• -Hilfsstoffe: Color.: E132 (nur bei Hartkapseln 10 mg, 15 mg und 20 mg) Excipiens pro capsula.
• +Hilfsstoffe: Color.: E132 (nur bei Hartkapseln 2,5 mg, 10 mg, 15 mg und 20 mg), Excipiens pro capsula.
• -Hartkapseln zu 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg und 25 mg.
• +Hartkapseln zu 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg und 25 mg.
• +Revlimid in Kombination mit Dexamethason oder Revlimid in Kombination mit Melphalan und Prednison, jeweils gefolgt von einer Revlimid Erhaltungstherapie, ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die nicht transplantierbar sind.
• +
• -Multiples Myelom
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25 mg Revlimid oral einmal täglich an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Während der ersten 4 Behandlungszyklen beträgt die empfohlene Dosis Dexamethason 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1–4, 9–12 und 17–20 eines jedes 28-Tage-Zyklus und anschliessend 40 mg einmal täglich an den Tagen 1–4. Die Behandlung sollte bis zur Progredienz oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten weiter geführt werden.
• +Neu diagnostiziertes multiples Myelom
• +Revlimid in Kombination mit Dexamethason bis zur Progression der Erkrankung bei Patienten, die nicht transplantierbar sind
• +Die Behandlung mit Revlimid darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (absolute Neutrophilenzahl = ANC) <1,0× 109/l und/oder die Zahl der Thrombozyten <50× 109/l ist.
• +Empfohlene Dosierung
• +Die empfohlene Initialdosis beträgt 25 mg Revlimid oral einmal täglich an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Die empfohlene Dosis von Dexamethason beträgt 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Die Behandlung mit Revlimid und Dexamethason kann bis zur Progression der Erkrankung oder Unverträglichkeit fortgesetzt werden.
• +Revlimid in Kombination mit Melphalan und Prednison gefolgt von einer Erhaltungsmonotherapie bei nicht transplantierbaren Patienten
• +Die Behandlung mit Revlimid darf nicht begonnen werden, wenn die ANC <1,5× 109/l und/oder die Zahl der Thrombozyten <75× 109/l ist.
• +Empfohlene Dosierung
• +Die empfohlene Initialdosis beträgt 10 mg/Tag Revlimid oral an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen über bis zu 9 Zyklen, Melphalan 0,18 mg/kg oral an den Tagen 1-4 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen, Prednison 2 mg/kg oral an den Tagen 1-4 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen.
• +Patienten, die 9 Zyklen abgeschlossen haben oder die die Kombinationstherapie wegen Unverträglichkeit nicht zu Ende führen können, erhalten Revlimid allein,10 mg/Tag oral an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen, bis zur Progression der Erkrankung.
• +Revlimid in Kombination mit Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom, die wenigstens eine vorangegangene Therapie erhalten haben
• +Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25 mg Revlimid oral einmal täglich an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Während der ersten 4 Behandlungszyklen beträgt die empfohlene Dosis Dexamethason 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1-4, 9-12 und 17-20 eines jedes 28-Tage-Zyklus und anschliessend 40 mg einmal täglich an den Tagen 1-4. Die Behandlung sollte bis zur Progredienz oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten weiter geführt werden.
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg Revlimid oral einmal täglich an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Lässt sich 16 Wochen nach Beginn der Revlimid-Therapie nicht zumindest ein geringfügiges Ansprechen d.h. mindestens eine 50%ige Verbesserung nachweisen, wird ein Absetzen der Behandlung wegen mangelnder Wirksamkeit empfohlen.
• +Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg Revlimid oral einmal täglich an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Lässt sich 16 Wochen nach Beginn der Revlimid-Therapie nicht zumindest ein geringfügiges Ansprechen d.h. mindestens eine 50%ige Verbesserung nachweisen, wird ein Absetzen der Behandlung wegen mangelnder Wirksamkeit empfohlen.
• -Die empfohlene Anfangsdosis beträgt täglich 25 mg Revlimid oral an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Die Behandlung sollte bis zum Progress oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten weitergeführt werden.
• +Die empfohlene Anfangsdosis beträgt täglich 25 mg Revlimid oral an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Die Behandlung sollte bis zum Progress oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten weitergeführt werden.
• -Die Dosierung von Revlimid und/oder Dexamethason ist auf der Grundlage klinischer Befunde und Laborwerte anzupassen.
• -Hämatotoxizität: Für die Indikationen MM oder MDS, bei einer Thrombozytopenie mit Abfall der Werte auf <25× 109/l oder bei einer Neutropenie mit Abfall der Werte auf <0,5× 109/l sollte die Behandlung mit Lenalidomid unterbrochen werden.
• +Die Dosierung von Revlimid als Monotherapie oder in Kombination mit Dexamethason und/oder Melphalan und/oder Prednison ist auf der Grundlage klinischer Befunde und Laborwerte anzupassen.
• +Hämatotoxizität
• +Revlimid in Kombination mit Dexamethason bei unbehandelten Patienten, die nicht transplantierbar sind
• +Empfohlene Dosisanpassungen während der Behandlung und bei Wiederaufnahme der Behandlung
• +Für den Umgang mit einer Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie oder -Neutropenie, febrile Neutropenie (Fieber ≥38 °C) sowie jeder anderen Grad-3- oder Grad-4-Toxizität, die als Lenalidomid-bedingt bewertet wird, werden Dosisanpassungen, wie unten beschrieben, empfohlen.
• +Schritte zur Dosisreduktion Lenalidomid Dexamethason
• +Initialdosis 25 mg 40 mg
• +Dosisstufe -1 20 mg 20 mg
• +Dosisstufe -2 15 mg 12 mg
• +Dosisstufe -3 10 mg 8 mg
• +Dosisstufe -4 5 mg 4 mg
• +Dosisstufe -5 2,5 mg täglich oder 5 mg alle 48 h Nicht zutreffend
• +
• + 
• +Thrombozytopenie
• +Veränderung Thrombozytenzahl Empfohlene Vorgehensweise
• +Abfall auf <25× 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung für den Rest des Zyklusa
• +Wiederanstieg auf ≥50× 109/l Fortsetzung von Lenalidomid mit einer 5 mg niedrigeren Dosis als die vorige Dosis. Nach einer Dosis von 5 mg Fortsetzung von Lenalidomid mit einer Dosis von 2,5 mg täglich oder 5 mg alle 48 Stunden. Keine Dosis darf unter 2,5 mg täglich oder 5 mg alle 48 Stunden liegen.
• +
• +ª Bei Auftreten einer dosislimitierenden Toxizität (DLT) an >Tag 15 eines Zyklus wird die Lenalidomid-Behandlung mindestens für den Rest des jeweiligen 28-Tage-Zyklus unterbrochen.
• +Neutropenie
• +Veränderung Neutrophilenzahl Empfohlene Vorgehensweise
• +Erster Abfall auf <0,5× 109/l oder febrile Neutropenie (Fieber ≥38 °C; <1× 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
• +Wiederanstieg auf ≥1× 109/l bei Neutropenie als einzige beobachtete Toxizität Fortsetzung von Lenalidomid mit der Initialdosis einmal täglich
• +Wiederanstieg auf ≥0,5× 109/l bei Beobachtung anderer dosisabhängiger hämatologischer Toxizitäten ausser Neutropenie Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1 einmal täglich
• +Bei jedem weiteren Abfall unter <0,5× 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
• +Wiederanstieg auf ≥0,5× 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe einmal täglich.
• +
• +Bei Auftreten einer Neutropenie sollte der Einsatz von Wachstumsfaktoren im Therapiemanagement der Patienten in Betracht gezogen werden.
• +Wenn die Lenalidomid-Dosis wegen einer hämatologischen DLT reduziert wurde, kann die Lenalidomid-Dosis im Ermessen des behandelnden Arztes auf die nächst höhere Dosisstufe (bis zur Initialdosis) wieder gesteigert werden, sofern die fortgesetzte Lenalidomid- / Dexamethason-Therapie zu einer verbesserten Knochenmarksfunktion geführt hat (keine DLT über mindestens 2 aufeinanderfolgende Zyklen und eine ANC ≥1'500/µl bei einer Thrombozytenzahl ≥100'000/µl zu Beginn eines neuen Zyklus auf der aktuellen Dosisstufe).
• +Revlimid in Kombination mit Melphalan und Prednison gefolgt von einer Erhaltungsmonotherapie bei nicht transplantierbaren Patienten
• +Empfohlene Dosisanpassungen während der Behandlung und bei Wiederaufnahme der Behandlung
• +Für den Umgang mit einer Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie oder -Neutropenie sowie jeder anderen Grad-3- oder Grad-4-Toxizität, die als Lenalidomid-bedingt bewertet wird, werden Dosisanpassungen, wie unten beschrieben, empfohlen.
• +Schritte zur Dosisreduktion
• + Lenalidomid Melphalan Prednison
• +Initialdosis 10 mga 0,18 mg/kg 2 mg/kg
• +Dosisstufe -1 7,5 mg täglich oder 15 mg alle 48 h 0,14 mg/kg 1 mg/kg
• +Dosisstufe -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg
• +Dosisstufe -3 2,5 mg täglich oder 5 mg alle 48 h Nicht zutreffend 0,25 mg/kg
• +
• +ª Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, ist Granulozytenkolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) zusätzlich anzuwenden und die Lenalidomid-Dosisstufe beizubehalten.
• +Thrombozytopenie
• +Veränderung Thrombozytenzahl Empfohlene Vorgehensweise
• +Erster Abfall auf <25× 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
• +Wiederanstieg auf ≥25× 109/l Fortsetzung von Lenalidomid und Melphalan auf der Dosisstufe -1
• +Bei jedem weiteren Abfall unter 30× 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
• +Wiederanstieg auf ≥30× 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe (Dosisstufe -2 oder -3) einmal täglich.
• +
• + 
• +Neutropenie
• +Veränderung Neutrophilenzahl Empfohlene Vorgehensweise
• +Erster Abfall auf <0,5× 109/lª Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
• +Wiederanstieg auf ≥0,5× 109/l bei Neutropenie als einzige beobachtete Toxizität Fortsetzung von Lenalidomid mit der Initialdosis einmal täglich
• +Wiederanstieg auf ≥0,5× 109/l bei Beobachtung anderer dosisabhängiger hämatologischer Toxizitäten ausser Neutropenie Fortsetzung von Lenalidomid auf der Dosisstufe -1 einmal täglich
• +Bei jedem weiteren Abfall unter <0,5× 109/l Unterbrechung der Lenalidomid-Behandlung
• +Wiederanstieg auf ≥0,5× 109/l Fortsetzung von Lenalidomid auf der nächst niedrigeren Dosisstufe einmal täglich.
• +
• +ª Wenn der Patient bislang keine G-CSF-Therapie erhalten hat, ist mit der G-CSF-Therapie zu beginnen. An Tag 1 des nächsten Zyklus ist mit G-CSF je nach Bedarf weiterzubehandeln und die Melphalan-Dosis beizubehalten, wenn Neutropenie die einzige DLT war. Andernfalls ist die Dosierung zu Beginn des nächsten Zyklus um eine Dosisstufe zu reduzieren.
• +Bei Auftreten einer Neutropenie sollte der Einsatz von Wachstumsfaktoren im Therapiemanagement der Patienten in Betracht gezogen werden.
• +Für die Indikationen MM nach mindestens einer Vortherapie oder MDS, bei einer Thrombozytopenie mit Abfall der Werte auf <25× 109/l oder bei einer Neutropenie mit Abfall der Werte auf <0,5× 109/l sollte die Behandlung mit Lenalidomid unterbrochen werden.
• -Bei MM ist die erste Dosisreduktion 15 mg täglich, bei erneuter Toxizität 10 mg und dann 5 mg täglich.
• +Bei MM nach mindestens einer Vortherapie ist die erste Dosisreduktion 15 mg täglich, bei erneuter Toxizität 10 mg und dann 5 mg täglich.
• -Andere Gründe: Beim Auftreten von nicht-schuppender Rash (mit Blasenbildung) Grad 3, von Neuropathie Grad 3, oder von einer allergischen Reaktion Grad 2, muss die Therapie unterbrochen werden. Eine Wiederaufnahme kann nach entsprechender Rückbildung bis ≤ Grad 1 mit der nächst niedrigeren Dosisstufe erfolgen.
• +Andere Gründe
• +Beim Auftreten von nicht-schuppender Rash (mit Blasenbildung) Grad 3, von Neuropathie Grad 3, oder von einer allergischen Reaktion Grad 2, muss die Therapie unterbrochen werden. Eine Wiederaufnahme kann nach entsprechender Rückbildung bis ≤ Grad 1 mit der nächst niedrigeren Dosisstufe erfolgen.
• -Revlimid Kapseln sollten jeweils etwa zur gleichen Tageszeit unabhängig von einer Mahlzeit mit etwas Wasser eingenommen werden. Die Kapseln sollen nicht geöffnet oder zerkaut werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Kapseln sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass das in den Kapseln enthaltene Pulver (z.B. bei einer Beschädigung einer Kapsel) nicht eingeatmet wird und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.
• +Revlimid Kapseln sollten jeweils etwa zur gleichen Tageszeit unabhängig von einer Mahlzeit mit etwas Wasser eingenommen werden.
• +Die Kapseln sollen nicht geöffnet oder zerkaut werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Kapseln sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass das in den Kapseln enthaltene Pulver (z.B. bei einer Beschädigung einer Kapsel) nicht eingeatmet wird und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.
• -Pädiatrische Patienten:
• +Pädiatrische Patienten
• -Ältere Patienten:
• +Ältere Patienten
• -Patienten mit Nierenfunktionsstörungen:
• +Patienten mit unbehandeltem multiplen Myelom, die nicht transplantierbar sind
• +Bei Patienten über 75 Jahren, die mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason behandelt werden, beträgt die Initialdosis von Dexamethason 20 mg/Tag an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-tägigen Behandlungszyklus.
• +Für Patienten über 75 Jahre, die mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt werden, wird keine Dosisanpassung empfohlen.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Für die Behandlung von MM- und MDS-Patienten mit Anfangsdosis 25 mg respektive 10 mg werden zu Beginn der Therapie für Patienten mit mässiggradiger (30 ≤ ClCr< 50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min) oder Niereninsuffizienz im Endstadium folgende Dosisanpassungen empfohlen:
• -Nierenfunktion (ClCr) Anfangsdosis (Tage 1 bis 21 sich wiederholender 28-Tage-Zyklen)
• -MM MDS
• -ClCr ≥50 ml/min 25 mg täglich 10 mg täglich
• -Mässige Niereninsuffizienz (30 ≤ ClCr <50 ml/min) 10 mga täglich 5 mg täglich
• -Schwere Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min, keine Dialyse nötig) 15 mgb alle 48 Stunden 5 mg alle 48 Stunden
• -Niereninsuffizienz im Endstadium (ClCr <30 ml/min, Dialyse nötig) 5 mg täglich; An Dialysetagen ist die Dosis nach der Dialyse zu verabreichen 5 mg drei mal wöchentlich; An Dialysetagen ist die Dosis nach der Dialyse zu verabreichen
• +Für die Behandlung von MM-Patienten mit Anfangsdosis 25 mg und für MM-Patienten bzw. MDS-Patienten mit Anfangsdosis 10 mg werden zu Beginn und im Verlauf der Therapie bei mässiggradiger (30 ≤ClCr <50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min) oder Niereninsuffizienz im Endstadium folgende Dosisanpassungen empfohlen:
• +Nierenfunktion (ClCr) Tage 1 bis 21 sich wiederholender 28-Tage-Zyklen
• +Initiale Dosis 25 mg Initiale Dosis 10 mg
• +Normale Nierenfunktion/Milde Niereninsuffizienz (ClCr ≥50 ml/min) 25 mg täglich 10 mg täglich
• +Mässige Niereninsuffizienz (30 ≤ClCr<50 ml/min) 10 mga täglich 5 mg täglich
• +Schwere Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min, keine Dialyse nötig) 7,5 mg täglich oder 15 mgb alle 48 Stunden 2,5 mg täglich oder 5 mg alle 48 Stunden
• +Niereninsuffizienz im Endstadium (ClCr <30 ml/min, Dialyse nötig) 5 mg täglich An Dialysetagen ist die Dosis nach der Dialyse zu verabreichen 5 mg dreimal wöchentlich; An Dialysetagen ist die Dosis nach der Dialyse zu verabreichen
• -Bei der Behandlung von MCL–Patienten wird ein Einfluss der Nierenfunktion auf den Plasmaspiegel der aktiven Substanz Revlimid analog zum beobachteten Effekt in MM- und MDS-Patienten erwartet. Eine entsprechende Dosisreduktion sollte in MCL-Patienten mit einer Störung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Man beachte, dass bei MCL-Patienten mit Creatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min die Anfangsdosis 10 mg nicht überschritten werden darf.
• +Bei der Behandlung von MCL-Patienten wird ein Einfluss der Nierenfunktion auf den Plasmaspiegel der aktiven Substanz Revlimid analog zum beobachteten Effekt in MM- und MDS-Patienten erwartet. Eine entsprechende Dosisreduktion sollte in MCL-Patienten mit einer Störung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Man beachte, dass bei MCL-Patienten mit Creatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min die Anfangsdosis 10 mg nicht überschritten werden darf.
• -Schwangerschaft
• +Schwangerschaft.
• -·Alter ≥50 Jahre und spontan amenorrhoisch während ≥1 Jahr*.
• -·Bestätigtes vorzeitiges Ovarialversagen.
• -·Vorhergehende beidseitige Salpingo-Oophorektomie, Tubensterilisation oder Hysterektomie.
• -·XY-Genotyp, Turner Syndrom, Uterus-Aplasie.
• -* Eine Amenorrhö nach Krebstherapie schliesst Gebärfähigkeit nicht aus.
• +·Alter ≥50 Jahre und spontan amenorrhoisch während ≥1 Jahr*
• +·Bestätigtes vorzeitiges Ovarialversagen
• +·Vorhergehende beidseitige Salpingo-Oophorektomie, Tubensterilisation oder Hysterektomie
• +·XY-Genotyp, Turner Syndrom, Uterus-Aplasie
• +* Eine Amenorrhoe nach Krebstherapie schliesst Gebärfähigkeit nicht aus.
• -·die Patientin die obenstehenden Bedingungen erfüllt;
• -·die Patientin die Bedingungen zur Schwangerschaftsverhütung einhält, einschliesslich der Bestätigung eines genügenden Verständnisses;
• -·die Patientin ausreichende kontrazeptive Massnahmen während mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung angewendet hat und wirksame kontrazeptive Massnahmen während der ganzen Behandlungszeit inkl. Behandlungsunterbrüchen und während mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung weiterführen wird. Bei Patientinnen, bei welchen eine sofortige Behandlung mit Lenalidomid notwendig ist, muss eine adäquate Kontrazeption inkl. Verwendung von Kondomen während 7 Tagen vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden;
• +·die Patientin die obenstehenden Bedingungen erfüllt.
• +·die Patientin die Bedingungen zur Schwangerschaftsverhütung einhält, einschliesslich der Bestätigung eines genügenden Verständnisses.
• +·die Patientin ausreichende kontrazeptive Massnahmen während mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung angewendet hat und wirksame kontrazeptive Massnahmen während der ganzen Behandlungszeit inkl. Behandlungsunterbrüchen und während mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung weiterführen wird. Bei Patientinnen, bei welchen eine sofortige Behandlung mit Lenalidomid notwendig ist, muss eine adäquate Kontrazeption inkl. Verwendung von Kondomen während 7 Tagen vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden.
• -Von der Patientin unabhängige Methoden
• -·Implantat.
• -·Medroxyprogesteron-Acetat-Depot.
• -·Sterilisation.
• -Von der Patientin abhängige Methoden
• -·Abstinenz von heterosexuellem Geschlechtsverkehr.
• -·Heterosexueller Geschlechtsverkehr nur mit einem vasektomierten männlichen Partner; die Vasektomie muss durch zweimalige negative Spermauntersuchung bestätigt werden.
• +·von der Patientin unabhängige Methoden:
• +·Implantat
• +·Medroxyprogesteron-Acetat-Depot
• +·Sterilisation
• +·von der Patientin abhängige Methoden:
• +·Abstinenz von heterosexuellem Geschlechtsverkehr
• +·Heterosexueller Geschlechtsverkehr nur mit einem vasektomierten männlichen Partner; die Vasektomie muss durch zweimalige negative Spermauntersuchung bestätigt werden
• -Wegen des erhöhten Risikos venöser Thromboembolien unter Lenalidomid werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen. Falls eine Patientin bereits kombinierte orale Kontrazeptiva verwendet, sollte ein Wechsel zu einer anderen kontrazeptiven Methode in Betracht gezogen werden. Das Risiko venöser Thromboembolien bleibt während 4–6 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit kombinierten oralen Kontrazeptiva bestehen. Falls andere Methoden nicht angewendet werden können, sollte eine Thromboseprophylaxe während der weiteren Verwendung der kombinierten oralen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden. Die Patientin sollte angemessen über das Risiko einer venösen Thromboembolie informiert werden.
• +Wegen des erhöhten Risikos venöser Thromboembolien unter Lenalidomid werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen. Falls eine Patientin bereits kombinierte orale Kontrazeptiva verwendet, sollte ein Wechsel zu einer anderen kontrazeptiven Methode in Betracht gezogen werden. Das Risiko venöser Thromboembolien bleibt während 4-6 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit kombinierten oralen Kontrazeptiva bestehen. Falls andere Methoden nicht angewendet werden können, sollte eine Thromboseprophylaxe während der weiteren Verwendung der kombinierten oralen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden. Die Patientin sollte angemessen über das Risiko einer venösen Thromboembolie informiert werden.
• -Vor Beginn einer Behandlung
• +- Vor Beginn einer Behandlung
• -Vor Beginn der Behandlung, wenn sofortige Behandlung notwendig ist
• +- Vor Beginn der Behandlung, wenn sofortige Behandlung notwendig ist
• -Während und bei Abschluss der Behandlung
• +- Während und bei Abschluss der Behandlung
• -Neutropenie und Thrombozytopenie gehören zu den wichtigsten dosislimitierenden Toxizitäten von Lenalidomid. Deshalb sollte während der ersten 8 Wochen der Therapie einmal wöchentlich, danach einmal monatlich ein vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild, Thrombozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und Hämatokrit angefertigt werden. Bei Patienten, die Revlimid wegen MCL einnehmen, sollte das vollständige Blutbild im ersten Zyklus (28 Tage) einmal wöchentlich, während der Zyklen 2-4 alle 2 Wochen und anschliessend einmal monatlich kontrolliert werden. Eine Dosisreduzierung kann erforderlich werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten sollten aufgefordert werden, bei Fieber oder Blutungen, einschliesslich Petechien und Nasenbluten, den behandelnden Arzt zu informieren.
• +Neutropenie und Thrombozytopenie gehören zu den wichtigsten dosislimitierenden Toxizitäten von Lenalidomid. Deshalb sollte während der ersten 8 Wochen der Therapie einmal wöchentlich ein vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild, Thrombozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und Hämatokrit angefertigt werden. Danach soll das Blutbild bei Patienten die gegen MM nach mindestens einer Vortherapie behandelt werden, einmal monatlich kontrolliert werden.
• +Bei Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom die nicht transplantierbar sind, die Revlimid in Kombination mit Melphalan und Prednison einnehmen, sollte die Beurteilung des vollständigen Blutbilds alle 7 Tage (1 Woche) im ersten Zyklus (28 Tage), alle 14 Tage (2 Wochen) bis zum Abschluss von 9 Zyklen, und alle 28 Tage (4 Wochen) danach erfolgen.
• +Das vollständige Blutbild sollte bei Patienten mit unbehandeltem multiplen Myelom, die nicht transplantierbar sind, die Revlimid in Komination mit Dexamethason einnehmen, alle 7 Tage (wöchentlich) während der ersten 2 Zyklen, an Tag 1 und Tag 15 von Zyklus 3, und danach alle 28 Tage (4 Wochen) kontrolliert werden.
• +Bei Patienten, die Revlimid wegen MCL einnehmen, sollte das vollständige Blutbild im ersten Zyklus (28 Tage) einmal wöchentlich, während der Zyklen 2-4 alle 2 Wochen und anschliessend einmal monatlich kontrolliert werden. Eine Dosisreduzierung oder ein Dosisabbruch kann erforderlich werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Patienten sollten aufgefordert werden, bei Fieber oder Blutungen, einschliesslich Petechien und Nasenbluten, den behandelnden Arzt zu informieren.
• -Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason und bei Patienten mit MCL die Lenalidomid-Monotherapie, mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolie) sowie arterielle thromboembolische Ereignisse (vorwiegend Myokardinfarkt und zerebrovaskuläre Ereignisse) verbunden.
• -Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer Thromboemoblie – einschliesslich einer früher aufgetretenen Thrombose – müssen daher engmaschig überwacht werden. Es sollten Massnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Rauchstopp, Kontrolle von Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren.
• -Die Entscheidung für Massnahmen zur Thrombose-Prophylaxe sollte nach sorgfältiger Beurteilung für jeden Patienten individuell getroffen werden.
• -Bei Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses ist die Behandlung mit Lenalidomid abzubrechen. Sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat, kann die Lenalidomid-Behandlung falls erforderlich unter Beibehaltung der Antikoagulation fortgesetzt werden.
• -Unter Behandlung mit Lenalidomid sind im EKG Verlängerungen der QTc-Zeit beobachtet worden. Eine gleichzeitige Behandlung mit die QT-Zeit verlängernden Arzneimitteln und eine Behandlung bei Patienten mit long QT-Syndrom sollte nur unter grosser Vorsicht und regelmässiger EKG-Kontrolle erfolgen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason oder anderen Chemotherapien mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolie) verbunden. Das Risiko von VTE ist unter Lenalidomid-Monotherapie bei MDS- und MCL-Patienten geringer.
• +Es besteht ein erhöhtes Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (vorwiegend Myokardinfarkt und zerebrovaskuläre Ereignisse) in Patienten behandelt mit Lenalidomide und Dexamethason und im geringeren Umfang bei Kombination mit Melphalan und Prednisone.
• +Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer Thromboembolie – einschliesslich einer früher aufgetretenen Thrombose – müssen daher engmaschig überwacht werden. Es sollten Massnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Rauchstopp, Kontrolle von Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren.
• +Die gleichzeitige Gabe von erythropoesestimulierenden Substanzen oder thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte erhöhen möglicherweise bei diesen Patienten auch das Thromboserisiko. Daher sollten erythropoesestimulierende Substanzen oder andere Substanzen, die das Thromboserisiko erhöhen können, wie zum Beispiel eine Hormonersatztherapie, bei Patienten mit multiplem Myelom, die Lenalidomid mit Dexamethason erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Eine Hämoglobin-Konzentration von mehr als 11 g/dl sollte zum Absetzen der erythropoesestimulierenden Substanzen führen.
• +Die Anwendung von Arzneimitteln zur Thrombose-Prophylaxe sollte insbesondere für Patienten mit zusätzlichen thromboembolischen Risikofaktoren empfohlen werden.
• +Die Entscheidung für Massnahmen zur Thrombose Prophylaxe sollte nach sorgfältiger Beurteilung für jeden Patienten individuell getroffen werden.
• +Bei Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses ist die Behandlung mit Lenalidomid abzubrechen und eine Standard-Antikoagulationstherapie zu beginnen. Sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat, kann die Lenalidomid-Behandlung falls erforderlich unter Beibehaltung der Antikoagulation fortgesetzt werden.
• +Unter Behandlung mit Lenalidomid sind im EKG Verlängerungen der QTc-Zeit beobachtet worden. Eine gleichzeitige Behandlung mit die QT-Zeit verlängernden Arzneimitteln und eine Behandlung bei Patienten mit long QT-Syndrom sollte nur unter grosser Vorsicht und regelmässiger EKG-Kontrolle erfolgen (siehe «Eigenschaften/ Wirkungen»).
• -In klinischen Studien an Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom wurde ein Anstieg invasiver sekundärer Primärmalignome einschliesslich AML, MDS und solider Tumoren beobachtet, wobei die diagnostizierten Fälle bei etwa 7,5% der Patienten, die Lenalidomid in Kombination mit Melphalan oder unmittelbar nach hochdosierter Melphalantherapie und ASZT erhielten, auftraten, gegenüber etwa 2,5% bei den Kontrollen. Fälle von B-Zell-Malignomen (einschliesslich Morbus Hodgkin) wurden in klinischen Studien beobachtet, in denen die Patienten Revlimid nach ASZT erhielten.
• +In klinischen Studien an Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom wurde ein Anstieg invasiver sekundärer Primärmalignome einschliesslich AML und MDS beobachtet, wobei die diagnostizierten Fälle in Patienten, die Lenalidomid in Kombination mit Melphalan (Häufigkeit von 5,3%) oder unmittelbar nach hochdosierter Melphalantherapie und ASZT (Häufigkeit von bis zu 5,2%) erhielten, auftraten. Die beobachtete Häufigkeit der AML und MDS Fälle im Lenalidomid/Dexamethason Arm betrug 0,4%. Fälle von B-Zell-Malignomen (einschliesslich Morbus Hodgkin) wurden in klinischen Studien beobachtet, in denen die Patienten Revlimid nach ASZT erhielten.
• +Infektionen mit oder ohne Neutropenie
• +Patienten mit multiplem Myelom sind anfällig für die Entwicklung von Infektionen, einschliesslich Pneumonie. Unter Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason wurde eine höhere Rate von Infektionen beobachtet als unter MPT. Infektionen Grad ≥3 traten im Rahmen von Neutropenien bei weniger als einem Drittel der Patienten auf. Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten von Infektionen müssen engmaschig überwacht werden. Alle Patienten sind anzuweisen, beim ersten Anzeichen einer Infektion (z.B. Husten, Fieber etc.) sofort einen Arzt aufzusuchen, um so durch eine frühzeitige Behandlung eine Verminderung des Schweregrades zu ermöglichen.
• +Wenn Lenalidomid bei Patienten über 75 Jahren, mit ISS-Stadium III, ECOG PS ≥2 oder CLcr <60 ml/min im Rahmen einer Kombinationstherapie angewendet wurde, war die Rate von Unverträglichkeiten (unerwünschte Ereignisse Grad 3 oder 4, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, Behandlungsabbrüche) erhöht. Die Patienten sind unter Berücksichtigung von Alter und weiteren Komorbiditäten auf ihre Eignung, eine Lenalidomid-Kombinationstherapie zu tolerieren, sorgfältig zu beurteilen.
• +
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Digoxin und Lenalidomid wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Digoxin- bzw. Lenalidomidspiegel beobachtet.
• +Die begleitende Gabe von 10 mg Lenalidomid/Tag erhöhte die Plasmaverfügbarkeit von Digoxin (0,5 mg, Einzeldosis) um 14% mit einem 90%-KI (Konfidenzintervall) [0,52%-28,2%]. Es ist nicht bekannt, ob der Effekt in der Therapiesituation (höhere Lenalidomid-Dosen und begleitende Therapie mit Dexamethason) abweicht. Daher ist während der Behandlung mit Lenalidomid eine Überwachung der Digoxin-Konzentration angezeigt.
• +Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen des P-gp-Inhibitors Chinidin (600 mg zweimal täglich) hat keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Lenalidomid (25 mg). Die gleichzeitige Verabreichung von Lenalidomid (25 mg) und des P-gp-Inhibitors/Substrate Temsirolimus (25 mg) verändert die Pharmakokinetik beider Medikamente nicht.
• -Betreffend die Behandlung von männlichen Patienten siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmern».
• +Betreffend die Behandlung von männlichen Patienten siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Patienten mit multiplem Myelom, die wenigstens eine vorangegangene Therapie erhalten haben
• +
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe waren Neutropenie (39,4%; Grad 4: 5,1%), Thrombozytopenie (18,4%, Grad 3/4: 9,9%), Fatigue (27,2%), Obstipation (23,5%), Muskelkrämpfe (20,1%), Asthenie (17,6%), Anämie (17,0%), Diarrhö (14,2%) und Rash (10,2%), Schlaflosigkeit (26,7%) und Muskelschwäche (10,1%). Neutropenie und Thrombozytopenie traten hauptsächlich dosisabhängig auf und liessen sich durch eine Dosisreduzierung erfolgreich behandeln.
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe waren Neutropenie (39,4%; Grad 4: 5,1%), Thrombozytopenie (18,4%, Grad 3/4: 9,9%), Fatigue (27,2%), Obstipation (23,5%), Muskelkrämpfe (20,1%), Asthenie (17,6%), Anämie (17,0%), Diarrhoe (14,2%) und Rash (10,2%), Schlaflosigkeit (26,7%) und Muskelschwäche (10,1%). Neutropenie und Thrombozytopenie traten hauptsächlich dosisabhängig auf und liessen sich durch eine Dosisreduzierung erfolgreich behandeln.
• +Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die mit Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason behandelt wurden
• +In einer offenen 3-armigen Phase III Studie erhielten 535 Patienten eine Kombination aus Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason bis zur Progression der Erkrankung (Rd), 541 Patienten die Kombination aus Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason bis zum Abschluss von achtzehn 28 Tages-Zyklen (Rd18) und 547 Patienten die Kombination aus Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT).
• +Schwerwiegenden Nebenwirkungen, die unter Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason (Rd und Rd18) häufiger (≥5%) als unter Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT) beobachtet wurden, waren:
• +·Pneumonie (9,8%)
• +·Nierenversagen (auch akutes; 6,3%)
• +Nebenwirkungen, die unter Rd bzw. Rd18 häufiger als unter MPT beobachtet wurden, waren: Diarrhoe (45,5%), Fatigue (32,8%), Rückenschmerzen (32,0%), Asthenie (28,2%), Schlaflosigkeit (27,6%), Hautausschlag (24,3%), Appetitlosigkeit (23,1%), Husten (22,7%), Fieber (21,4%) und Muskelkrämpfe (20,5%).
• +Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt wurden
• +In einer doppelblinden, placebokontrollierten 3-armigen Phase III Studie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombinationstherapie aus Melphalan, Prednison und Lenalidomid (MPR) gefolgt von einer Monotherapie mit Lenalidomid als Erhaltungstherapie beurteilt. 152 Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPR-Kombination, gefolgt von Lenalidomid als Erhaltungstherapie (MPR+R), 153 Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPR-Kombination, gefolgt von Erhaltungstherapie mit einem Placebo (MPR+p), und 154 Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPp (MP + Placebo)-Kombination, gefolgt von Erhaltungstherapie mit einem Placebo (MPp+p).
• +Schwerwiegenden Nebenwirkungen, die unter Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgt von einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie (MPR+R) bzw. unter Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgt von Placebo (MPR+p) häufiger (≥5%) als unter Melphalan, Prednison und Placebo gefolgt von Placebo (MPp+p) beobachtet wurden, waren:
• +·Febrile Neutropenie (6,0%)
• +·Änämie (5,3%)
• +Nebenwirkungen, die unter MPR+R bzw. MPR+ p häufiger als unter MPp+p beobachtet wurden, waren: Neutropenie (83,3%), Anämie (70,7%), Thrombozytopenie (70,0%), Leukopenie (38,8%), Obstipation (34,0%), Diarrhoe (33,3%), Hautausschlag (28,9%), Fieber (27,0%), periphere Ödeme (25,0%), Husten (24,0%), Appetitlosigkeit (23,7%) und Asthenie (22,0%).
• +
• -Die schwerwiegendsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren venöse Thromboembolien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), Grad 3–4 Neutropenie, Febrile Neutropenie und Grad 3–4 Thrombozytopenie.
• -Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in der Lenalidomid-Gruppe waren Neutropenie (76,8%; Grad 3–4: 75,4%), Thrombozytopenie (49,3%; Grad 3–4: 40,6%), Diarrhö (37,7%), Pruritus (27,5%), Übelkeit (20,3%), Fatigue (18,8%), Obstipation (17,4%), Muskelspasmen (17,4%), Fieber (15,9%), Nasopharyngitis (14,5%), Bronchitis (14,5%) und Kopfschmerzen (14,5%). Neutropenie und Thrombozytopenie traten hauptsächlich dosisabhängig auf und liessen sich durch eine Dosisreduzierung erfolgreich behandeln.
• +Die schwerwiegendsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren venöse Thromboembolien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), Grad 3-4 Neutropenie, Febrile Neutropenie und Grad 3-4 Thrombozytopenie.
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in der Lenalidomid-Gruppe waren Neutropenie (76,8%; Grad 3-4: 75,4%), Thrombozytopenie (49,3%; Grad 3-4: 40,6%), Diarrhoe (37,7%), Pruritus (27,5%), Übelkeit (20,3%), Fatigue (18,8%), Obstipation (17,4%), Muskelspasmen (17,4%), Fieber (15,9%), Nasopharyngitis (14,5%), Bronchitis (14,5%) und Kopfschmerzen (14,5%). Neutropenie und Thrombozytopenie traten hauptsächlich dosisabhängig auf und liessen sich durch eine Dosisreduzierung erfolgreich behandeln.
• -In der MCL-Zulassungsstudie erhielten insgesamt 134 Patienten mindestens eine Dosis Revlimid. Infektionen waren die häufigste Art schwerwiegender unerwünschter Ereignisse. Bei den schwerwiegenden Infektionen wurde am häufigsten über Pneumonie berichtet. Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Pneumonie (14.2%; Grad 3-4: 9%), Infektionen der oberen Atemwege (12.7%), Neutropenie (48.5%; Grad 3-4: 43.3%), Thrombozytopenie (35.8%, Grad 3-4: 27.6%), Anämie (30.6%; Grad 3-4: 11.2%), Leukopenie (14.9%; Grad 3-4: 6.7%), Verminderter Appetit (14.2%), Hypokaliämie (12.7%; Grad 3-4: 2.2%), Gewichtsabnahme (12.7%), Husten (28.4%), Dyspnoe (17.9%; Grad 3-4: 6%), Diarrhoe 31.3%; Grad 3-4: 6%), Übelkeit (29.9%), Obstipation (15.7%), Erbrechen (11.9%), Rash (22.4%; Grad 3-4: 1.5%), Pruritus (17.2%), Rückenschmerzen (13.4%; Grad 3-4: 1.5%), Muskelspasmen (12.7%), Fatigue (33.6%; Grad 3-4: 6.7%), Fieber (23.1%; Grad 3-4: 2.2%), peripheral Ödema (15.7%), and Asthenie (14.2%; Grad 3-4: 3%).
• +In der MCL-Zulassungsstudie erhielten insgesamt 134 Patienten mindestens eine Dosis Revlimid. Infektionen waren die häufigste Art schwerwiegender unerwünschter Ereignisse.
• +Bei den schwerwiegenden Infektionen wurde am häufigsten über Pneumonie berichtet.
• +Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Pneumonie (14,2%; Grad 3-4: 9%), Infektionen der oberen Atemwege (12,7%), Neutropenie (48,5%; Grad 3-4: 43,3%), Thrombozytopenie (35,8%, Grad 3-4: 27,6%), Anämie (30,6%; Grad 3-4: 11,2%), Leukopenie (14,9%; Grad 3-4: 6,7%), Verminderter Appetit (14,2%), Hypokaliämie (12,7%; Grad 3-4: 2,2%), Gewichtsabnahme (12,7%), Husten (28,4%), Dyspnoe (17,9%; Grad 3-4: 6%), Diarrhoe (31,3%; Grad 3-4: 6%), Übelkeit (29,9%), Obstipation (15,7%), Erbrechen (11,9%), Rash (22,4%; Grad 3-4: 1,5%), Pruritus (17,2%), Rückenschmerzen (13,4%; Grad 3-4: 1,5%), Muskelspasmen (12,7%), Fatigue (33,6%; Grad 3-4: 6,7%), Fieber (23,1%; Grad 3-4: 2,2%), peripheral Ödema (15,7%) und Asthenie (14,2%; Grad 3-4: 3%).
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (14.5%), Bronchitis (14.5%), Pneumonie (14.2%) Harnwegsinfektionen (11.6%), Infektionen der oberen Atemwege (12.7%).
• -Häufig: Bakteriämie, Staphylokokkensepsis, Sepsis, lokale und systemische Infektionen (bakterielle, virale oder Mykosen), orale Candidiasis. Infektion der Atemwege, Sinusitis.
• -Gelegentlich: Atypische Pneumonie, Pneumocystis-carinii-Pneumonie, subakute Endokarditis, ophthalmischer Herpes, Herpes zoster, Ohreninfektionen, ösophageale Candidiasis.
• +Sehr häufig: Nasopharyngitis (15,0%), Bronchitis (16,9%), Pneumonie (14,3%), Harnwegsinfektionen (11,6%), Infektionen der oberen Atemwege (13,6%).
• +Häufig: Bakteriämie, Staphylokokkensepsis, Sepsis, lokale und systemische Infektionen (bakterielle, virale oder Mykosen), orale Candidiasis, Infektion der Atemwege, Sinusitis.
• +Gelegentlich: Atypische Pneumonie, Pneumocystis-carinii-Pneumonie, subakute Endokarditis, ophthalmischer Herpes, Herpes zoster, Ohreninfektionen, ösophageale Candidiasis, Influenza, Gastroenteritis, Infektionen der unteren Atemwege, Rhinitis.
• -Sehr häufig: Neutropenie (76.8%), Thrombozytopenie (49.3%), Anämie (30.6%), Leukopenie (14.9%).
• +Sehr häufig: Neutropenie (76,8%), Thrombozytopenie (49,3%), Anämie (43,8%), Leukopenie (14,9%).
• -Gelegentlich: Erworbene Hypogammaglobulinämie.
• -Gelegentlich: Angioödem (Postmarketing Erfahrung).
• +Gelegentlich: Erworbene Hypogammaglobulinämie, Angioödem (Postmarketing Erfahrung).
• -Häufig: Cushing syndrom.
• -Gelegentlich: Adrenale Insuffizienz, Hypothyroidismus, Hyperthyreose, erhöhtes oder reduziertes TSH, Hirsutismus.
• +Häufig: Cushing Syndrom.
• +Gelegentlich: Adrenale Insuffizienz, Hypothyreose, Hyperthyreose, erhöhtes oder reduziertes TSH, Hirsutismus.
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (14.2%), Hypokaliämie (12.7%), Gewichtsabnahme (12.7%)
• -Häufig: Hyperglykämie, Anorexie, Hypokalzämie,Dehydration, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Flüssigkeitsretention, , Gewichtszunahme, Eisenüberladung.
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (23,1%), Hypokaliämie (17,1%), Gewichtsabnahme (13,5%), Hyperglykämie (11,7%), Hypokalzämie (10,7%).
• +Häufig: Anorexie, Dehydration, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, Eisenüberladung.
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (26,7%).
• -Häufig: Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Depressionen, Stimmungsschwankungen, Müdigkeit, Angst, Irritierbarkeit, Schläfrigkeit.
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (27,6%), Depressionen (10,9%).
• +Häufig: Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Stimmungsschwankungen, Müdigkeit, Angst, Irritierbarkeit, Schläfrigkeit.
• -Häufig: Sehstörungen, Katarakt, vermehrter Tränenfluss, Konjunktivitis.
• +Sehr häufig: Katarakt (13,7%).
• +Häufig: Sehstörungen, vermehrter Tränenfluss, Konjunktivitis.
• -Häufig: Venenthrombosen, tiefe Venenthrombosen, Hypotonie, Hypertonie, Flushing, Hämatom.
• +Sehr häufig: Tiefe Venenthrombosen (10,2%).
• +Häufig: Venenthrombosen, Hypotonie, Hypertonie, Flushing, Hämatom.
• -Sehr häufig: Husten (28.4%), Dyspnoe (17.9%).
• +Sehr häufig: Husten (28,4%), Dyspnoe (17,9%).
• -Sehr häufig: Diarrhoe (37,7%), Obstipation (23,5%), Übelkeit (29.9%), Bauchschmerzen (13,0%), Erbrechen (11.9%).
• -Häufig: Dyspepsie, Gastritis, Abdominal-Distension, Stomatitis, Oberbauchschmerzen, trockener Mund, Blähungen.
• +Sehr häufig: Diarrhoe (45,5%), Obstipation (23,5%), Übelkeit (29,9%), Bauchschmerzen (13,0%), Erbrechen (11,9%), Dyspepsie (10,7%).
• +Häufig: Gastritis, Abdominal-Distension, Stomatitis, Oberbauchschmerzen, trockener Mund, Blähungen.
• -Sehr häufig: Muskelkrämpfe (20,1%), Muskelspasmen (17,4%), Rückenschmerzen (13.4%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (13,0%), Muskelschwäche (10,1%).
• -Häufig: Myopathie, periphere Schwellungen, Myalgie, Arthralgie, Gliederschmerzen.
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (32,0%), Muskelspasmen (20,5%), Muskelkrämpfe (20,1%), Arthralgie (19,0%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (14,8%), Gliederschmerzen (14,8%), Brustschmerzen (11,3%), Muskelschwäche (10,1%).
• +Häufig: Myopathie, periphere Schwellungen, Myalgie, Nackenschmerzen.
• -Häufig: Niereninsuffizienz.
• -Gelegentlich: Akutes Nierenversagen, häufiges Wasserlassen, Nierentubulusnekrose, Harnverhalt, erworbenes Fanconi-Syndrom, Harninkontinenz.
• +Häufig: Niereninsuffizienz, Nierenversagen (auch akut).
• +Gelegentlich: Häufiges Wasserlassen, Nierentubulusnekrose, Harnverhalt, erworbenes Fanconi-Syndrom, Harninkontinenz.
• -Sehr häufig: Fatigue (33,6%), Asthenie (17,6%), Fieber (23,1%), periphere Ödeme (15.7%).
• -Häufig: Sturz, Schüttelfrost.
• -Gelegentlich: Durst, Kältegefühl.
• +Sehr häufig: Fatigue (33,6%), Asthenie (28,2%), Fieber (23,1%), periphere Ödeme (15,7%).
• +Häufig: Sturz, Schüttelfrost, nicht-kardiale Brustschmerzen, Prellung.
• +Gelegentlich: Durst, Kältegefühl, Akute Graft-versus-Host disease (Postmarketing Erfahrung).
• -Klinische Erfahrungen beim Multiplem Myelom
• +Klinische Erfahrung von Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bei unbehandelten Patienten, die nicht transplantierbar sind
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, unverblindeten, 3-armigen Studie der Phase III (MM-020) an Patienten untersucht, die entweder mindestens 65 Jahre alt waren oder bei denen, wenn sie jünger als 65 Jahre waren, eine Stammzelltransplantation nicht durchgeführt werden konnte, weil sie diese ablehnten oder weil eine Stammzelltransplantation dem Patienten aus Kostengründen oder anderen Gründen nicht zur Verfügung stand. In der Studie (MM-020) wurde Lenalidomid plus Dexamethason (Rd) über 2 unterschiedlich lange Anwendungsdauern (d.h. bis zur Progression der Erkrankung [Arm Rd] oder über bis zu achtzehn 28-Tage-Zyklen [72 Wochen, Arm Rd18]) mit Melphalan, Prednison plus Thalidomid (MPT) über maximal zwölf 42-Tage-Zyklen (72 Wochen) verglichen. Die Patienten wurden (1:1:1) auf einen der drei Behandlungsarme randomisiert. Die Patienten wurden bei der Randomisierung nach Alter (≤75 Jahre versus >75 Jahre), Stadium (ISS-Stadien I und II versus Stadium III) und Land stratifiziert. Die Patienten in den Armen Rd und Rd18 nahmen an den Tagen 1 bis 21 der 28-Tage-Zyklen einmal täglich 25 mg Lenalidomid ein. Dexamethason 40 mg wurde einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-Tage-Zyklus eingenommen. Initialdosis und Therapieschema für Rd und Rd18 wurden nach Alter und Nierenfunktion angepasst. Patienten über 75 Jahren erhielten eine Dexamethason-Dosis von 20 mg einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-Tage-Zyklus. Alle Patienten erhielten während der Studie eine prophylaktische Antikoagulation (niedermolekulares Heparin, Warfarin, Heparin, niedrig dosierte Acetylsalicylsäure).
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS). Insgesamt wurden 1623 Patienten in die Studie aufgenommen, wobei 535 Patienten auf Rd, 541 Patienten auf Rd18 und 547 Patienten auf MPT randomisiert wurden. Die demographischen und krankheitsbedingten Charakteristika der Patienten waren zu Studienbeginn zwischen den 3 Armen ausgewogen. Generell war die Erkrankung bei den Studienteilnehmern in einem fortgeschrittenen Stadium: 41% des gesamten Studienkollektivs wiesen ein ISS-Stadium III auf und 9% hatten eine schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CLcr] <30 ml/min). Das mediane Alter lag in den 3 Armen bei 73 Jahren.
• +Das PFS war unter Rd (26,0 Monate) signifikant länger als unter MPT (21,9 Monate): HR von 0,69 (95%iges KI: 0,59-0,80; p = 0.001) was auf eine 31%ige Reduktion des Risikos einer Progression oder Tod hinweist. In den beiden Behandlungsarmen trugen Todesfälle während der Laufzeit der Studie denselben Anteil (10%) zum PFS bei. Im Rd-Arm ergab sich im Vergleich zum MPT-Arm eine Verbesserung der medianen PFS-Zeit um 4,3 Monate. Die Ansprechrate des Myeloms war unter Rd signifikant höher als unter MPT (75,1% versus 62,3%; p <0,00001), wobei bei 15,1% der Patienten im Rd-Arm ein vollständiges Ansprechen vorlag, im Vergleich zu 9,3% der Patienten im MPT-Arm. Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug im Rd-Arm 1,8 Monate und im MPT-Arm 2,8 Monate.
• +Für die Analyse des Gesamtüberlebens (OS) betrug die mediane Beobachtungszeit für alle überlebenden Patienten 37,0 Monate, mit 574 Todesereignissen bei einem 64%igen Auftreten (574/896) der letzten OS-Ereignisse. Die beobachtete HR betrug 0,78 zugunsten Rd gegenüber MPT (95%iges KI = 0,64, 0,96; nominaler p-Wert= 0,01685) bei einer 22%igen Reduzierung des Sterberisikos.
• +Klinische Erfahrung von Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison bei unbehandelten Patienten, die nicht transplantierbar sind
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, 3-armigen Studie der Phase-III (MM-015) an Patienten beurteilt, die mindestens 65 Jahre alt waren und ein Serumkreatinin <2,5 mg/dl aufwiesen. In der Studie wurde Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison (MPR) mit oder ohne Lenalidomid-Erhaltungsmonotherapie bis zur Progression der Erkrankung verglichen mit der Kombination Melphalan plus Prednison über maximal 9 Zyklen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 in einen von drei Behandlungsarmen randomisiert: Arm MPR+R- Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPR-Kombination, gefolgt von Lenalidomid als Erhaltungstherapie; Arm MPR+ p- Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPR-Kombination, gefolgt von Erhaltungstherapie mit einem Placebo; Arm MPp+ p – oral MPp (MP + Placebo)- Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPp (MP + Placebo)-Kombination, gefolgt von Erhaltungstherapie mit einem Placebo (MPp+p).
• +Das progressionsfreie Überleben war gemäss dem verblindeten unabhängigen Review für MPR+R signifikant länger als für MPp+p, bei einer HR von 0,388 (95%iges KI = 0,274, 0,550), die für MPR+R auf eine 61%ige Reduktion des Risikos einer Progression der Erkrankung im Vergleich zu MPp+p hinweist.
• +Klinische Erfahrungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die wenigstens eine vorangegangene Therapie erhalten haben
• -In einer gepoolten Auswertung beider Studien betrug die mediane Zeit bis zur Progression bei Patienten unter Lenalidomid/Dexamethason 48 Wochen (95% KI: 41,1; 60,1) und bei Patienten unter Placebo/Dexamethason 20,1 Wochen (95% Kl: 19,9; 20,7). Die mediane Dauer des progressionsfreien Überlebens betrug 47,3 Wochen (95% KI: 36,9; 58,4) versus 20,1 Wochen (95% KI: 18,1; 20,3). Die Gesamtüberlebenszeit war bei Lenalidomid/Dexamethason mit 90,3 vs. 80,2 Wochen, p= 0,015, signifikant höher (die Patienten im Placeboarm konnten nach Progression bzw. nach Entblindung zum Verum wechseln; 50% wurden mit Lenalidomid/Dexamethason behandelt.
• -Die mediane Behandlungsdauer betrug 28,1 Wochen (min: 0,1, max: 110,7).
• +In einer gepoolten Auswertung beider Studien betrug die mediane Zeit bis zur Progression bei Patienten unter Lenalidomid/Dexamethason 48 Wochen (95% KI: 41,1; 60,1) und bei Patienten unter Placebo/Dexamethason 20,1 Wochen (95% Kl: 19,9; 20,7). Die mediane Dauer des progressionsfreien Überlebens betrug 47,3 Wochen (95% KI: 36,9; 58,4) versus 20,1 Wochen (95% KI: 18,1; 20,3). Die Gesamtüberlebenszeit war bei Lenalidomid/Dexamethason mit 90,3 vs. 80,2 Wochen, p = 0,015, signifikant höher (die Patienten im Placeboarm konnten nach Progression bzw. nach Entblindung zum Verum wechseln; 50% wurden mit Lenalidomid/Dexamethason behandelt. Die mediane Behandlungsdauer betrug 28,1 Wochen (min: 0,1; max: 110,7).
• -In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, dreiarmigen Phase-III-Studie (MDS–004 in Europa und Israel) wurden 138 Patienten mit gesicherter Erythrozytentransfusionsabhängigkeit auf dem Boden eines MDS mit niedrigem Risiko oder intermediärem Risiko 1 mit einer zytogenetischen Deletion 5q-Anomalie mit oder ohne weitere zytogenetische Anomalien randomisiert mit Lenalidomid 10 mg, Lenalidomid 5 mg oder Placebo behandelt. Die Dauer der Doppelblindphase betrug 16–52 Wochen. Die Rate der Transfusionsunabhängigkeit (>182 Tage) lag in der 10-mg-Gruppe bei 56,1%. Die entsprechenden Transfusionsunabhängigkeitsraten in der 5-mg- und Placebogruppe betrugen 41,3% bzw. 5,9%. Die mediane Ansprechdauer lag in der 10-mg-Gruppe bei 106 Wochen; in der 5-mg- und Placebogruppe liess sie sich hingegen nicht ermitteln. Ein deutliches bzw. ein weniger deutlich ausgeprägtes zytogenetisches Ansprechen wurde bei 24,0% bzw. 17,1% (10 mg); 10,9% bzw. 6,5% (5 mg); und 0% bzw. 0% (Placebo) der Patienten beobachtet.
• -Die Rate der Transfusionsunabhängigkeit (>56 Tage) lag in der 10-mg-Gruppe bei 61,0%, mit einem medianen Anstieg des Hämoglobinwerts um 6,3 g/dl. Die entsprechenden Transfusionsunabhängigkeitsraten und Hämoglobinanstiege in der 5-mg- und Placebogruppe betrugen 50,0% bzw. 7,8% und 5,1 g/dl bzw. 2,3 g/dl.
• +In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, dreiarmigen Phase-III-Studie (MDS 004 in Europa und Israel) wurden 138 Patienten mit gesicherter Erythrozytentransfusionsabhängigkeit auf dem Boden eines MDS mit niedrigem Risiko oder intermediärem Risiko 1 mit einer zytogenetischen Deletion 5q-Anomalie mit oder ohne weitere zytogenetische Anomalien randomisiert mit Lenalidomid 10 mg, Lenalidomid 5 mg oder Placebo behandelt. Die Dauer der Doppelblindphase betrug 16-52 Wochen. Die Rate der Transfusionsunabhängigkeit (>182 Tage) lag in der 10 mg-Gruppe bei 56,1%. Die entsprechenden Transfusionsunabhängigkeitsraten in der 5 mg- und Placebogruppe betrugen 41,3% bzw. 5,9%. Die mediane Ansprechdauer lag in der 10 mg-Gruppe bei 106 Wochen; in der 5 mg- und Placebogruppe liess sie sich hingegen nicht ermitteln. Ein deutliches bzw. ein weniger deutlich ausgeprägtes zytogenetisches Ansprechen wurde bei 24,0% bzw. 17,1% (10 mg); 10,9% bzw. 6,5% (5 mg); und 0% bzw. 0% (Placebo) der Patienten beobachtet.
• +Die Rate der Transfusionsunabhängigkeit (>56 Tage) lag in der 10 mg-Gruppe bei 61,0%, mit einem medianen Anstieg des Hämoglobinwerts um 6,3 g/dl. Die entsprechenden Transfusionsunabhängigkeitsraten und Hämoglobinanstiege in der 5 mg- und Placebogruppe betrugen 50,0% bzw. 7,8% und 5,1 g/dl bzw. 2,3 g/dl.
• -Bei MCL-001 handelte es sich um eine multizentrische unkontrollierte Phase-2-Studie zur Lenalidomid-Monotherapie mit dem Ziel, die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom zu beurteilen, bei denen es nach der Behandlung mit Bortezomib oder einem Bortezomib-haltigen Schema zu einem Rezidiv gekommen war resp. die gegen diese Behandlung refraktär waren. Nur Patienten mit nachgewiesener Translokation oder Zyklin-Überexpression sowie Patienten welche für eine Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen wurden in die Studie eingeschlossen. Lenalidomid wurde an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen bis zum Progress oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder Widerruf der Einwilligung verabreicht.
• +Bei MCL-001 handelte es sich um eine multizentrische unkontrollierte Phase-2-Studie zur Lenalidomid-Monotherapie mit dem Ziel, die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom zu beurteilen, bei denen es nach der Behandlung mit Bortezomib oder einem Bortezomib-haltigen Schema zu einem Rezidiv gekommen war resp. die gegen diese Behandlung refraktär waren. Nur Patienten mit nachgewiesener Translokation oder Zyklin-Überexpression sowie Patienten welche für eine Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen wurden in die Studie eingeschlossen. Lenalidomid wurde an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen bis zum Progress oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder Widerruf der Einwilligung verabreicht.
• -Eingeschlossen wurden Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl (ANZ) ≥1’500 Zellen/mm3, einer Thrombozytenzahl ≥60'000 Zellen/mm3, SGOT/AST bzw. SGPT/ALT im Serum <3,0× ULN (obere Normgrenze) ausser bei dokumentierten Anhaltspunkten für einen Leberbefall durch das Lymphom, Gesamtbilirubin im Serum <1,5× ULN ausser bei Gilbert-Syndrom oder dokumentiertem Leberbefall durch das Lymphom sowie eine (nach der Cockcroft-Gault-Formel) rechnerisch ermittelte Kreatinin-Clearance >30 ml/min.
• -Die primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie MCL-001 waren die Gesamtansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DOR). Ein Überblick über die Ergebnisse zur Wirksamkeit für das ITT (Intent to Treat)-Kollektiv entsprechend der Befundung durch das IRC (Independent Review Committee) findet sich in nachstehender Tabelle. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 2,2 Monate (1,7 bis 13,1 Monate). Das mediane Gesamtüberleben war 19,0 Monate (95% Cl 12.5, 22.9 Monate). Das progressionsfreie Überleben bei der gesamten Studienpopulation lag bei 3.95 Monaten.
• -Auswertung der Ansprechrate (N= 134) N (%) 95% Cl
• -Gesamtansprechrate (IWRC) (CR + Cru + PR) 37 (28) (20.2, 36.0)
• -Komplette Remission (CR + CRu) 10 (7) (3.6, 13.3)
• +Eingeschlossen wurden Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl (ANZ) ≥1'500 Zellen/mm3, einer Thrombozytenzahl ≥60'000 Zellen/mm3, SGOT/AST bzw. SGPT/ALT im Serum <3,0× ULN (obere Normgrenze) ausser bei dokumentierten Anhaltspunkten für einen Leberbefall durch das Lymphom, Gesamtbilirubin im Serum <1,5× ULN ausser bei Gilbert-Syndrom oder dokumentiertem Leberbefall durch das Lymphom sowie eine (nach der Cockcroft-Gault-Formel) rechnerisch ermittelte Kreatinin-Clearance >30 ml/min.
• +Die primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie MCL-001 waren die Gesamtansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DOR). Ein Überblick über die Ergebnisse zur Wirksamkeit für das ITT (Intent to Treat)-Kollektiv entsprechend der Befundung durch das IRC (Independent Review Committee) findet sich in nachstehender Tabelle. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 2,2 Monate (1,7 bis 13,1 Monate). Das mediane Gesamtüberleben war 19,0 Monate (95% Cl 12,5; 22,9 Monate). Das progressionsfreie Überleben bei der gesamten Studienpopulation lag bei 3,95 Monaten.
• +Auswertung der Ansprechrate (N = 134) N (%) 95% Cl
• +Gesamtansprechrate (IWRC) (CR+CRu+PR) 37 (28) (20,2; 36,0)
• +Komplette Remission (CR+CRu) 10 (7) (3,6; 13,3)
• -Cru 8 (6)
• +CRu 8 (6)
• -
• -Dauer der Remissionen (Monate) Median 95% Cl
• -Dauer des Gesamtansprechens (CR + CRu + PR) N= 37 16.6 (7.7, 26,7)
• +Dauer der Remissionen (Monate) Median 95% CI
• +Dauer des Gesamtansprechens (CR + CRu + PR) N = 37 16,6 (7,7; 26,7)
• -Lenalidomid wird schnell absorbiert mit einer Tmax von 1 Stunde. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 70%. Die gleichzeitige Gabe mit Nahrung lässt das Ausmass der Absorption unverändert, Tmax ist aber verlängert und Cmax um 36% reduziert. Die Pharmakokinetik von Lenalidomid verläuft dosisproportional.
• +Lenalidomid wird schnell absorbiert mit einer Tmax von 1 Stunde. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 70%. Die Pharmakokinetik von Lenalidomid verläuft dosisproportional.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit wird bei gesunden Freiwilligen das Ausmass der Resorption vermindert, so dass es zu einer etwa 20%igen Abnahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und einer 50%igen Abnahme der Cmax im Plasma kommt.
• -Die Bindung von Lenalidomid an Plasmaproteine ist gering (<30%). Das Verteilungsvolumen liegt bei 80 l. Ob Lenalidomid die Blut-Hirn-Schranke passiert, ist nicht untersucht.
• +Die Bindung von Lenalidomid an Plasmaproteine ist gering (<30%). Ob Lenalidomid die Blut-Hirn-Schranke passiert, ist nicht untersucht.
• -Lenalidomid wird teilweise metabolisiert, wobei der Metabolismus nicht über Phase-I-Enzyme erfolgt. Die beim Menschen in vivo im Blut auftretende Hauptkomponente ist unverändertes Lenalidomid. Als Metaboliten wurden Hydroxyl-Lenalidomid und N-Acetyl-Lenalidomid identifiziert, von denen jeder weniger als 5% der Blutspiegel der Muttersubstanz erreicht.
• +Der Metabolismus von Lenalidomid ist gering und erfolgt nicht über Phase-I-Enzyme. Die beim Menschen in vivo im Blut auftretende Hauptkomponente ist unverändertes Lenalidomid. Als Metaboliten wurden 5-Hydroxyl-Lenalidomid und N-Acetyl-Lenalidomid identifiziert, von denen jeder weniger als 5% der Blutspiegel der Muttersubstanz erreicht.
• -Ungefähr zwei Drittel einer Lenalidomid-Dosis werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Lenalidomid wird aktiv tubulär sezerniert. Die Clearance beträgt 300 ml/min. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 3 Stunden bei einer Einzeldosis und 7,6 Stunden bei Mehrfachdosierung. Steady-State-Konzentrationen werden an Tag 4 erreicht. Es kommt nicht zu einer Akkumulation bei Mehrfachdosierung.
• +Ungefähr zwei Drittel einer Lenalidomid-Dosis werden unverändert über die Nieren ausgeschieden.
• +Die renale Clearance von Lenalidomid übersteigt die glomeruläre Filtrationsrate; daher wird Lenalidomid zumindest in gewissem Umfang aktiv sezerniert.
• +In den therapeutischen Dosierungen (bis 25 mg/Tag) beträgt die Halbwertszeit im Plasma bei gesunden Freiwilligen etwa 3 Stunden und liegt bei Patienten zwischen 3 und 5 Stunden.
• +Steady-State-Konzentrationen werden an Tag 4 erreicht. Es kommt nicht zu einer Akkumulation bei Mehrfachdosierung.
• -Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten, pädiatrischen Patienten und Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nicht vor.
• -Lenalidomid wird hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff über glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Nach einer Einzeldosis von 25 mg ist bei leichtgradiger Niereninsuffizienz (ClCr 80–50 ml/min) die AUC um 25% erhöht, bei mässiggradiger Niereninsuffizienz (ClCr 50–30 ml/min) ist die AUC um das 3-Fache und bei schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min) und/oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (Interdialyse Periode) um das 4- bis 5-Fache erhöht. Die Eliminationshalbwertszeit verlängert sich bei mässiggradiger Niereninsuffizienz um das 3-Fache auf 9–10 Stunden.
• +Daten zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.
• +Lenalidomid wird hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff über glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Nach einer Einzeldosis von 25 mg ist bei leichtgradiger Niereninsuffizienz (ClCr 80-50 ml/min) die AUC um 25% erhöht, bei mässiggradiger Niereninsuffizienz (ClCr 50-30 ml/min) ist die AUC um das 3-fache und bei schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min) und/oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (Interdialyse Periode) um das 4 bis 5-fache erhöht. Die Eliminationshalbwertszeit verlängert sich bei mässiggradiger Niereninsuffizienz um das 3-fache auf 9-10 Stunden.
• -Populationspharmakokinetische Analysen schlossen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (N= 16, Gesamtbilirubin >1,0 bis ≤1,5 x ULN oder AST > ULN) mit ein und zeigen, dass eine leicht eingeschränkte Leberfunktion die Disposition von Lenalidomid nicht beeinflusst. Zu Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.
• +Populationspharmakokinetische Analysen schlossen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (N = 16, Gesamtbilirubin >1,0 bis ≤1,5× ULN oder AST >ULN) mit ein und zeigen, dass eine leicht eingeschränkte Leberfunktion die Disposition von Lenalidomid nicht beeinflusst. Zu Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.
• -Lenalidomid weist ein geringes Potenzial für akute Toxizität auf; bei Nagetieren betrugen die niedrigsten letalen Dosen nach oraler Verabreichung mehr als 2’000 mg/kg. Die Langzeitverabreichung von Lenalidomid führte bei Ratten, am auffälligsten bei weiblichen Tieren, zu einer Mineralisation des Nierenbeckens. Die Dosis, bei der keine Nebenwirkungen auftreten (no observed adverse effect level, NOAEL), wird für Ratten auf weniger als 75 mg/kg geschätzt und ist damit, basierend auf der AUC, um etwa das 25-Fache höher als die menschliche Tagesexposition bei einer Dosis von 25 mg/Tag. Bei Affen führten wiederholte orale Gaben zu einer dosisabhängigen Abnahme der Neutrophilen-Zahl; dieser Effekt ist durch die pharmakodynamische Wirkung des Wirkstoffes bedingt. Wiederholte orale Gaben von 4 und 6 mg/kg an Affen über einen Zeitraum von bis zu 20 Wochen führten zu Mortalität und erheblicher Toxizität (deutliche Gewichtsabnahme, Abnahme der Zahl roter und weisser Blutkörperchen sowie der Thrombozytenzahl, multiple Organblutungen, Entzündungen des Gastrointestinaltraktes, Atrophie des Lymphgewebes und des Knochenmarks). Die Verabreichung von 1 und 2 mg/kg/Tag über 52 Wochen führte bei Affen zu Veränderungen im Zellanteil des Knochenmarks, einer leichten Abnahme des Verhältnisses myeloider zu erythroiden Zellen und zu Thymusatrophie. Bei 1 mg/kg/Tag wurde eine geringe Suppression der Leukozytenzahl beobachtet. Der NOAEL lag bei 1 mg/kg/Tag. Die AUC-Exposition entspricht bei dieser Dosis der human-therapeutischen Exposition bei 25 mg/Tag.
• +Lenalidomid weist ein geringes Potenzial für akute Toxizität auf; bei Nagetieren betrugen die niedrigsten letalen Dosen nach oraler Verabreichung mehr als 2'000 mg/kg. Die Langzeitverabreichung von Lenalidomid führte bei Ratten, am auffälligsten bei weiblichen Tieren, zu einer Mineralisation des Nierenbeckens. Die Dosis, bei der keine Nebenwirkungen auftreten (no observed adverse effect level, NOAEL), wird für Ratten auf weniger als 75 mg/kg geschätzt und ist damit, basierend auf der AUC, um etwa das 25-fache höher als die menschliche Tagesexposition bei einer Dosis von 25 mg/Tag. Bei Affen führten wiederholte orale Gaben zu einer dosisabhängigen Abnahme der Neutrophilen-Zahl; dieser Effekt ist durch die pharmakodynamische Wirkung des Wirkstoffes bedingt. Wiederholte orale Gaben von 4 und 6 mg/kg an Affen über einen Zeitraum von bis zu 20 Wochen führten zu Mortalität und erheblicher Toxizität (deutliche Gewichtsabnahme, Abnahme der Zahl roter und weisser Blutkörperchen sowie der Thrombozytenzahl, multiple Organblutungen, Entzündungen des Gastrointestinaltraktes, Atrophie des Lymphgewebes und des Knochenmarks). Die Verabreichung von 1 und 2 mg/kg/Tag über 52 Wochen führte bei Affen zu Veränderungen im Zellanteil des Knochenmarks, einer leichten Abnahme des Verhältnisses myeloider zu erythroiden Zellen und zu Thymusatrophie. Bei 1 mg/kg/Tag wurde eine geringe Suppression der Leukozytenzahl beobachtet. Der NOAEL lag bei 1 mg/kg/Tag. Die AUC-Exposition entspricht bei dieser Dosis der human-therapeutischen Exposition bei 25 mg/Tag.
• -An Ratten, Kaninchen und Affen wurden Studien zur Entwicklungstoxizität (embryo-fötale Toxizität/Teratogenität) durchgeführt. In einer Studie an Affen wurde Lenalidomid in Dosen von bis zu 4 mg/kg/Tag verabreicht. Die Studienergebnisse zeigen, dass die Gabe von Lenalidomid an trächtige weibliche Affen zu Missbildungen bei den Nachkommen führte, welche vergleichbar zu Thalidomidmissbildungen waren.
• +An Ratten, Kaninchen und Affen wurden Studien zur Entwicklungstoxizität (embryo fötale Toxizität/Teratogenität) durchgeführt. In einer Studie an Affen wurde Lenalidomid in Dosen von bis zu 4 mg/kg/Tag verabreicht. Die Studienergebnisse zeigen, dass die Gabe von Lenalidomid an trächtige weibliche Affen zu Missbildungen bei den Nachkommen führte, welche vergleichbar zu Thalidomidmissbildungen waren.
• +Revlimid 2,5 mg: 21 Hartkapseln (A)
• +Revlimid 7,5 mg: 21 Hartkapseln (A)
• +
• -Juli 2015.
• +Juni 2016.