten sich keine signifikanten Interaktionen.
• +Zwischen Sildenafil (100 mg oral als Einmaldosis) und Acenocoumarol wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet. Eine Beeinflussung der Antikoagulation kann für die in der Schweiz vertriebenen Vitamin K-Antagonisten (Phenprocoumon, Acenocoumarol) jedoch nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Die Antikoagulation sollte daher bei Komedikation mit Revatio engmaschig überwacht werden.
• +Sildenafil hatte keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Plasmaspiegel eines oralen Kontrazeptivums (30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel).
• +Zu Interaktionen zwischen Sildenafil und unspezifischen Phosphodiesterase-Inhibitoren wie Theophyllin oder Dipyridamol liegen keine Daten vor.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Nitrate
• -Oral verabreichtes Sildenafil hatte keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die Plasmaspiegel oraler Kontrazeptiva (30 µg Ethinylestradiol und 150 µg Levonorgestrel).
• -Kinder und Jugendliche
• -Interaktionsstudien wurden nur an Erwachsenen durchgeführt.
• +Nicorandil ist eine Mischung aus Kaliumkanalöffner und Nitrat. Aufgrund der Nitratkomponente besteht bei diesem Arzneimittel die Gefahr schwerwiegender Interaktionen mit Sildenafil.
• +Stimulatoren der Guanylatcyclase
• +In Tiermodellen wurde eine additive Wirkung auf den Blutdruck beobachtet, wenn der Guanylatcyclase-Stimulator Riociguat mit PDE5-Inhibitoren (Sildenafil oder Vardenafil) kombiniert wurde. Unter höheren Dosen traten in manchen Fällen überadditive Effekte auf den systemischen Blutdruck auf. Auch in klinischen Studien wurden additive hämodynamische Effekte beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Revatio mit Stimulatoren der Guanylatcyclase ist daher kontraindiziert.
• +Antihypertensiva
• +In einer spezifischen Interaktionsstudie, in der Hypertoniker Sildenafil (100 mg oral) zusammen mit Amlodipin erhielten, zeigte sich eine zusätzliche Senkung des Blutdrucks im Liegen um systolisch 8 mmHg und diastolisch 7 mmHg. Das Ausmass dieser zusätzlichen Blutdrucksenkung entsprach ungefähr der Blutdrucksenkung, die nach alleiniger Gabe von Sildenafil bei gesunden Probanden beobachtet wurde (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Sildenafil und Alphablockern kann bei einzelnen empfindlichen Patienten zu symptomatischer Hypotonie führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In drei Interaktionsstudien wurde der Alphablocker Doxazosin (4 mg und 8 mg) zusammen mit Sildenafil (25 mg, 50 mg oder 100 mg) an stabil mit Doxazosin-eingestellte Patienten mit benigner Prostatahyperplasie (BPH) verabreicht. Bei dieser Studienpopulation wurde ein zusätzlicher mittlerer Blutdruckabfall von jeweils 7/7 mmHg, 9/5 mmHg und 8/4 mmHg im Liegen und 6/6 mmHg, 11/4 mmHg und 4/5 mmHg im Stehen beobachtet. Gelegentlich wurde über eine symptomatische orthostatische Hypotonie berichtet. Gemeldet wurden dabei Schwindelgefühle und Benommenheit, jedoch keine Synkopen.
• +Die blutdrucksenkende Wirkung von Alkohol bei gesunden Probanden mit maximalen Blutalkoholspiegeln von durchschnittlich 0.08% (80 mg/dl) wurde durch Sildenafil (50 mg oral) nicht verstärkt.
• +Sildenafil (50 mg oral) verstärkte die durch Aspirin (150 mg) bewirkte Verlängerung der Blutungszeit nicht.
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Sildenafil bei Schwangeren vor. In Tierstudien haben sich in Bezug auf Trächtigkeit und embryonale/fötale Entwicklung keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen ergeben. Untersuchungen an Tieren zeigten eine Toxizität hinsichtlich der postnatalen Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Sildenafil bei Schwangeren vor. In Tierstudien haben sich in Bezug auf Trächtigkeit und embryonale/fötale Entwicklung keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen ergeben. Untersuchungen an Tieren zeigten jedoch eine Toxizität hinsichtlich der postnatalen Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
• -Da in klinischen Studien unter Sildenafil Schwindel und teilweise längerdauernde Sehstörungen gelegentlich aufgetreten sind, sollten die Patienten wissen, wie sie auf Revatio reagieren, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen. Dies ist auch bei Tätigkeiten, die eine präzise Farbenunterscheidung erfordern, zu berücksichtigen.
• +Da in klinischen Studien unter Sildenafil gelegentlich Schwindel und teilweise längerdauernde Sehstörungen aufgetreten sind, sollten die Patienten wissen, wie sie auf Revatio reagieren, bevor sie ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen. Dies ist auch bei Tätigkeiten zu berücksichtigen, die eine präzise Farbenunterscheidung erfordern.
• -Die am häufigsten in der gemeinsamen Auswertung zweier placebokontrollierter Studien berichteten unerwünschten Wirkungen (Häufigkeit 10% oder grösser) mit oral verabreichtem Revatio im Vergleich zu Placebo waren Kopfschmerzen, Diarrhoe, Flushing, Schmerzen in den Extremitäten und Dyspepsie.
• -In der folgenden Auflistung sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die bei ≥1% der Patienten unter Revatio (20 mg, 40 mg oder 80 mg oral dreimal täglich) und häufiger als unter Placebo auftraten (>1% Differenz). Datenbasis ist die pivotale placebokontrollierte Studie oder die gemeinsame Auswertung der beiden placebokontrollierten Studien zu pulmonaler arterieller Hypertonie.
• -Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert unter Berücksichtigung folgender Definition: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und unbekannt (Häufigkeit kann aus den vorhandenen Daten nicht ermittelt werden).
• +Die am häufigsten in der gemeinsamen Auswertung zweier placebokontrollierter Studien berichteten unerwünschten Wirkungen (Häufigkeit ≥10%) unter oral verabreichtem Revatio im Vergleich zu Placebo waren Kopfschmerzen, Diarrhoe, Flushing, Schmerzen in den Extremitäten und Dyspepsie.
• +In der folgenden Auflistung sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die unter oraler Anwendung von Revatio (20 mg, 40 mg oder 80 mg dreimal täglich) in den beiden placebokontrollierten Studien bei pulmonaler arterieller Hypertonie bei ≥1% der Patienten und häufiger als unter Placebo auftraten (>1% Differenz). Angaben zur Sicherheit der intravenösen Anwendung siehe weiter unten.
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Organklassen und Häufigkeitsgraden gegliedert unter Berücksichtigung folgender Definition: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10) und unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach absteigender Häufigkeit geordnet.
• -Häufig: Flüssigkeitsretention.
• +Häufig: Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme.
• -Häufig: reduzierte Sehschärfe, Retinablutungen, Sehstörungen, Photophobie, Diplopie, Chromatopsie, Zyanopsie, abnormales Gefühl im Auge, Augenreizungen, verschwommenes Sehen.
• -Erkrankungen des Ohrs und der Labyrinths
• +Häufig: reduzierte Sehschärfe, Retinablutungen, Sehstörungen, Photophobie, Diplopie, Chromatopsie, Zyanopsie, abnormales Gefühl im Auge, Augenreizungen, Verschwommensehen.
• +Nicht bekannt: Gesichtsfeld-Defekte, nicht arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Verschluss von Netzhautgefässen.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Häufigkeit <2% (und Kausalzusammenhang nicht sicher und/oder plausibel): Tinnitus, Taubheit, Ohrenschmerzen.
• +Es liegen Einzelmeldungen über ein- oder beidseitige Hörminderungen bis hin zur (irreversiblen) Taubheit vor, teilweise zusammen mit Tinnitus und/oder Schwindel. Ob diese in einem kausalen Zusammenhang mit der Einnahme von PDE5-Inhibitoren einschliesslich Sildenafil stehen, ist nicht geklärt.
• +Unbekannt: Hypotonie, verschiedene Hämorrhagien (z.B. Augen-, Hirn-, Lungenblutung).
• +Unbekannt: Hautausschlag.
• +Unbekannt: prolongierte Erektion, Priapismus.
• -Untersuchungen
• -Häufig: Gewichtszunahme.
• -Postmarketing Erfahrungen
• -·Hautausschlag
• -·Verschiedene Hämorrhagien (z.B. Augen-, Hirn-, Lungenblutung)
• -·Prolongierte Erektion, Priapismus
• -·Hypotonie
• -Nach der Markteinführung von PDE5-Inhibitoren zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Männern wurden folgende, seltene unerwünschte Wirkungen am Auge beschrieben: nicht-arteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION) (siehe «Kontraindiaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Verschluss von Netzhautgefässen und Gesichtsfeld-Defekte.
• -Unerwünschte Wirkungen mit Revatio bei intravenöser Anwendung sind ähnlich wie jene bei oraler Verabreichung. Sicherheitsrelevante Informationen zu intravenös angewendetem Sildenafil werden aufgrund begrenzter Daten sowie auf pharmakokinetischen Modellen basierenden Prognosen bezüglich vergleichbarer Plasmaexpositionen nach oraler (20 mg) und intravenöser (10 mg) Gabe durch Daten aus oraler Anwendung gestützt.
• -In einer placebokontrollierten Studie zu pulmonaler Hypertonie wurden 66 Patienten intravenös mit Revatio behandelt. Häufig gemeldete, in Zusammenhang mit der Behandlung stehende, unerwünschte Wirkungen innerhalb der PAH-Gruppe (Häufigkeit zwischen 1 bis 10% und bei mehr als 1 Patienten beobachtet) waren Vasodilatation und Übelkeit.
• +In einer placebokontrollierten Studie wurden 66 Patienten mit PAH intravenös mit Revatio behandelt. Häufig gemeldete unerwünschte Wirkungen mit wahrscheinlichem Kausalzusammenhang waren in der PAH-Gruppe Vasodilatation und Übelkeit (jeweils Inzidenz zwischen 1% und <10%).
• +Insgesamt deuten die vorhandenen Sicherheitsdaten sowie die pharmakokinetischen Modellierungen darauf hin, dass das Sicherheitsprofil bei intravenöser Applikation von 10 mg Sildenafil jenem bei oraler Gabe von 20 mg entspricht.
• -In Studien, in denen Probanden orale Einmaldosen von bis zu 800 mg Sildenafil erhielten, waren die unerwünschten Wirkungen mit denen niedrigerer Dosierungen vergleichbar, lediglich ihre Inzidenz und ihr Schweregrad waren erhöht. Bei oralen Einmaldosen von 200 mg war die Inzidenz von Nebenwirkungen (Kopfschmerzen, Flushing, Schwindel, Dyspepsie, Verstopfung der Nase, Sehstörungen) erhöht.
• -In Fällen einer Überdosierung sollten je nach Bedarf standardmässige unterstützende Massnahmen eingeleitet werden. Da Sildenafil in hohem Mass proteingebunden vorliegt und nicht renal eliminiert wird, ist von einer Dialyse keine Beschleunigung der Clearance zu erwarten.
• +In Studien erhielten gesunde Probanden orale Einmaldosen bis zu 800 mg Sildenafil. Die Art der hierbei beobachteten unerwünschten Wirkungen war ähnlich jener unter niedrigeren Dosierungen, während Inzidenz und Schweregrad erhöht waren. Dosierungen von 200 mg führten nicht zu einer stärkeren Wirksamkeit, jedoch zu einem Anstieg der Inzidenz unerwünschter Wirkungen (Kopfschmerzen, Flushing, Schwindel, Dyspepsie, verstopfte Nase, Sehstörungen).
• +Im Falle einer Überdosierung sollten je nach Bedarf standardmässige supportive Massnahmen eingeleitet werden. Da Sildenafil in hohem Mass proteingebunden vorliegt und kaum renal eliminiert wird, ist von einer Dialyse keine Beschleunigung der Clearance zu erwarten.
• -Der in Revatio enthaltene Wirkstoff Sildenafil ist derselbe wie der bei Viagra® zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Männern eingesetzte. Bei Männern ist das Auftreten von Erektionen nach sexueller Stimulation unter der Behandlung mit Revatio daher theoretisch denkbar.
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Sildenafil ein selektiver PDE5-Inhibitor ist. Es wirkt stärker auf PDE5 als auf andere bekannte Phosphodiesterasen. Im Vergleich zu PDE6, die am Phototransduktionsprozess in der Retina beteiligt ist, beträgt die Selektivität das 10-Fache, im Vergleich zu PDE1 das 80-Fache und im Vergleich zu PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11 sogar das 700-Fache. Besonders hervorzuheben ist eine mehr als 4000-fach höhere Selektivität für PDE5 als für PDE3, dem an der Steuerung der kardialen Kontraktilität beteiligten cAMP-spezifischen Phosphodiesterase-Isoenzym.
• -Sildenafil bewirkt eine leichte und vorübergehende Reduktion des systemischen Blutdrucks, die in den meisten Fällen keine klinisch relevanten Erscheinungen zur Folge hat. Nach Gabe einer oralen Sildenafildosis von 100 mg betrug die maximale Senkung des Blutdrucks im Liegen systolisch 8.3 mmHg und diastolisch 5.3 mmHg. Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an gesunde männliche Probanden entsprach die grösste Abweichung des Blutdrucks im Liegen gegenüber dem Ausgangswert im Schnitt einer Senkung von systolisch 9.0 mmHg und diastolisch 8.4 mmHg.
• +Der in Revatio enthaltene Wirkstoff Sildenafil ist derselbe wie der bei Viagra® zur Behandlung der erektilen Dysfunktion bei Männern eingesetzte. Bei Männern ist unter Behandlung mit Revatio nach sexueller Stimulation das Auftreten von Erektionen daher theoretisch denkbar.
• +In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Sildenafil ein selektiver PDE5-Inhibitor ist. Es wirkt stärker auf PDE5 als auf andere bekannte Phosphodiesterasen. Im Vergleich zu PDE6, die am Phototransduktionsprozess in der Retina beteiligt ist, beträgt die Selektivität das 10-Fache, im Vergleich zu PDE1 das 80-Fache und im Vergleich zu PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 und 11 das 700-Fache. Die Selektivität für PDE5 ist mehr als 4000-fach höher als für PDE3, dem an der Steuerung der kardialen Kontraktilität beteiligten cAMP-spezifischen Phosphodiesterase-Isoenzym.
• +Sicherheitspharmakodynamik
• +Herz-Kreislauf-System
• +Sildenafil bewirkt eine leichte und vorübergehende Reduktion des systemischen Blutdrucks, die in den meisten Fällen keine klinisch relevanten Folgen hat. Nach Gabe einer oralen Sildenafildosis von 100 mg betrug die maximale Senkung des Blutdrucks im Liegen systolisch 8.3 mmHg und diastolisch 5.3 mmHg. Nach dauerhafter oraler Gabe von 80 mg Sildenafil dreimal täglich an gesunde männliche Probanden entsprach die grösste Abweichung des Blutdrucks im Liegen gegenüber dem Ausgangswert im Schnitt einer Senkung von systolisch 9.0 mmHg und diastolisch 8.4 mmHg.
• -In einer Studie zu den hämodynamischen Effekten einer oralen Einmaldosis von 100 mg Sildenafil bei 14 Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit (>70%ige Stenose mindestens einer Koronararterie) nahm der mittlere systolische und diastolische Blutdruck in Ruhe im Vergleich zum Ausgangswert um 7% bzw. 6% ab. Der mittlere pulmonale systolische Blutdruck verminderte sich um 9%. Sildenafil beeinflusste weder das Herzminutenvolumen noch beeinträchtigte es die Durchblutung in den stenosierten Koronararterien.
• -Eine Stunde nach Einnahme von 100 mg Sildenafil wurden bei einigen Studienteilnehmern mit Hilfe des Farnsworth-Munsell-100-Farben-Test leichte, vorübergehende Veränderungen des Farbensehens (Blau/Grün) festgestellt. Zwei Stunden nach Einnahme waren diese Veränderungen nicht mehr nachweisbar. Diese Veränderung des Farbensehens hängt vermutlich mit der Hemmung der PDE6 zusammen, die beim Phototransduktionsprozess der Retina eine Rolle spielt. Sildenafil übt keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder das Kontrastsehen aus. In einer kleinen, placebokontrollierten Untersuchung mit 9 Patienten mit dokumentierter, altersbedingter Makuladegeneration im Frühstadium zeigten 100 mg Sildenafil als Einmaldosis in den durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Gitter, Lichtertest, Humphrey-Perimeter und Photostress-Test) keine signifikanten Veränderungen.
• +In einer Studie zu den hämodynamischen Effekten einer oralen Einmaldosis von 100 mg Sildenafil bei 14 Patienten mit schwerer koronarer Herzkrankheit (>70%ige Stenose mindestens einer Koronararterie) nahm der mittlere systolische und diastolische Blutdruck in Ruhe im Vergleich zum Ausgangswert um 7% bzw. 6% ab. Der mittlere pulmonale systolische Blutdruck verminderte sich um 9%. Sildenafil beeinflusste weder das Herzminutenvolumen, noch beeinträchtigte es die Durchblutung in den stenosierten Koronararterien.
• +Visuelle Störungen
• +Eine Stunde nach Einnahme von 100 mg Sildenafil wurden bei einigen Studienteilnehmern mit Hilfe des Farnsworth-Munsell-100-Farben-Test leichte, vorübergehende Veränderungen des Farbensehens (Blau/Grün) festgestellt. Zwei Stunden nach Einnahme waren diese Veränderungen nicht mehr nachweisbar. Diese Veränderungen des Farbensehens hängen vermutlich mit der Hemmung der PDE6 zusammen, die beim Phototransduktionsprozess der Retina eine Rolle spielt. Sildenafil übt keinen Einfluss auf die Sehschärfe oder das Kontrastsehen aus. In einer kleinen, placebokontrollierten Untersuchung an 9 Patienten mit dokumentierter, altersbedingter Makuladegeneration im Frühstadium zeigten 100 mg Sildenafil als Einmaldosis in den durchgeführten Sehtests (Sehschärfe, Amsler-Gitter, Lichtertest, Humphrey-Perimeter und Photostress-Test) keine signifikanten Veränderungen.
• -Wirksamkeit von oral verabreichtem Sildenafil bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)
• -An einer randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie nahmen 278 Patienten teil, die unter primärer PAH, unter einer mit einer Bindegewebserkrankung assoziierten PAH und unter einer PAH nach chirurgischer Korrektur angeborener Herzfehler litten. Die Studienpopulation bestand aus 68 Männern (25%) und 209 Frauen (75%) im Alter von 18 bis 81 Jahren (Durchschnittsalter 49 Jahre), die zu Beginn in sechs Minuten eine Gehstrecke von 100 bis 450 Metern bewältigten. An der Studie nahmen Patienten der WHO-Funktionsklassen I-IV teil.
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Abweichung nach Woche 12 vom Ausgangswert für die 6-Minuten-Gehstrecke. Dabei wurde in allen 3 Sildenafilgruppen ein statistisch signifikanter Anstieg der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz beobachtet. Im Einzelnen legten die Patienten unter 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg Sildenafil 45 (p<0.0001), 46 (p<0.0001) bzw. 50 Meter (p<0.0001) mehr zurück (placebokorrigiert). Die Wirkung der einzelnen Sildenafildosen war nicht signifikant unterschiedlich.
• -Analysiert nach WHO-Funktionsklassen zeigte sich ein statistisch signifikanter Anstieg der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz in der 20 mg Dosierungsgruppe. Für die Funktionsklassen II bzw. III wurde eine placebokorrigierte Verbesserung von 49 m (p=0.0007) bzw. 45 m (p=0.0031) beobachtet.
• +Oral verabreichtes Sildenafil
• +An einer randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie nahmen 278 Patienten teil, die unter primärer PAH, unter einer mit einer Bindegewebserkrankung assoziierten PAH oder unter einer PAH nach chirurgischer Korrektur angeborener Herzfehler litten. Die Studienpopulation bestand aus 68 Männern (25%) und 209 Frauen (75%) im Alter von 18 bis 81 Jahren (Durchschnittsalter 49 Jahre), die zu Beginn in sechs Minuten eine Gehstrecke von 100 bis 450 Metern bewältigten. An der Studie nahmen Patienten der WHO-Funktionsklassen I-IV teil.
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung gegenüber dem Ausgangswert für die 6-Minuten-Gehstrecke nach 12 Wochen. Dabei wurde in allen 3 Sildenafilgruppen ein statistisch signifikanter Anstieg der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz beobachtet. Im Einzelnen legten die Patienten unter 20 mg, 40 mg bzw. 80 mg Sildenafil 45 (p<0.0001), 46 (p<0.0001) bzw. 50 Meter (p<0.0001) mehr zurück (placebokorrigiert). Die Wirkung der einzelnen Sildenafildosen war nicht signifikant unterschiedlich.
• +Analysiert nach WHO-Funktionsklassen zeigte sich ein statistisch signifikanter Anstieg der in 6 Minuten zurückgelegten Gehdistanz in der 20 mg Dosierungsgruppe. Für Probanden in den Funktionsklassen II bzw. III wurde eine placebokorrigierte Verbesserung von 49 m (p=0.0007) bzw. 45 m (p=0.0031) beobachtet. Für die Funktionsklassen I und IV waren die Fallzahlen (n=1 bzw. n=9) zu gering, um eine statistische Analyse zu erlauben.
• -Im Vergleich zu Placebo wurde unter allen Sildenafildosen eine statistisch signifikante Absenkung des mittleren pulmonal-arteriellen Drucks (mPAP) erreicht. Der placebokorrigierte Behandlungseffekt für dreimal täglich 20 mg Sildenafil betrug –2.7 mmHg (p=0.04). Es gab keinen Nachweis für einen Unterschied in der Wirkung zwischen Sildenafil 20 mg und den höheren geprüften Dosierungen. Die mittlere Veränderung für den pulmonalen Gefässwiderstand (PVR) gegenüber Baseline betrug –122 dyn.sec/cm5 mit dreimal täglich 20 mg Sildenafil. Nach 12 Wochen mit 20 mg Sildenafil war die prozentuale Senkung des PVR proportional grösser (11.2%) als die Reduktion für den systemischen Gefässwiderstand (7.2%).
• +Im Vergleich zu Placebo wurde unter allen Sildenafildosen eine statistisch signifikante Absenkung des mittleren pulmonal-arteriellen Drucks (mPAP) erreicht. Der placebokorrigierte Behandlungseffekt für dreimal täglich 20 mg Sildenafil betrug –2.7 mmHg (p=0.04). Die Wirksamkeit der höheren untersuchten Sildenafil-Dosierungen unterschied sich nicht von jener der 20 mg Dosis. Die mittlere Veränderung des pulmonalen Gefässwiderstandes (PVR) gegenüber Baseline betrug unter dreimal täglich 20 mg Sildenafil –122 dyn.sec/cm5. Nach 12 Wochen unter 20 mg Sildenafil war die prozentuale Senkung des PVR proportional grösser (11.2%) als die Reduktion des systemischen Gefässwiderstandes (7.2%).
• -207 mit Revatio behandelte Patienten aus der pivotalen Studie wurden über mindestens 3 Jahre in einer offenen Langzeit-Erweiterungsstudie mit Revatio weiterbehandelt. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für 1, 2 und 3 Jahre Überlebensdauer betrugen 96%, 91% und 82%. Die Überlebensschätzwerte nach 1, 2 und 3 Jahren waren für Patienten der WHO Funktionsklasse II bei Baseline besser (99%, 91% und 84%) als für Patienten der WHO Funktionsklasse III bei Baseline (94%, 90% und 81%).
• -Wirksamkeit von intravenös verabreichtem Sildenafil bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH)
• -Die Wirksamkeit von intravenös verabreichtem Sildenafil mit oder ohne inhaliertem Stickoxid (iNO) auf den pulmonalen Gefässwiderstand (PVR) in Patienten mit pulmonaler Hypertonie wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie untersucht. Bei allen 85 Patienten der Studie A1481024 wurde pulmonale Hypertonie als Primärdiagnose festgehalten. 45 Patienten wurden mit PAH diagnostiziert (wovon 35 mit Sildenafil und 10 mit Placebo behandelt wurden). 34 Patienten wurden mit pulmonaler venöser Hypertonie (PVH) diagnostiziert (wovon 25 mit Sildenafil und 9 mit Placebo behandelt wurden). Sechs Patienten wurden mit pulmonaler Hypertonie aufgrund einer chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD) diagnostiziert (wovon alle 6 mit Sildenafil behandelt wurden). Über sämtliche Patientengruppen hinweg reduzierte Sildenafil sowohl PVR als auch den mittleren pulmonal-arteriellen Druck (mPAP). Besonders innerhalb der PAH-Gruppe zeigte sich eine dosisabhängige Antwort bei Plasmakonzentrationen von 10 bis 100 ng/ml, jedoch schien die Reduktionsrate bei Konzentrationen von 100 bis 500 ng/ml zu stagnieren. In den Sildenafil-Gruppen erhöhten sich die durchschnittlichen Absolutwerte des Herzminutenvolumens nach jeder Dosisgabe. Es zeigten sich Reduktionen des systolischen und diastolischen Blutdruckes in allen Sildenafil-Gruppen, wobei diese in Gruppen ohne iNO nicht klinisch signifikant waren. Es wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Herzfrequenz über die verschiedenen Sildenafil-Plasmakonzentrationen hinweg beobachtet. Es wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Konzentration von Blutgasen (PaO2, PaCO2, SvO2 und SpO2) beobachtet.
• -Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) bei kombinierter Anwendung mit Bosentan
• +207 mit Revatio behandelte Patienten aus der pivotalen Studie wurden über mindestens 3 Jahre in einer offenen Langzeit-Erweiterungsstudie mit Revatio weiterbehandelt. Die Kaplan-Meier-Schätzungen für eine Überlebensdauer von 1, 2 und 3 Jahren betrugen 96%, 91% und 82%. Für Patienten, welche zu Studienbeginn auf die WHO Funktionsklasse II entfielen, waren die Überlebenschancen nach 1, 2 und 3 Jahren mit 99%, 91% und 84% besser als für Patienten der WHO Funktionsklasse III mit 94%, 90% und 81%.
• +Intravenös verabreichtes Sildenafil
• +Der Einfluss von intravenös appliziertem Sildenafil mit oder ohne inhaliertes Stickoxid (iNO) auf den pulmonalen Gefässwiderstand (PVR) wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie an n=85 Patienten mit pulmonaler Hypertonie untersucht. 45 dieser Patienten wiesen eine PAH auf (davon 35 im Sildenafil- und 10 im Placebo-Arm), 34 eine pulmonale venöse Hypertonie (davon 25 im Sildenafil- und 9 im Placebo-Arm). Bei den übrigen 6 Patienten bestand eine pulmonale Hypertonie als Folge einer chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD; alle mit Sildenafil behandelt). Über sämtliche Patientengruppen hinweg reduzierte Sildenafil sowohl den PVR als auch den mittleren pulmonal-arteriellen Druck (mPAP). Besonders innerhalb der PAH-Gruppe zeigte sich eine dosisabhängige Antwort bei Plasmakonzentrationen von 10 bis 100 ng/ml, jedoch schien die Reduktionsrate bei Konzentrationen von 100 bis 500 ng/ml zu stagnieren. In den Sildenafil-Gruppen erhöhten sich die durchschnittlichen Absolutwerte des Herzminutenvolumens nach jeder Dosisgabe. Unter Sildenafil zeigte sich eine Reduktion des systolischen und diastolischen Blutdrucks, welche in den Gruppen ohne iNO klinisch nicht relevant war. Es fanden sich weder klinisch relevante Veränderungen der Herzfrequenz noch klinisch relevante Veränderungen der Blutgas-Konzentrationen (PaO2, PaCO2, SvO2 und SpO2).
• +Kombinierte Anwendung mit Bosentan
• -Wird Sildenafil zusammen mit Nahrung eingenommen ist die Absorptionsrate reduziert. Die tmax verzögert sich im Durchschnitt um 60 Minuten, während die Cmax im Mittel um 29% verringert ist, allerdings war das Ausmass der Absorption nicht signifikant beeinträchtigt (AUC verringerte sich um 11%).
• -Eine intravenöse Dosierung von 10 mg ist erforderlich, um vergleichbare Plasmakonzentration wie nach 20 mg oraler Gabe zu erreichen.
• +In einer populationskinetischen Analyse war die Sildenafil-Exposition unter einer Dosis von dreimal täglich 80 mg fünfmal höher als unter einer Dosis von dreimal täglich 20 mg.
• +Wird Sildenafil zusammen mit Nahrung eingenommen, ist die Absorptionsrate reduziert. Die tmax verzögerte sich im Durchschnitt um 60 Minuten, während die Cmax im Mittel um 29% verringert war. Allerdings war das Ausmass der Absorption nicht signifikant beeinträchtigt (AUC verringerte sich um 11%).
• +Eine intravenöse Dosierung von 10 mg ist erforderlich, um vergleichbare Plasmakonzentration wie nach oraler Gabe von 20 mg zu erreichen.
• -Sildenafil wird überwiegend hepatisch durch die mikrosomalen Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus der N-Demethylierung von Sildenafil. Dieser Metabolit zeigt bezüglich der PDE-Selektivität ein ähnliches Profil wie Sildenafil. Er weist in vitro eine Hemmwirkung für PDE5 auf, die rund 50% derjenigen der Stammsubstanz beträgt. Bei gesunden Probanden betragen die Plasmaspiegel dieses Metaboliten rund 40% der für Sildenafil beobachteten Werte. Der N-Desmethyl-Metabolit wird weiter verstoffwechselt, die terminale Halbwertszeit beträgt annähernd 4 Stunden. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie ist das Verhältnis des Metaboliten (UK-103,320) zu Sildenafil jedoch höher. Nach 20 mg Sildenafil oral dreimal täglich betragen die Plasmaspiegel dieses Metaboliten rund 72% der für Sildenafil beobachteten Werte (d.h. der Anteil dieses Metaboliten an den pharmakologischen Effekten von Sildenafil beträgt 36%). Die sich daraus ergebenden Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind unbekannt. Bei gesunden Probanden sind die Plasmaspiegel des N-Desmethyl-Metaboliten nach intravenöser Anwendung signifikant tiefer als jene nach oraler Gabe.
• +Sildenafil wird überwiegend hepatisch durch die mikrosomalen Isoenzyme CYP3A4 (Hauptweg) und CYP2C9 (Nebenweg) metabolisiert. Der wichtigste zirkulierende Metabolit resultiert aus der N-Demethylierung von Sildenafil. Dieser Metabolit zeigt bezüglich der PDE-Selektivität ein ähnliches Profil wie Sildenafil. Er weist in vitro eine Hemmwirkung für PDE5 auf, die rund 50% jener der Stammsubstanz entspricht. Bei gesunden Probanden betrugen die Plasmaspiegel dieses Metaboliten rund 40% der für Sildenafil beobachteten Werte. Bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie ist das Verhältnis des Metaboliten (UK-103,320) zu Sildenafil jedoch höher. Der N-Desmethyl-Metabolit wird weiter metabolisiert. Nach oraler Gabe von 20 mg Sildenafil dreimal täglich betrugen die Plasmaspiegel dieses Metaboliten rund 72% der für Sildenafil beobachteten Werte (d.h. der Anteil dieses Metaboliten an den pharmakologischen Effekten von Sildenafil beträgt etwa 36%). Die sich daraus ergebenden Auswirkungen auf die Wirksamkeit sind unbekannt.
• +Bei gesunden Probanden waren die Plasmaspiegel des N-Desmethyl-Metaboliten nach intravenöser Anwendung signifikant tiefer als nach oraler Gabe.
• -Die totale Clearance von Sildenafil beträgt 41 l/h mit einer daraus resultierenden terminalen Halbwertszeit von 3 bis 5 Stunden. Nach oraler oder intravenöser Applikation wird Sildenafil weitgehend metabolisiert und in Form der Metaboliten hauptsächlich über die Fäzes (rund 80% der verabreichten oralen Dosis) und in geringerem Ausmass renal (rund 13% der verabreichten oralen Dosis) ausgeschieden. Unverändertes Sildenafil und sein aktueller N-Desmethyl-Metabolit werden nur in geringen Mengen (<4% der Dosis) renal ausgeschieden.
• +Die totale Clearance von Sildenafil beträgt 41 l/h mit einer terminalen Halbwertszeit von 3 bis 5 Stunden. Nach oraler oder intravenöser Applikation wird Sildenafil weitgehend metabolisiert und in Form der Metaboliten zu rund 80% über die Fäzes und zu rund 13% renal ausgeschieden. Unverändertes Sildenafil und sein aktiver N-Desmethyl-Metabolit werden nur in geringen Mengen (<4% der Dosis) renal eliminiert.
• -Gesunde ältere Probanden (65 Jahre oder älter) zeigten eine herabgesetzte Sildenafil-Clearance, wobei die Plasmaspiegel von Sildenafil und vom aktiven N-Desmethyl-Metaboliten ungefähr 90% höher lagen als bei jüngeren gesunden Probanden (18 bis 45 Jahre). Aufgrund der altersabhängigen Unterschiede bei der Plasmaproteinbindung lag der entsprechende Anstieg der Plasmaspiegel freien Sildenafils bei rund 40%.
• +Gesunde ältere Probanden (65 Jahre oder älter) zeigten eine herabgesetzte Sildenafil-Clearance, wobei die Plasmaspiegel von Sildenafil und des aktiven N-Desmethyl-Metaboliten ungefähr 90% höher lagen als bei jüngeren Probanden (18 bis 45 Jahre). Aufgrund der altersabhängigen Unterschiede bei der Plasmaproteinbindung lag der entsprechende Anstieg der Plasmaspiegel des freien Sildenafils bei rund 40%.
• -Bei Probanden mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance = 30-80 ml/min) war die Pharmakokinetik von Sildenafil nach einer oralen Einmaldosis von 50 mg unverändert. Die mittleren Werte für AUC und Cmax des N-Desmethyl-Metaboliten stiegen um 126% bzw. 73% im Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit nicht eingeschränkter Nierenfunktion. Aufgrund der hohen interindividuellen Variabilität waren diese Unterschiede nicht statistisch signifikant. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt und resultierte in Erhöhungen von AUC (um 100%) und Cmax (um 88%) im Vergleich zu nierengesunden Probanden gleichen Alters. Die AUC des N-Desmethyl-Metaboliten war bei schwerer Niereninsuffizienz auf das Dreifache, die Cmax um 79% erhöht.
• +Bei Probanden mit leichter (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) bis mässiger (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) Nierenfunktionsstörung unterschied sich die Pharmakokinetik von Sildenafil nicht signifikant von jener bei nierengesunden Probanden gleichen Alters. Nach einer oralen Einzeldosis von 50 mg waren Cmax und AUC des N-Desmethyl-Metaboliten um durchschnittlich 73% bzw. 126% erhöht. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt und resultierte in Erhöhungen von AUC (um 100%) und Cmax (um 88%) im Vergleich zu nierengesunden Probanden gleichen Alters. Die AUC des N-Desmethyl-Metaboliten war bei schwerer Niereninsuffizienz auf das Dreifache, die Cmax um 79% erhöht.
• -Bei Probanden mit leichter bis mässiger Leberzirrhose (Child-Pugh A und B) war die Clearance des verabreichten Sildenafils herabgesetzt, was zu Erhöhungen von AUC (85%) und Cmax (47%) im Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit nicht eingeschränkter Leberfunktion führte. Die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht.
• +Bei Probanden mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh A und B) war die Clearance von Sildenafil herabgesetzt, was zu Erhöhungen von AUC (85%) und Cmax (47%) im Vergleich zu Probanden gleichen Alters mit normaler Leberfunktion führte. Die Pharmakokinetik von Sildenafil bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child Pugh C) wurde nicht untersucht.
• -Bei Jungtieren von Ratten, die prä- und postnatal mit 60 mg/kg Sildenafil behandelt worden waren, zeigte sich bei einer Exposition, die etwa dem 50-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosis von 20 mg dreimal täglich entsprach, eine verminderte Wurfgrösse, ein geringeres Gewicht der Jungtiere an Tag 1 und ein vermindertes Überleben bis zum Tag 4. Diese Effekte wurden bei einer Exposition beobachtet, die soweit über der maximalen Dosis beim Menschen lagen, dass sie als für den klinischen Einsatz nicht relevant erachtet wurden.
• +Bei Jungtieren von Ratten, die prä- und postnatal mit 60 mg/kg Sildenafil behandelt worden waren, zeigte sich bei einer Exposition, die etwa dem 50-Fachen der erwarteten Exposition beim Menschen bei einer Dosierung von 20 mg dreimal täglich entsprach, eine verminderte Wurfgrösse, ein geringeres Gewicht der Jungtiere an Tag 1 und ein vermindertes Überleben bis zum Tag 4. Diese Effekte wurden bei einer Exposition beobachtet, die so weit über der maximalen Dosis beim Menschen lag, dass sie als für den klinischen Einsatz nicht relevant erachtet wurden.
• -Filmtabletten 20 mg: Packung mit 90 Filmtabletten. [B]
• -Injektionslösung 0.8 mg/ml: 1 Durchstechflasche zu 10 mg/12.5 ml. [B]
• +Filmtabletten 20 mg: Packung mit 90 Filmtabletten [B].
• +Injektionslösung 0.8 mg/ml: 1 Durchstechflasche zu 10 mg/12.5 ml [B].
• -September 2015.
• -LLD V017
• +Oktober 2016.
• +LLD V020