• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 250 mg.
• -Die Dosis von Tyverb beträgt 1250 mg (5 Tabletten) einmal täglich als Dauereinnahme. Die Dosis darf dabei nicht geteilt werden. Tyverb ist mindestens eine Stunde vor oder mindestens eine Stunde nach einer leichten Mahlzeit einzunehmen. Eine ausgelassene Dosis soll nicht nachgeholt werden, sondern die nächste Dosis ist zur vorgesehenen Zeit einzunehmen. Tyverb darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.
• -Die Dosis von Capecitabine beträgt 2000 mg/m2 täglich aufgeteilt auf 2 Dosen an den Tagen 1-14 eines 21-Tage-Zyklus. Capecitabine ist innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen.
• +Die Dosis von Tyverb beträgt 1250 mg (5 Tabletten) einmal täglich als Dauereinnahme. Die Dosis darf dabei nicht geteilt werden. Tyverb ist mindestens eine Stunde vor oder mindestens eine Stunde nach einer leichten Mahlzeit einzunehmen. Eine ausgelassene Dosis soll nicht nachgeholt werden, sondern die nächste Dosis ist zur vorgesehenen Zeit einzunehmen. Tyverb darf nicht zusammen mit Grapefruitsaft eingenommen werden.
• +Die Dosis von Capecitabine beträgt 2000 mg/m2 täglich aufgeteilt auf 2 Dosen an den Tagen 1-14 eines 21-Tage-Zyklus. Capecitabine ist innerhalb von 30 Minuten nach einer Mahlzeit einzunehmen.
• -Tyverb soll abgesetzt werden, falls bei einer Patientin eine Toxizität ab Grad 2 auftritt. Bei Besserung der Symptome (Toxizität Grad 1 oder besser) kann die Verabreichung mit einer Dosis von 1250 mg/Tag wieder aufgenommen werden. Bei erneutem Auftreten der Toxizität sollte die Dosis auf 1000 mg/Tag reduziert werden.
• -Kardiotoxizität (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
• -Tyverb ist abzusetzen bei Patientinnen mit Kardiotoxizität Grad 3 oder höher oder bei Auftreten von Symptomen, die auf eine Reduktion der LVEF hinweisen bzw. deren LVEF unter die Untergrenze des Normalwertes absinkt. Frühestens nach 2 Wochen kann die Gabe von Tyverb in reduzierter Dosis von 1000 mg/Tag wieder aufgenommen werden, falls sich die LVEF wieder normalisiert hat und die Patientin symptomfrei ist.
• -Interstitielle Lungenkrankheit/Pneumonitis (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
• +Tyverb soll abgesetzt werden, falls bei einer Patientin eine Toxizität ab Grad 2 auftritt. Bei Besserung der Symptome (Toxizität Grad 1 oder besser) kann die Verabreichung mit einer Dosis von 1250 mg/Tag wieder aufgenommen werden. Bei erneutem Auftreten der Toxizität sollte die Dosis auf 1000 mg/Tag reduziert werden.
• +Kardiotoxizität (vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ):
• +Tyverb ist abzusetzen bei Patientinnen mit Kardiotoxizität Grad 3 oder höher oder bei Auftreten von Symptomen, die auf eine Reduktion der LVEF hinweisen bzw. deren LVEF unter die Untergrenze des Normalwertes absinkt. Frühestens nach 2 Wochen kann die Gabe von Tyverb in reduzierter Dosis von 1000 mg/Tag wieder aufgenommen werden, falls sich die LVEF wieder normalisiert hat und die Patientin symptomfrei ist.
• +Interstitielle Lungenkrankheit/Pneumonitis (vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ):
• -Schwere Hautreaktionen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
• +Schwere Hautreaktionen (vgl. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ):
• -Aufgrund der erhöhten Exposition gegenüber Lapatinib (vgl. «Pharmakokinetik») sollte die Verabreichung von Tyverb bei Patientinnen mit mässig bzw. schwer eingeschränkter Leberfunktion mit besonderer Vorsicht erfolgen. Die vorliegenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tyverb bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion sind unzureichend für eine Empfehlung zur Dosisanpassung.
• +Aufgrund der erhöhten Exposition gegenüber Lapatinib (vgl. "Pharmakokinetik" ) sollte die Verabreichung von Tyverb bei Patientinnen mit mässig bzw. schwer eingeschränkter Leberfunktion mit besonderer Vorsicht erfolgen. Die vorliegenden Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Tyverb bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion sind unzureichend für eine Empfehlung zur Dosisanpassung.
• -Meldungen über ein Absinken der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF), meist in den ersten 9 Behandlungswochen, liegen bei ungefähr 1% der Patientinnen vor, meist ohne Symptomatik (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Das Absinken der LVEF klang ab oder besserte sich bei über 60% der Fälle nach Absetzen der Tyverb-Behandlung. Ein symptomatisches Absinken der LVEF wurde bei ungefähr 0,3% der Patientinnen beobachtet. Bei den beobachteten Symptomen handelte es sich um Dyspnoe, Herzinsuffizienz und Herzklopfen. Bei Absetzen der Tyverb-Therapie klangen diese Ereignisse innerhalb kurzer Zeit ab. Vor Beginn und während einer Tyverb-Behandlung ist bei allen Patientinnen die LVEF zu bestimmen (vgl. «Dosierung/Anwendung»). Bei der Verabreichung von Tyverb an Patientinnen mit Zuständen, die die Funktion der linken Herzkammer beeinträchtigen könnten, ist Vorsicht geboten.
• -Eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls wurde anlässlich einer spezifischen placebokontrollierten Crossover-Studie bei Teilnehmerinnen mit fortgeschrittenen soliden Tumoren beobachtet (vgl. «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»). Vorsicht ist geboten, wenn Lapatinib an Patientinnen verabreicht wird, bei denen eine Verlängerung des QTc-Intervalls oder ein hohes Risiko einer QTc-Verlängerung besteht. Dazu gehören Patientinnen mit kongenitalem Long-QT-Syndrom, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sowie Patientinnen unter Behandlung mit Antiarrhythmika oder sonstigen Arzneimitteln, die zu einer QT-Verlängerung führen können (z.B. Makrolid- oder Chinolon-Antibiotika, trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika). Eine etwaige Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie sollte vor einer Verabreichung von Lapatinib korrigiert werden.
• +Meldungen über ein Absinken der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF), meist in den ersten 9 Behandlungswochen, liegen bei ungefähr 1% der Patientinnen vor, meist ohne Symptomatik (vgl. "Unerwünschte Wirkungen" ). Das Absinken der LVEF klang ab oder besserte sich bei über 60% der Fälle nach Absetzen der Tyverb-Behandlung. Ein symptomatisches Absinken der LVEF wurde bei ungefähr 0,3% der Patientinnen beobachtet. Bei den beobachteten Symptomen handelte es sich um Dyspnoe, Herzinsuffizienz und Herzklopfen. Bei Absetzen der Tyverb-Therapie klangen diese Ereignisse innerhalb kurzer Zeit ab. Vor Beginn und während einer Tyverb-Behandlung ist bei allen Patientinnen die LVEF zu bestimmen (vgl. "Dosierung/Anwendung" ). Bei der Verabreichung von Tyverb an Patientinnen mit Zuständen, die die Funktion der linken Herzkammer beeinträchtigen könnten, ist Vorsicht geboten.
• +Eine konzentrationsabhängige Verlängerung des QTc-Intervalls wurde anlässlich einer spezifischen placebokontrollierten Crossover-Studie bei Teilnehmerinnen mit fortgeschrittenen soliden Tumoren beobachtet (vgl. "Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik" ). Vorsicht ist geboten, wenn Lapatinib an Patientinnen verabreicht wird, bei denen eine Verlängerung des QTc-Intervalls oder ein hohes Risiko einer QTc-Verlängerung besteht. Dazu gehören Patientinnen mit kongenitalem Long-QT-Syndrom, Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie sowie Patientinnen unter Behandlung mit Antiarrhythmika oder sonstigen Arzneimitteln, die zu einer QT-Verlängerung führen können (z.B. Makrolid- oder Chinolon-Antibiotika, trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika). Eine etwaige Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie sollte vor einer Verabreichung von Lapatinib korrigiert werden.
• -Im Zusammenhang mit Lapatinib liegen Berichte über interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis vor (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Patientinnen sollen daher hinsichtlich des Auftretens von pulmonalen Symptomen, welche auf eine interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis hindeuten, überwacht werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
• +Im Zusammenhang mit Lapatinib liegen Berichte über interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis vor (vgl. "Unerwünschte Wirkungen" ). Patientinnen sollen daher hinsichtlich des Auftretens von pulmonalen Symptomen, welche auf eine interstitielle Lungenerkrankung und Pneumonitis hindeuten, überwacht werden (vgl. "Dosierung/Anwendung" ).
• -Eine Lebertoxizität (ALT oder AST >3 Mal ULN und gesamt Bilirubin >1,5 Mal ULN oder schwerwiegende hepatobiliären Ereignissen assoziert mit lapatinib oder Hy's law Fälle) war sowohl in klinischen Studien als auch in Erfahrungsberichten (Post-Marketing) zu beobachten (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). In seltenen Fällen war die Hepatotoxizität schwerwiegend, teilweise letal. In der Mehrzahl der Fälle erholten sich die Patienten nach Absetzen von Tyverb wieder.
• +Eine Lebertoxizität (ALT oder AST >3 Mal ULN und gesamt Bilirubin >1,5 Mal ULN oder schwerwiegende hepatobiliären Ereignissen assoziert mit lapatinib oder Hy's law Fälle) war sowohl in klinischen Studien als auch in Erfahrungsberichten (Post-Marketing) zu beobachten (vgl. "Unerwünschte Wirkungen" ). In seltenen Fällen war die Hepatotoxizität schwerwiegend, teilweise letal. In der Mehrzahl der Fälle erholten sich die Patienten nach Absetzen von Tyverb wieder.
• -Bei Trägerinnen der HLA-Allele DQA1*02:01 und DRB1*07:01 besteht ein erhöhtes Risiko Lapatinib-assoziierter Hepatotoxizität. In einer grossangelegten, randomisierten klinischen Studie zur Lapatinib-Monotherapie (n = 1'194) lag das Gesamtrisiko hochgradiger Leberschäden (ALT über dem Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze, NCI-CTCAE-Grad 3) bei 2% (1:50); bei Trägerinnen der Allele DQA1*02:01 und DRB1*07:01 betrug das Risiko 8% (1:12) und bei Nicht-Trägerinnen 0,5% (1:200). Bei kaukasischen, asiatischen, afrikanischen und lateinamerikanischen Populationen treten die HLA-Risikoallele häufig auf (15 bis 25%), bei japanischen Populationen dagegen seltener (1%).Bei schweren Leberfunktionsstörungen sollte die Verabreichung von Tyverb abgebrochen und anschliessend nicht wiederaufgenommen werden.
• +Bei Trägerinnen der HLA-Allele DQA1*02:01 und DRB1*07:01 besteht ein erhöhtes Risiko Lapatinib-assoziierter Hepatotoxizität. In einer grossangelegten, randomisierten klinischen Studie zur Lapatinib-Monotherapie (n = 1'194) lag das Gesamtrisiko hochgradiger Leberschäden (ALT über dem Fünffachen der oberen Normbereichsgrenze, NCI-CTCAE-Grad 3) bei 2% (1:50); bei Trägerinnen der Allele DQA1*02:01 und DRB1*07:01 betrug das Risiko 8% (1:12) und bei Nicht-Trägerinnen 0,5% (1:200). Bei kaukasischen, asiatischen, afrikanischen und lateinamerikanischen Populationen treten die HLA-Risikoallele häufig auf (15 bis 25%), bei japanischen Populationen dagegen seltener (1%).Bei schweren Leberfunktionsstörungen sollte die Verabreichung von Tyverb abgebrochen und anschliessend nicht wiederaufgenommen werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren sollte mit Vorsicht erfolgen auf Grund von erhöhter beziehungsweise erniedrigter Lapatinib Exposition (vgl. «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung mit CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren sollte mit Vorsicht erfolgen auf Grund von erhöhter beziehungsweise erniedrigter Lapatinib Exposition (vgl. "Interaktionen" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Lapatinib hemmt in vitro CYP3A4. Die gleichzeitige Verabreichung von Lapatinib und oral verabreichtem Midazolam führte zu einem Anstieg des AUC-Werts von Midazolam um ungefähr 45%. Bei intravenöser Verabreichung von Midazolam ergab sich keine klinisch signifikante Steigerung des AUC-Werts. Besondere Vorsicht ist daher bei der gleichzeitigen oralen Verabreichung von Tyverb und Substraten von CYP3A4 mit einer schmalen therapeutischen Breite geboten (vgl. «Pharmakokinetik»).
• +Lapatinib hemmt in vitro CYP3A4. Die gleichzeitige Verabreichung von Lapatinib und oral verabreichtem Midazolam führte zu einem Anstieg des AUC-Werts von Midazolam um ungefähr 45%. Bei intravenöser Verabreichung von Midazolam ergab sich keine klinisch signifikante Steigerung des AUC-Werts. Besondere Vorsicht ist daher bei der gleichzeitigen oralen Verabreichung von Tyverb und Substraten von CYP3A4 mit einer schmalen therapeutischen Breite geboten (vgl. "Pharmakokinetik" ).
• -Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lapatinib mit Medikamenten, die eine schmale therapeutische Breite haben und Substrate von CYP2C8 sind (vgl. «Pharmakokinetik»).
• +Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Verabreichung von Lapatinib mit Medikamenten, die eine schmale therapeutische Breite haben und Substrate von CYP2C8 sind (vgl. "Pharmakokinetik" ).
• -Lapatinib bewirkt keine signifikante Hemmung der Nierentransporter OAT oder OCT (die IC50-Werte unter In-vitro-Bedingungen lagen ≥6,9 µg/mL).
• +Lapatinib bewirkt keine signifikante Hemmung der Nierentransporter OAT oder OCT (die IC50-Werte unter In-vitro-Bedingungen lagen ≥6,9 µg/mL).
• -Die Bioverfügbarkeit von Lapatinib wird durch die Aufnahme von Nahrung beeinträchtigt (vgl. «Dosierung/Anwendung» sowie «Pharmakokinetik»).
• +Die Bioverfügbarkeit von Lapatinib wird durch die Aufnahme von Nahrung beeinträchtigt (vgl. "Dosierung/Anwendung" sowie "Pharmakokinetik" ).
• -Tierversuche zeigten eine reproduktive Toxizität. Bei Untersuchungen mit trächtigen Ratten und Kaninchen zeigte Lapatinib keine teratogenen Effekte, verursachte aber kleinere Anomalien bei Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren (vgl. «Präklinische Daten»). Zur Beurteilung des potenziellen Risikos beim Menschen liegen keine Untersuchungen vor. Tyverb sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.
• +Tierversuche zeigten eine reproduktive Toxizität. Bei Untersuchungen mit trächtigen Ratten und Kaninchen zeigte Lapatinib keine teratogenen Effekte, verursachte aber kleinere Anomalien bei Dosierungen, die für das Muttertier toxisch waren (vgl. "Präklinische Daten" ). Zur Beurteilung des potenziellen Risikos beim Menschen liegen keine Untersuchungen vor. Tyverb sollte in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.
• -Ob Lapatinib in die Muttermilch ausgeschieden wird, wurde nicht untersucht. Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, muss das Stillen vor der Therapie mit Tyverb und mindestens fünf Tage nach der letzten Einnahme abgebrochen werden.
• +Ob Lapatinib in die Muttermilch ausgeschieden wird, wurde nicht untersucht. Da ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, muss das Stillen vor der Therapie mit Tyverb und mindestens fünf Tage nach der letzten Einnahme abgebrochen werden.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit geordnet, beginnend mit den häufigsten. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermassen definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit geordnet, beginnend mit den häufigsten. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermassen definiert: "Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000), "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie (vgl. «Kontraindikationen»).
• +Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie (vgl. "Kontraindikationen" ).
• -Sehr häufig: Anorexie (17%).
• +Sehr häufig: Anorexie (17%).
• -Sehr häufig: Insomnie (10%).
• +Sehr häufig: Insomnie (10%).
• -Häufig: Kopfschmerzen.
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• -Häufig: Absinken der linksventrikulären Auswurffraktion1.
• -Nicht bekannt: Ventrikuläre Arrhythmien/Torsades de Pointes (TdP) Elektrokardiogramm QT-Verlängerung
• +Häufig: Absinken der linksventrikulären Auswurffraktion1.
• +Nicht bekannt: Ventrikuläre Arrhythmien/Torsades de Pointes (TdP) Elektrokardiogramm QT-Verlängerung
• -Selten: Interstitielle Lungenerkrankung – Pneumonitis.
• +Selten: Interstitielle Lungenerkrankung – Pneumonitis.
• -Sehr häufig: Durchfall (58%), Übelkeit (38%), Erbrechen (22%), Dyspepsie (11%), Stomatitis (14%), Verstopfung (10%), Bauchschmerzen (13%).
• +Sehr häufig: Durchfall (58%), Übelkeit (38%), Erbrechen (22%), Dyspepsie (11%), Stomatitis (14%), Verstopfung (10%), Bauchschmerzen (13%).
• -Häufig: Hyperbilirubinämie, Hepatotoxizität.
• -Gelegentlich: Mögliche Hy's law Fälle*
• -* Mögliche Hy's law Fälle schliessen Fälle mit AST oder ALT > 3 xULN und gesamt Bilirubin ≥2xULN ohne initiale Cholestase Befunde (alkaline Phosphataseaktivität ≤2xULN) ein. Berichte mit alkaline Phosphatasen Werte höher als 2xULN bei metastasierender Krebs wurden vollständigkeitshaber unter der Kategorie «mögliche Hy's law Fälle» eingeschlossen.
• +Häufig: Hyperbilirubinämie, Hepatotoxizität.
• +Gelegentlich: Mögliche Hy's law Fälle*
• +* Mögliche Hy's law Fälle schliessen Fälle mit AST oder ALT > 3 xULN und gesamt Bilirubin ≥2xULN ohne initiale Cholestase Befunde (alkaline Phosphataseaktivität ≤2xULN) ein. Berichte mit alkaline Phosphatasen Werte höher als 2xULN bei metastasierender Krebs wurden vollständigkeitshaber unter der Kategorie "mögliche Hy's law Fälle" eingeschlossen.
• -Sehr häufig: Hautausschlag, akneforme Dermatitis (37%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (53%), trockene Haut (10%).
• -Häufig: Störungen im Bereich der Nägel, z.B. Paronychie, Hautfissuren**.
• +Sehr häufig: Hautausschlag, akneforme Dermatitis (37%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (53%), trockene Haut (10%).
• +Häufig: Störungen im Bereich der Nägel, z.B. Paronychie, Hautfissuren**.
• -Sehr häufig: Schmerzen in den Gliedmassen (12%), Rückenschmerzen (11%).
• +Sehr häufig: Schmerzen in den Gliedmassen (12%), Rückenschmerzen (11%).
• -Sehr häufig: Mattigkeit (32%), Schleimhautentzündungen (15%).
• +Sehr häufig: Mattigkeit (32%), Schleimhautentzündungen (15%).
• -Die Wirkungen von Lapatinib auf das QT-Intervall wurden anhand einer einzelverblindeten, placebokontrollierten Crossover-Studie mit einzelner Sequenz (Placebo und aktive Behandlung) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren beurteilt (N=58). Während der viertägigen Behandlungsperiode wurden drei Dosierungen mit passendem Placebo in Abständen von 12 Stunden verabreicht, und zwar am Morgen und Abend von Tag 1 und am Morgen von Tag 2. Es folgten drei Dosierungen Lapatinib 2000 mg, verabreicht auf dieselbe Weise. Messwerte von EKGs und pharmakokinetischen Proben wurden bei der Baseline und zu gleichen Zeitpunkten an Tag 2 und Tag 4 erfasst.
• -In der evaluierbaren Population (N=37) betrug der maximale mittlere ΔΔQTcF-Wert (90 % KI) 8,75 ms (4,08, 13,42) 10 Stunden nach Einnahme der dritten Dosierung mit Lapatinib 2000 mg. Der ΔΔQTcF-Wert überschritt den Grenzwert von 5 ms und die oberen 90%-KI-Grenzen überschritten den Grenzwert von 10 ms an mehreren Zeitpunkten. Die Ergebnisse der PD-Population (n=52) entsprachen denen der evaluierbaren Population (maximaler mittlerer ΔΔQTcF-Wert (90 % KI) 7,91 ms (4,13, 11,68)) 10 Stunden nach Einnahme der dritten Dosierung mit Lapatinib. PK- und PD-Analysen bestätigten das Vorliegen eines positiven Zusammenhangs zwischen Lapatinib-Plasmakonzentrationen und ΔΔQTcF.
• +Die Wirkungen von Lapatinib auf das QT-Intervall wurden anhand einer einzelverblindeten, placebokontrollierten Crossover-Studie mit einzelner Sequenz (Placebo und aktive Behandlung) bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren beurteilt (N=58). Während der viertägigen Behandlungsperiode wurden drei Dosierungen mit passendem Placebo in Abständen von 12 Stunden verabreicht, und zwar am Morgen und Abend von Tag 1 und am Morgen von Tag 2. Es folgten drei Dosierungen Lapatinib 2000 mg, verabreicht auf dieselbe Weise. Messwerte von EKGs und pharmakokinetischen Proben wurden bei der Baseline und zu gleichen Zeitpunkten an Tag 2 und Tag 4 erfasst.
• +In der evaluierbaren Population (N=37) betrug der maximale mittlere ΔΔQTcF-Wert (90 % KI) 8,75 ms (4,08, 13,42) 10 Stunden nach Einnahme der dritten Dosierung mit Lapatinib 2000 mg. Der ΔΔQTcF-Wert überschritt den Grenzwert von 5 ms und die oberen 90%-KI-Grenzen überschritten den Grenzwert von 10 ms an mehreren Zeitpunkten. Die Ergebnisse der PD-Population (n=52) entsprachen denen der evaluierbaren Population (maximaler mittlerer ΔΔQTcF-Wert (90 % KI) 7,91 ms (4,13, 11,68)) 10 Stunden nach Einnahme der dritten Dosierung mit Lapatinib. PK- und PD-Analysen bestätigten das Vorliegen eines positiven Zusammenhangs zwischen Lapatinib-Plasmakonzentrationen und ΔΔQTcF.
• -Der Primärendpunkt war «Time to Progression» (TTP). Aufgrund der Resultate einer zum Voraus definierten Interimanalyse wurde der Einschluss weiterer Patientinnen auf Anraten eines unabhängigen «Data Monitoring» Komitees gestoppt. Zu diesem Zeitpunkt waren 399 Patientinnen randomisiert worden.
• +Der Primärendpunkt war "Time to Progression" (TTP). Aufgrund der Resultate einer zum Voraus definierten Interimanalyse wurde der Einschluss weiterer Patientinnen auf Anraten eines unabhängigen "Data Monitoring" Komitees gestoppt. Zu diesem Zeitpunkt waren 399 Patientinnen randomisiert worden.
• -Die orale Bioverfügbarkeit von Lapatinib schwankt zwischen 50 und 100%. Tmax beträgt 4 Stunden. Die Gabe einer Tagesdosis von 1250 mg führt zu Cmax-Werten im Fliessgleichgewicht (geometrischer Mittelwert, 95%-Konfidenzintervall) von 2,43 (1,57 bis 3,77) µg/ml und AUC-Werten von 36,2 (23,4 bis 56) µg × h/ml.
• +Die orale Bioverfügbarkeit von Lapatinib schwankt zwischen 50 und 100%. Tmax beträgt 4 Stunden. Die Gabe einer Tagesdosis von 1250 mg führt zu Cmax-Werten im Fliessgleichgewicht (geometrischer Mittelwert, 95%-Konfidenzintervall) von 2,43 (1,57 bis 3,77) µg/ml und AUC-Werten von 36,2 (23,4 bis 56) µg × h/ml.
• -Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Lapatinib nach einer oralen Einzeldosis von 100 mg stieg um ungefähr 56% bzw. 85% bei Probandinnen mit mässiger bzw. schwerer Einschränkung der Leberfunktion. (vgl. «Dosierung/Anwendung» sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die systemische Exposition (AUC) gegenüber Lapatinib nach einer oralen Einzeldosis von 100 mg stieg um ungefähr 56% bzw. 85% bei Probandinnen mit mässiger bzw. schwerer Einschränkung der Leberfunktion. (vgl. "Dosierung/Anwendung" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In Karzinogenitätsstudien in Maus und Ratte mit oralen Lapatinib-Gaben von bis 500 mg/kg wurden bei den höchsten geprüften Dosismengen schwere Hautläsionen beobachtet. Die entsprechenden Expositionen laut AUC-Wert entsprachen bei Mäusen und männlichen Ratten dem bis zu 2-fachen und bei weiblichen Ratten dem bis zu 15-fachen der Exposition beim Menschen nach der Gabe von 1250 mg Lapatinib einmal täglich. Hinweise auf das Bestehen einer Karzinogenität bei Mäusen wurden nicht festgestellt. Bei Ratten war die Inzidenz von gutartigen Hämangiomen der mesenterischen Lymphknoten in einigen Gruppen höher als bei parallel geführten Kontrollen, blieb aber im Bereich der Hintergrundwerte. Darüber hinaus ergab sich ein Anstieg bei Niereninfarkten und Papillennekrosen bei weiblichen Ratten mit Expositionen, die dem 7- bzw. 10-fachen der Exposition des Menschen bei Gabe von 1250 mg Lapatinib einmal täglich entsprachen.
• +In Karzinogenitätsstudien in Maus und Ratte mit oralen Lapatinib-Gaben von bis 500 mg/kg wurden bei den höchsten geprüften Dosismengen schwere Hautläsionen beobachtet. Die entsprechenden Expositionen laut AUC-Wert entsprachen bei Mäusen und männlichen Ratten dem bis zu 2-fachen und bei weiblichen Ratten dem bis zu 15-fachen der Exposition beim Menschen nach der Gabe von 1250 mg Lapatinib einmal täglich. Hinweise auf das Bestehen einer Karzinogenität bei Mäusen wurden nicht festgestellt. Bei Ratten war die Inzidenz von gutartigen Hämangiomen der mesenterischen Lymphknoten in einigen Gruppen höher als bei parallel geführten Kontrollen, blieb aber im Bereich der Hintergrundwerte. Darüber hinaus ergab sich ein Anstieg bei Niereninfarkten und Papillennekrosen bei weiblichen Ratten mit Expositionen, die dem 7- bzw. 10-fachen der Exposition des Menschen bei Gabe von 1250 mg Lapatinib einmal täglich entsprachen.
• -Lapatinib wurde in Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen untersucht, die perorale Gaben von 30, 60 bzw. 120 mg/kg KG/Tag erhalten hatten. Es wurden keine teratogenen Effekte festgestellt; jedoch traten bei Ratten bei der für das Muttertier toxischen Dosis von 120 mg/kg KG/Tag (entspricht dem 8-Fachen der zu erwartenden klinischen Exposition beim Menschen) kleinere Anomalien auf (linksseitige Arteria umbilicalis, zervikale Rippe und vorzeitige Ossifikation). Bei Kaninchen war die Gabe von Lapatinib mit Toxizität beim Muttertier bei 60 und 120 mg/kg KG/Tag (8% bzw. 23% der zu erwartenden klinischen Exposition beim Menschen) sowie mit dem Auftreten von Aborten bei 120 mg/kg KG/Tag verbunden. Die mütterliche Toxizität war mit niedrigeren fötalen Körpergewichten und kleineren Skelettvariationen verbunden. In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten wurde zwischen Geburt und postnatalem Tag 21 bei Dosen ab 60 mg/kg KG/Tag (dem 5-Fachen der zu erwartenden klinischen Exposition beim Menschen) eine Senkung der Überlebensrate der Nachkommenschaft festgestellt. Die höchste Dosis ohne Effekt in dieser Studie war 20 mg/kg KG/Tag.
• -Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden bei Gabe von bis zu 120 mg/kg KG/Tag (Weibchen) und bis zu 180 mg/kg KG/Tag (Männchen) (das 8- bzw. 3-Fache der zu erwartenden klinischen Exposition beim Menschen) keine Wirkungen auf die Gonadenfunktion, die Paarung oder die Fruchtbarkeit festgestellt. Allerdings kam es zu einem Anstieg der Embryoletalität und zu verringerten Fötalgewichten bei mehr als 60 mg/kg KG/Tag. Die Wirkung auf die Fruchtbarkeit beim Menschen ist nicht bekannt.
• +Lapatinib wurde in Studien mit trächtigen Ratten und Kaninchen untersucht, die perorale Gaben von 30, 60 bzw. 120 mg/kg KG/Tag erhalten hatten. Es wurden keine teratogenen Effekte festgestellt; jedoch traten bei Ratten bei der für das Muttertier toxischen Dosis von 120 mg/kg KG/Tag (entspricht dem 8-Fachen der zu erwartenden klinischen Exposition beim Menschen) kleinere Anomalien auf (linksseitige Arteria umbilicalis, zervikale Rippe und vorzeitige Ossifikation). Bei Kaninchen war die Gabe von Lapatinib mit Toxizität beim Muttertier bei 60 und 120 mg/kg KG/Tag (8% bzw. 23% der zu erwartenden klinischen Exposition beim Menschen) sowie mit dem Auftreten von Aborten bei 120 mg/kg KG/Tag verbunden. Die mütterliche Toxizität war mit niedrigeren fötalen Körpergewichten und kleineren Skelettvariationen verbunden. In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten wurde zwischen Geburt und postnatalem Tag 21 bei Dosen ab 60 mg/kg KG/Tag (dem 5-Fachen der zu erwartenden klinischen Exposition beim Menschen) eine Senkung der Überlebensrate der Nachkommenschaft festgestellt. Die höchste Dosis ohne Effekt in dieser Studie war 20 mg/kg KG/Tag.
• +Bei männlichen und weiblichen Ratten wurden bei Gabe von bis zu 120 mg/kg KG/Tag (Weibchen) und bis zu 180 mg/kg KG/Tag (Männchen) (das 8- bzw. 3-Fache der zu erwartenden klinischen Exposition beim Menschen) keine Wirkungen auf die Gonadenfunktion, die Paarung oder die Fruchtbarkeit festgestellt. Allerdings kam es zu einem Anstieg der Embryoletalität und zu verringerten Fötalgewichten bei mehr als 60 mg/kg KG/Tag. Die Wirkung auf die Fruchtbarkeit beim Menschen ist nicht bekannt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.