• -AMZV
• -Allopurinol-Teva ist indiziert zur Verminderung der Bildung von Uraten/Harnsäure, wenn bereits Urate/Harnsäure abgelagert wurde (z.B. bei Gichtarthritis, Hauttophi und Nephrolithiasis) oder wenn ein vorhersehbares klinisches Risiko besteht (z.B. Malignombehandlung, die zur akuten Harnsäure-Nephropathie führen kann).
• -Solche Urat-/Harnsäure-Ablagerungen werden beobachtet bei: idiopathischer Gicht, Harnsäurelithiasis, akuter Harnsäure-Nephropathie, Neoplasien und Myeloproliferationen mit erhöhtem Zellzerfall, wobei der Uratspiegel spontan oder nach Chemotherapie erhöht sein kann; und bei Überproduktion­ von Harnsäure infolge Enzymdefekt: Hypoxanthinguaninphosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom), Glucose-6-phosphatase (Glycogenspeicherkrankheit), Phosphoribosylpyrophosphat-Synthetase, Phos­phoribosylpyrophosphat-Transferase, Adeninphosphoribosyl-Transferase.
• -Allopurinol-Teva ist indiziert zur Behandlung bei Nierensteinen, bedingt durch Mangel an Phosphoribosyl-Transferase.
• -Allopurinol-Teva wird auch angewendet zur Behandlung rezidivierender Kalzium-Oxalatsteine, wenn gleichzeitig eine Hyperurikosurie vorliegt und wenn Trinkkuren und Diät versagen.
• +Allopurinol-Mepha ist indiziert zur Verminderung der Bildung von Uraten/Harnsäure, wenn bereits Urate/Harnsäure abgelagert wurde (z.B. bei Gichtarthritis, Hauttophi und Nephrolithiasis) oder wenn ein vorhersehbares klinisches Risiko besteht (z.B. Malignombehandlung, die zur akuten Harnsäure-Nephropathie führen kann).
• +Solche Urat-/Harnsäure-Ablagerungen werden beobachtet bei: idiopathischer Gicht, Harnsäurelithiasis, akuter Harnsäure-Nephropathie, Neoplasien und Myeloproliferationen mit erhöhtem Zellzerfall, wobei der Uratspiegel spontan oder nach Chemotherapie erhöht sein kann; und bei Überproduktion von Harnsäure infolge Enzymdefekt: Hypoxanthinguaninphosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom), Glucose-6-phosphatase (Glycogenspeicherkrankheit), Phosphoribosylpyrophosphat-Synthetase, Phosphoribosylpyrophosphat-Transferase, Adeninphosphoribosyl-Transferase.
• +Allopurinol-Mepha ist indiziert zur Behandlung bei Nierensteinen, bedingt durch Mangel an Phosphoribosyl-Transferase.
• +Allopurinol-Mepha wird auch angewendet zur Behandlung rezidivierender Kalzium-Oxalatsteine, wenn gleichzeitig eine Hyperurikosurie vorliegt und wenn Trinkkuren und Diät versagen.
• -Die Behandlung mit Allopurinol-Teva sollte mit einer niedrigen Dosierung beginnen, z.B. 100 mg täglich, um das Risiko von Nebenwirkungen herabzusetzen. Die Dosis soll nur erhöht werden, wenn die Einstellung des Serumurates unbefriedigend ist. Besondere Vorsicht ist erforderlich bei eingeschränkter Nierenfunktion (vgl. «Niereninsuffizienz» unter «Dosierung/Anwendung»). Das folgende Dosierungsschema wird vorgeschlagen:
• -Leichte Fälle: 100–200 mg täglich.
• -Mittelschwere Fälle: 300–600 mg täglich.
• -Schwere Fälle: 700–900 mg täglich.
• -Ist eine Dosierung nach dem Körpergewicht erforderlich, so sollten 2–10 mg/kg täglich verwendet werden.
• +Die Behandlung mit Allopurinol-Mepha sollte mit einer niedrigen Dosierung beginnen, z.B. 100 mg täglich, um das Risiko von Nebenwirkungen herabzusetzen. Die Dosis soll nur erhöht werden, wenn die Einstellung des Serumurates unbefriedigend ist. Besondere Vorsicht ist erforderlich bei eingeschränkter Nierenfunktion (vgl. «Niereninsuffizienz» unter «Dosierung/Anwendung»). Das folgende Dosierungsschema wird vorgeschlagen:
• +Leichte Fälle: 100-200 mg täglich.
• +Mittelschwere Fälle: 300-600 mg täglich.
• +Schwere Fälle: 700-900 mg täglich.
• +Ist eine Dosierung nach dem Körpergewicht erforderlich, so sollten 2-10 mg/kg täglich verwendet werden.
• -Kinder unter 15 Jahren: 10–20 mg/kg täglich bis zu einer maximalen Dosis von 400 mg täglich.
• +Kinder unter 15 Jahren: 10-20 mg/kg täglich bis zu einer maximalen Dosis von 400 mg täglich.
• -Dialyse: Allopurinol und seine Metaboliten werden durch die Dialyse entfernt. Wird die Dialyse 2–3mal wöchentlich durchgeführt, sollten unmittelbar danach 300–400 mg Allopurinol-Teva verabreicht und keine Therapie im Intervall durchgeführt werden.
• +Dialyse: Allopurinol und seine Metaboliten werden durch die Dialyse entfernt. Wird die Dialyse 2-3mal wöchentlich durchgeführt, sollten unmittelbar danach 300-400 mg Allopurinol-Mepha verabreicht und keine Therapie im Intervall durchgeführt werden.
• -Neoplasien, Lesch-Nyhan: Es ist empfehlenswert, eine bestehende Hyperurikämie und/oder Hyperurikosurie vor der Zytostatika-Therapie mit Allopurinol-Teva zu behandeln, bzw. mit der Allopurinol-Teva-Gabe bereits 1–2 Tage vor der Strahlen- oder Zytostatika-Therapie zu beginnen.
• -Eine genügende Flüssigkeitszufuhr ist wichtig, um eine optimale Diurese zu erreichen und um die Uratlöslichkeit zu erhöhen, sollte eine Alkalisierung des Urins angestrebt werden. Die Dosierung von Allopurinol-Teva sollte möglichst niedrig gehalten werden.
• +Neoplasien, Lesch-Nyhan: Es ist empfehlenswert, eine bestehende Hyperurikämie und/oder Hyperurikosurie vor der Zytostatika-Therapie mit Allopurinol-Mepha zu behandeln, bzw. mit der Allopurinol-Mepha-Gabe bereits 1-2 Tage vor der Strahlen- oder Zytostatika-Therapie zu beginnen.
• +Eine genügende Flüssigkeitszufuhr ist wichtig, um eine optimale Diurese zu erreichen und um die Uratlöslichkeit zu erhöhen, sollte eine Alkalisierung des Urins angestrebt werden. Die Dosierung von Allopurinol-Mepha sollte möglichst niedrig gehalten werden.
• -Korrekte Art der Einnahme: Allopurinol-Teva kann 1× täglich nach einer Mahlzeit peroral eingenommen werden.
• +Korrekte Art der Einnahme: Allopurinol-Mepha kann 1× täglich nach einer Mahlzeit peroral eingenommen werden.
• -Die Dosis soll der Serumuratkonzentration und dem Urin­urat- bzw. Harnsäurespiegel entsprechend angepasst werden.
• +Die Dosis soll der Serumuratkonzentration und dem Urinurat- bzw. Harnsäurespiegel entsprechend angepasst werden.
• -Die Anwendung von Allopurinol-Teva ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Allopurinol oder einen Hilfsstoff von Allopurinol-Teva.
• +Die Anwendung von Allopurinol-Mepha ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Allopurinol oder einen Hilfsstoff von Allopurinol-Mepha.
• -Allopurinol-Teva sollte sofort abgesetzt werden beim Auftreten von Hauterscheinungen oder anderen Nebenwirkungen, da es in der Folge zu schwerwiegenderen Überempfindlichkeitsreaktionen kommen könnte (einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse) (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Allopurinol-Mepha sollte sofort abgesetzt werden beim Auftreten von Hauterscheinungen oder anderen Nebenwirkungen, da es in der Folge zu schwerwiegenderen Überempfindlichkeitsreaktionen kommen könnte, einschliesslich Hypersensibilitätssydrom, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Hypersensibilitätssyndrom, SJS & TEN
• +Überempfindlichkeitsreaktionen bei Allopurinol können sich auf viele verschiedene Arten äussern, u.a. makulopapulöses Exanthem, Hypersensibilitätssyndrom (auch bekannt als DRESS) und SJS/TEN. Diese Reaktionen sind klinische Diagnosen und ihre klinischen Erscheinungsbilder sind die Grundlage für die Entscheidungsfindung. Überprüfungen sollten vorgenommen werden bei Patienten mit dem Hypersensibilitätssyndrom und SJS/TEN.
• +Kortikosteroide können bei überempfindlichen Hautreaktionen hilfreich sein.
• +HLA-B*5801 Allel
• +Das Allel HLA-B*5801 ist ein genetischer Risikofaktor für das Auftreten des Hypersensibilitätssyndroms und SJS/TEN im Zusammenhang mit Allopurinol. Die Häufigkeit des Allels HLA-B*5801 variiert stark bei Menschen mit unterschiedlichem ethnischem Hintergrund: bis zu 20% bei gewissen asiatischen und afrikanischen Bevölkerungen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen» für Details) und 1-2% bei Menschen japanischer oder europäischer Herkunft. Der Einsatz der Genotypisierung als Untersuchungsmethode zur Entscheidung über die Behandlung mit Allopurinol hat sich nicht etabliert. Wenn bekannt ist, dass der Patient Träger von HLA-B*5801 ist, kann die Verwendung von Allopurinol in Erwägung gezogen werden, wenn die Vorteile grösser als die Risiken gehalten werden. Eine erhöhte Aufmerksamkeit für Anzeichen des Hypersensibilitätssyndroms oder SJS/TEN ist erforderlich und der Patient sollte informiert werden, dass er die Behandlung beim ersten Auftreten von Symptomen sofort unterbrechen muss.
• +
• -Eine asymptomatische Hyperurikämie wird nicht per se als eine Indikation für die Anwendung von Allopurinol-Teva betrachtet. Eine Änderung der Trinkgewohnheiten und diätetische Massnahmen zusammen mit dem Beheben der auslösenden Ursache können den Zustand verbessern.
• -Die Allopurinol-Behandlung sollte erst nach vollständigem Abklingen eines akuten Anfalls begonnen werden, da sonst weitere Attacken ausgelöst werden könnten. Auch zu Beginn der Allopurinol-Teva-Therapie kann ein akuter Gichtanfall ausgelöst werden. Es ist daher empfehlenswert, prophylaktisch ein entsprechend entzündungshemmendes Mittel oder Colchizin für mindestens 1 Monat einzusetzen. Für die Dosierungsanweisung und Vorsichtsmassnahmen sollte die Literatur konsultiert werden. Bei Gichtanfällen wird die Allopurinolgabe unverändert fortgeführt und die übliche Therapie (Colchizin, Indometacin) angewendet.
• -Bei stark erhöhter Bildung von Harnsäure (wie bei Neo­plasien und deren Behandlung, Lesch-Nyhan) kann die absolute Konzentration von Xanthin im Urin in seltenen Fällen genügen, um im Harntrakt Konkremente zu bilden. Das Risiko kann vermindert werden durch genügende Flüssigkeitszufuhr sowie Alkalisierung (mindestens Neutralisierung) des Harns.
• -Adäquate Allopurinol-Teva-Therapie führt zur Auflösung von grossen Harnsäuresteinen im Nierenbecken, was zu Urether-Konkrementen führen könnte.
• +Eine asymptomatische Hyperurikämie wird nicht per se als eine Indikation für die Anwendung von Allopurinol-Mepha betrachtet. Eine Änderung der Trinkgewohnheiten und diätetische Massnahmen zusammen mit dem Beheben der auslösenden Ursache können den Zustand verbessern.
• +Die Allopurinol-Behandlung sollte erst nach vollständigem Abklingen eines akuten Anfalls begonnen werden, da sonst weitere Attacken ausgelöst werden könnten. Auch zu Beginn der Allopurinol-Mepha-Therapie kann ein akuter Gichtanfall ausgelöst werden. Es ist daher empfehlenswert, prophylaktisch ein entsprechend entzündungshemmendes Mittel oder Colchizin für mindestens 1 Monat einzusetzen. Für die Dosierungsanweisung und Vorsichtsmassnahmen sollte die Literatur konsultiert werden. Bei Gichtanfällen wird die Allopurinolgabe unverändert fortgeführt und die übliche Therapie (Colchizin, Indometacin) angewendet.
• +Bei stark erhöhter Bildung von Harnsäure (wie bei Neoplasien und deren Behandlung, Lesch-Nyhan) kann die absolute Konzentration von Xanthin im Urin in seltenen Fällen genügen, um im Harntrakt Konkremente zu bilden. Das Risiko kann vermindert werden durch genügende Flüssigkeitszufuhr sowie Alkalisierung (mindestens Neutralisierung) des Harns.
• +Adäquate Allopurinol-Mepha-Therapie führt zur Auflösung von grossen Harnsäuresteinen im Nierenbecken, was zu Urether-Konkrementen führen könnte.
• -6-Mercaptopurin und Azathioprin: Azathioprin wird zu 6-Mercaptopurin metabolisiert, das durch die Xanthinoxidase inaktiviert wird. Werden 6-Mercaptopurin (Puri-Nethol) oder Azathioprin (Imurek) zusammen mit Allopurinol-Teva verabreicht, sollte nur ¼ der üblichen Dosis von 6-Mercaptopurin oder Azathioprin gegeben werden, da die Hemmung der Xanthinoxidase deren Wirkung verlängert.
• +6-Mercaptopurin und Azathioprin: Azathioprin wird zu 6-Mercaptopurin metabolisiert, das durch die Xanthinoxidase inaktiviert wird. Werden 6-Mercaptopurin (Puri-Nethol) oder Azathioprin (Imurek) zusammen mit Allopurinol-Mepha verabreicht, sollte nur ¼ der üblichen Dosis von 6-Mercaptopurin oder Azathioprin gegeben werden, da die Hemmung der Xanthinoxidase deren Wirkung verlängert.
• -Salicylate und urikosurische Substanzen: Oxipurinol, der Hauptmetabolit von Allopurinol und selber therapeutisch aktiv, wird in ähnlicher Weise wie die Urate durch die Nieren ausgeschieden. Daher vermögen Substanzen mit urikosurischer Wirkung wie Probenecid oder hohe Dosen von Salicylaten die Ausscheidung von Oxipurinol zu beschleunigen. Dies könnte die therapeutische Wirksamkeit von Allopurinol-Teva vermindern. Die klinische Bedeutung muss im Einzelfall überprüft werden.
• +Salicylate und urikosurische Substanzen: Oxipurinol, der Hauptmetabolit von Allopurinol und selber therapeutisch aktiv, wird in ähnlicher Weise wie die Urate durch die Nieren ausgeschieden. Daher vermögen Substanzen mit urikosurischer Wirkung wie Probenecid oder hohe Dosen von Salicylaten die Ausscheidung von Oxipurinol zu beschleunigen. Dies könnte die therapeutische Wirksamkeit von Allopurinol-Mepha vermindern. Die klinische Bedeutung muss im Einzelfall überprüft werden.
• -Theophyllin: Es wurde über eine Hemmung des Theophyllin-Metabolismus berichtet. Der Mechanismus der Interaktion kann damit erklärt werden, dass die Xanthinoxidase an der Biotransformation von Theophyllin beim Menschen mitbeteiligt ist. Die Theophyllinkonzentration sollte überwacht werden, wenn eine Allopurinol-Teva-Therapie begonnen oder die Dosis erhöht wird.
• +Theophyllin: Es wurde über eine Hemmung des Theophyllin-Metabolismus berichtet. Der Mechanismus der Interaktion kann damit erklärt werden, dass die Xanthinoxidase an der Biotransformation von Theophyllin beim Menschen mitbeteiligt ist. Die Theophyllinkonzentration sollte überwacht werden, wenn eine Allopurinol-Mepha-Therapie begonnen oder die Dosis erhöht wird.
• -Cyclophosphamid und andere Zytostatika: Es gibt Berichte, wonach eine Knochenmarksuppression bei Patienten mit Neoplasien (nicht Leukämien) – ausgelöst durch Cyclophosphamid oder andere Zytostatika – durch Allopurinol verstärkt werden kann. In gut kontrollierten Studien zeigten mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Bleomycin, Procarbazin und/oder Chlormethin behandelte Patienten keine toxischen Reaktionen auf diese Zytostatika.
• +Cyclophosphamid und andere Zytostatika: Es gibt Berichte, wonach eine Knochenmarksuppression bei Patienten mit Neoplasien (nicht Leukämien) - ausgelöst durch Cyclophosphamid oder andere Zytostatika - durch Allopurinol verstärkt werden kann. In gut kontrollierten Studien zeigten mit Cyclophosphamid, Doxorubicin, Bleomycin, Procarbazin und/oder Chlormethin behandelte Patienten keine toxischen Reaktionen auf diese Zytostatika.
• -Didanosin: Bei gesunden Freiwilligen und HIV-Patienten unter Didanosin führte die gleichzeitige Einnahme von Allopurinol (300 mg/Tag) zu einer Verdoppelung der C max und der AUC von Didanosin ohne Beeinflussung der terminalen Halbwertszeit. Somit kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Allopurinol eine Dosisreduktion von Didanosin notwendig sein.
• +Didanosin: Bei gesunden Freiwilligen und HIV-Patienten unter Didanosin führte die gleichzeitige Einnahme von Allopurinol (300 mg/Tag) zu einer Verdoppelung der Cmax und der AUC von Didanosin ohne Beeinflussung der terminalen Halbwertszeit. Somit kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Allopurinol eine Dosisreduktion von Didanosin notwendig sein.
• -Es liegen keine geeigneten Daten für die Anwendung von Allopurinol-Teva in der Schwangerschaft und Stillzeit vor.
• -Obwohl Allopurinol-Teva für viele Jahre auch während der Schwangerschaft ohne Konsequenzen angewendet wurde, liegen keine hinreichenden klinischen Daten für die Anwendung von Allopurinol bei schwangeren Frauen vor (vgl. «Teratogenität» unter «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf Allopurinol-Teva nicht verabreicht werden; es sei denn, es bestehe keine siche­rere Alternative oder die Krankheit selber bedeute ein Risiko für Mutter und Kind.
• -Für die Anwendung von Allopurinol bei stillenden Frauen liegen keine hinreichenden Daten vor. Allopurinol und sein Metabolit Oxipurinol gehen in die Muttermilch über. Bei einer Frau, die täglich 300 mg Allopurinol einnahm, konnten in der Muttermilch Konzentrationen von 1,4 mg/l Allopurinol und 53,7 mg/l Oxipurinol nachgewiesen werden. Über die Wirkung von Allopurinol-Teva auf das Neugeborene liegen keine Daten vor, wodurch bei der Anwendung während der Stillzeit Vorsicht geboten ist.
• +Es liegen keine geeigneten Daten für die Anwendung von Allopurinol-Mepha in der Schwangerschaft und Stillzeit vor.
• +Obwohl Allopurinol-Mepha für viele Jahre auch während der Schwangerschaft ohne Konsequenzen angewendet wurde, liegen keine hinreichenden klinischen Daten für die Anwendung von Allopurinol bei schwangeren Frauen vor (vgl. «Teratogenität» unter «Präklinische Daten»). Während der Schwangerschaft darf Allopurinol-Mepha nicht verabreicht werden; es sei denn es bestehe keine sicherere Alternative oder die Krankheit selber bedeute ein Risiko für Mutter und Kind.
• +Für die Anwendung von Allopurinol bei stillenden Frauen liegen keine hinreichenden Daten vor. Allopurinol und sein Metabolit Oxipurinol gehen in die Muttermilch über. Bei einer Frau, die täglich 300 mg Allopurinol einnahm, konnten in der Muttermilch Konzentrationen von 1,4 mg/l Allopurinol und 53,7 mg/l Oxipurinol nachgewiesen werden. Über die Wirkung von Allopurinol-Mepha auf das Neugeborene liegen keine Daten vor, wodurch bei der Anwendung während der Stillzeit Vorsicht geboten ist.
• -Allopurinol-Teva kann das Reaktionsvermögen bei Patienten beim Lenken eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Bis auf Allopurinol zurückzuführende unerwünschte Wirkungen wie Somnolenz, Schwindelgefühl und Ataxie ausgeschlossen werden können, ist beim Lenken eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• +Allopurinol-Mepha kann das Reaktionsvermögen bei Patienten beim Lenken eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigen. Bis auf Allopurinol zurückzuführende unerwünschte Wirkungen wie Somnolenz, Schwindelgefühl und Ataxie ausgeschlossen werden können, ist beim Lenken eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.
• -Die nachstehend nach Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind Schätzwerte. Für die meisten unerwünschten Wirkungen liegen keine geeigneten Daten zur Berechnung der Inzidenz vor. Unerwünschte Wirkungen, die in den Postmarketing-Erfahrungsberichten ermittelt wurden, wurden als selten bis sehr selten eingestuft. Das Auftreten wird somit bezeichnet als sehr häufig >1/10, häufig >1/100 und <1/10, gelegentlich >1/1’000 und <1/100, selten >1/10’000 und <1/1’000, sehr selten <1/10’000.
• +Die nachstehend nach Organklassen und absoluter Häufigkeit aufgeführten unerwünschten Wirkungen sind Schätzwerte. Für die meisten unerwünschten Wirkungen liegen keine geeigneten Daten zur Berechnung der Inzidenz vor. Unerwünschte Wirkungen, die in den Postmarketing-Erfahrungsberichten ermittelt wurden, wurden als selten bis sehr selten eingestuft. Das Auftreten wird somit bezeichnet als sehr häufig >1/10, häufig >1/100 und <1/10, gelegentlich >1/1'000 und <1/100, selten >1/10'000 und <1/1'000, sehr selten <1/10'000.
• -Infektionen und Infestationskrankheiten
• +Infektionen und Infestationskrankheiten:
• -Blut- und Lymphsystem
• +Blut- und Lymphsystem:
• -Immunsystem
• +Immunsystem:
• -Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautreaktionen zusammen mit Exfoliation, Fieber, Lymphadenopathie, Arthralgien und/oder Eosinophilie, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse sind selten (siehe auch «Haut und Subkutangewebe»). Eine begleitende Vaskulitis und Gewebeantwort können sich verschiedenartig manifestieren, wie mit Hepatitis, eingeschränkter Nierenfunktion und in sehr seltenen Fällen als Krampfanfall. Sehr selten wurde über einen anaphylaktischen Schock berichtet. Falls solche Reaktionen, die sich zu einem beliebigen Zeitpunkt der Behandlung manifestieren können, auftreten, muss Allopurinol-Teva sofort und definitiv abgesetzt werden.
• -Kortikosteroide können bei überempfindlichen Hautreaktionen nützlich sein. Die aufgetretenen Fälle von genera­lisierten Überempfindlichkeitsreaktionen waren üblicherweise von Nieren- und/oder Leberstörungen begleitet, insbesondere die Fälle mit tödlichem Verlauf.
• -Nach einer Biopsie einer generalisierten Lymphadenopathie kam es zu sehr seltenen Berichten über eine angioimmunoblastäre Lymphadenopathie. Diese scheint nach Absetzen von Allopurinol reversibel zu sein
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen wie Hautreaktionen zusammen mit Exfoliation, Fieber, Lymphadenopathie, Arthralgien und/oder Eosinophilie, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse sind selten (siehe auch «Haut und Subkutangewebe»). Eine begleitende Vaskulitis und Gewebeantwort können sich verschiedenartig manifestieren, wie mit Hepatitis, eingeschränkter Nierenfunktion und in sehr seltenen Fällen als Krampfanfall. Sehr selten wurde über einen anaphylaktischen Schock berichtet.
• +Eine verzögerte Multiorgan-Hypersensibilitätserkrankung (bekannt als Hypersensibilitätssyndrom oder DRESS) mit Fieber, Ausschlag, Lymphknotenschwellung, Pseudolymphom, Arthralgie, Leukopenie, Eosinophilie, Hepato-Splenomegalie, abnormale Leberwerte und Verschwinden der Gallengänge (Zerstörung und Verschwinden der intrahepatischen Gallengänge) in unterschiedlichen Kombinationen. Andere Organe können ebenfalls betroffen sein (z.B. Leber, Lunge, Nieren, Bauchspeicheldrüse, Herzmuskel und Dickdarm).
• +Falls solche Reaktionen, die sich zu einem beliebigen Zeitpunkt der Behandlung manifestieren können, auftreten, muss Allopurinol-Mepha sofort und definitiv abgesetzt werden.
• +Kortikosteroide können bei überempfindlichen Hautreaktionen nützlich sein. Die aufgetretenen Fälle von generalisierten Überempfindlichkeitsreaktionen waren üblicherweise von Nieren- und/oder Leberstörungen begleitet, insbesondere die Fälle mit tödlichem Verlauf.
• +Nach einer Biopsie einer generalisierten Lymphadenopathie kam es zu sehr seltenen Berichten über eine angioimmunoblastäre Lymphadenopathie. Diese scheint nach Absetzen von Allopurinol reversibel zu sein.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• -Psychiatrische Störungen
• +Psychiatrische Störungen:
• -Nervensystem
• +Nervensystem:
• -Augen
• +Augen:
• -Ohr und Innenohr
• +Ohr und Innenohr:
• -Herz
• +Herz:
• -Gefässe
• +Gefässe:
• -Gastrointestinale Störungen
• +Gastrointestinale Störungen:
• -Sehr selten: Rekurrente Hämatemesis, Steatorrhö, Stomatitis, Änderung der Darmgewohnheiten, Verdauungsstörungen.
• +Sehr selten: Rekurrente Hämatemesis, Steatorrhoe, Stomatitis, Änderung der Darmgewohnheiten, Verdauungsstörungen.
• -Leber und Galle
• +Leber und Galle:
• -Haut und Subkutangewebe
• +Haut und Subkutangewebe:
• -Hautreaktionen stellen die häufigsten Reaktionen dar und können jederzeit unter der Behandlung auftreten. Es kann sich um eine Purpura, ein maculo-papulöses, gelegentlich schuppendes, gelegentlich juckendes und selten exfoliatives Exanthem handeln, wie bei Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse (SJS/TEN). Beim Erscheinen solcher Reaktionen sollte Allopurinol-Teva sofort abgesetzt werden. Nach Abheilung einer leichten Reaktion kann Allopurinol-Teva auf Wunsch mit einer niedrigen Dosierung (z.B. 50 mg/Tag) wieder aufgenommen und schrittweise gesteigert werden. Sollte die Hauterscheinung wieder auftreten, ist Allopurinol-Teva endgültig abzusetzen, da schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können (siehe «Immunsystem»).
• -Im Rahmen retrospektiver pharmakogenetischer Fall-Kontroll-Studien mit Patienten Han-chinesischer, japanischer und europäischer Abstammung wurde das Allel HLA-B*5801 als genetischer Risikofaktor für das Auftreten von SJS/TEN im Zusammenhang mit Allopurinol erkannt. In einigen Han-chinesischen, afrikanischen und indischen Bevölkerungsgruppen finden sich bis zu 20–30% Träger des HLA-B*5801 Allels, während sich unter den nordeuropäischen, US-europäischen und japanischen Patienten nur schätzungsweise 1–2% HLA-B*5801-Träger befinden. Bisher wurden jedoch noch keine Genotypisierungsverfahren als Screening-Werkzeug für die Entscheidung über eine Therapie mit Allopurinol eingeführt. Grundlage für die Therapieentscheidung bleibt auch weiterhin die klinische Diagnose eines SJS/einer TEN. Sollten derartige Reaktionen zu irgendeinem Zeitpunkt der Behandlung auftreten, muss Allopurinol umgehend und dauerhaft abgesetzt werden.
• +Hautreaktionen stellen die häufigsten Reaktionen dar und können jederzeit unter der Behandlung auftreten. Es kann sich um eine Purpura, ein maculo-papulöses, gelegentlich schuppendes, gelegentlich juckendes und selten exfoliatives Exanthem handeln, wie bei Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse (SJS/TEN). Beim Erscheinen solcher Reaktionen sollte Allopurinol-Mepha sofort abgesetzt werden. Nach Abheilung einer leichten Reaktion kann Allopurinol-Mepha auf Wunsch mit einer niedrigen Dosierung (z.B. 50 mg/Tag) wieder aufgenommen und schrittweise gesteigert werden. Sollte die Hauterscheinung wieder auftreten, ist Allopurinol-Mepha endgültig abzusetzen, da schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können (siehe «Immunsystem»).
• +Im Rahmen retrospektiver pharmakogenetischer Fall-Kontroll-Studien mit Patienten Han-chinesischer, japanischer und europäischer Abstammung wurde das Allel HLA-B*5801 als genetischer Risikofaktor für das Auftreten von SJS/TEN im Zusammenhang mit Allopurinol erkannt. In einigen Han-chinesischen, thailändischen afrikanischen und indischen Bevölkerungsgruppen finden sich bis zu 20–30% Träger des HLA-B*5801 Allels, während sich unter den nordeuropäischen, US-europäischen und japanischen Patienten nur schätzungsweise 1–2% HLA-B*5801-Träger befinden. Bisher wurden jedoch noch keine Genotypisierungsverfahren als Screening-Werkzeug für die Entscheidung über eine Therapie mit Allopurinol eingeführt. Grundlage für die Therapieentscheidung bleibt auch weiterhin die klinische Diagnose eines SJS/einer TEN. Sollten derartige Reaktionen zu irgendeinem Zeitpunkt der Behandlung auftreten, muss Allopurinol umgehend und dauerhaft abgesetzt werden.
• -Nieren und Harnwege
• +Nieren und Harnwege:
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Reproduktionssystem und Brust:
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Verabreichungsstelle
• +Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Verabreichungsstelle:
• -Es wurden bis zu 22,5 g Allopurinol ohne Nebenwirkungen eingenommen. Symptome bei Einnahmen bis zu 20 g können sein: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und Benommenheit. Die Erholung erfolgte nach allgemein unterstützenden Massnahmen.
• -Massive Absorption von Allopurinol-Teva kann zu einer beträchtlichen Hemmung der Xanthinoxidase führen, was sich jedoch nur nachteilig auswirkt bei gleichzeitiger Einnahme von 6-Mercaptopurin und/oder Azathioprin. In solchen Fällen ist eine optimale Diurese durch erhöhte Flüssigkeitszufuhr anzustreben oder eventuell eine Hämodialyse durchzuführen.
• +Es wurden bis zu 22,5 g Allopurinol ohne Nebenwirkungen eingenommen. Symptome bei Einnahmen bis zu 20 g können sein: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Benommenheit. Die Erholung erfolgte nach allgemein unterstützenden Massnahmen.
• +Massive Absorption von Allopurinol-Mepha kann zu einer beträchtlichen Hemmung der Xanthinoxidase führen, was sich jedoch nur nachteilig auswirkt bei gleichzeitiger Einnahme von 6-Mercaptopurin und/oder Azathioprin. In solchen Fällen ist eine optimale Diurese durch erhöhte Flüssigkeitszufuhr anzustreben oder eventuell eine Hämodialyse durchzuführen.
• -1. Durch die Hemmung der Xanthinoxidase wird die Oxidation von Hypoxanthin in Xanthin und von Xanthin in Harnsäure vermindert.
• -2. Durch diese Wirkung stehen mehr Hypoxanthin und Xanthin zur Wiederverwertung im Purin-Metabolismus zur Verfügung, was durch einen Feedback-Mechanismus die de novo-Synthese von Purin herabsetzt.
• +1.Durch die Hemmung der Xanthinoxidase wird die Oxidation von Hypoxanthin in Xanthin und von Xanthin in Harnsäure vermindert.
• +2.Durch diese Wirkung stehen mehr Hypoxanthin und Xanthin zur Wiederverwertung im Purin-Metabolismus zur Verfügung, was durch einen Feedback-Mechanismus die de novo-Synthese von Purin herabsetzt.
• -Absorption
• -Allopurinol peroral wird im oberen Magendarmtrakt resorbiert und kann 30–60 min nach Einnahme im Plasma nachgewiesen werden. Die Bioverfügbarkeit dürfte zwischen 67% und 90% liegen. Die maximale Plasmakonzentration von Allopurinol wird gewöhnlich nach ungefähr 1,5 h nach peroraler Aufnahme von Allopurinol-Teva erreicht, fällt aber sehr rasch ab und ist nach 6 h kaum mehr nachweisbar. Die maximale Plasmakonzentration von Oxipurinol wird gewöhnlich nach 3–5 h erreicht und bleibt über längere Zeit erhalten.
• -Distribution
• +Absorption:
• +Allopurinol peroral wird im oberen Magendarmtrakt resorbiert und kann 30-60 min nach Einnahme im Plasma nachgewiesen werden. Die Bioverfügbarkeit dürfte zwischen 67% und 90% liegen. Die maximale Plasmakonzentration von Allopurinol wird gewöhnlich nach ungefähr 1,5 h nach peroraler Aufnahme von Allopurinol-Mepha erreicht, fällt aber sehr rasch ab und ist nach 6 h kaum mehr nachweisbar. Die maximale Plasmakonzentration von Oxipurinol wird gewöhnlich nach 3-5 h erreicht und bleibt über längere Zeit erhalten.
• +Distribution:
• -Metabolismus
• +Metabolismus:
• -Elimination
• -Ungefähr 20% des aufgenommenen Allopurinols wird durch den Stuhl und weniger als 10% wird unverändert im Urin ausgeschieden. Allopurinol hat eine Plasmahalbwertszeit von ungefähr 1–2 h. Oxipurinol hemmt die Xanthinoxidase weniger stark als Allopurinol, aber seine Plasmahalbwertszeit ist weitaus länger, sie dürfte zwischen 13 und 30 h liegen. Dadurch bleibt die Hemmung der Xanthinoxidase über 24 h mit einer einzigen Allopurinol-Teva-Dosis erhalten. Patienten mit einer normalen Nierenfunktion werden Oxipurinol nach und nach akkumulieren bis eine «Steady-State»-Plasmakonzentration erreicht ist. Diese Patienten – bei einer Tagesdosis von 300 mg Allopurinol-Teva – haben gewöhnlich eine Plasmaoxipurinolkonzentration von 5–10 mg/l. Oxipurinol wird unverändert im Urin ausgeschieden. Da es tubulär rückresorbiert wird, ist die Eliminationshalbwertszeit lang. Sie wird zwischen 13,6 und 29 h angegeben. Die grosse Spannbreite mag durch das unterschiedliche Studiendesign und/oder die Kreatinin-Clearance der Patienten bedingt sein.
• +Elimination:
• +Ungefähr 20% des aufgenommenen Allopurinols wird durch den Stuhl und weniger als 10% wird unverändert im Urin ausgeschieden. Allopurinol hat eine Plasmahalbwertszeit von ungefähr 1-2 h. Oxipurinol hemmt die Xanthinoxidase weniger stark als Allopurinol, aber seine Plasmahalbwertszeit ist weitaus länger, sie dürfte zwischen 13 und 30 h liegen. Dadurch bleibt die Hemmung der Xanthinoxidase über 24 h mit einer einzigen Allopurinol-Mepha-Dosis erhalten. Patienten mit einer normalen Nierenfunktion werden Oxipurinol nach und nach akkumulieren bis eine «Steady-State»-Plasmakonzentration erreicht ist. Diese Patienten - bei einer Tagesdosis von 300 mg Allopurinol-Mepha - haben gewöhnlich eine Plasmaoxipurinolkonzentration von 5–10 mg/l. Oxipurinol wird unverändert im Urin ausgeschieden. Da es tubulär rückresorbiert wird, ist die Eliminationshalbwertszeit lang. Sie wird zwischen 13,6 und 29 h angegeben. Die grosse Spannbreite mag durch das unterschiedliche Studiendesign und/oder die Kreatinin-Clearance der Patienten bedingt sein.
• -Niereninsuffizienz: Die Allopurinol- und Oxipurinol-Clearance ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion stark reduziert, was bei Dauertherapie zu einem höheren Plasmaspiegel führt. Bei Niereninsuffizienz bei Kreatinin-Clearance-Werten zwischen 10 und 20 ml/min fand man Plasmakonzentrationen von Oxipurinol von ungefähr 30 mg/l, bei einer täglichen Allopurinoldosis von 300 mg über eine längere Zeit verabreicht. Dies würde ungefähr der Konzentration bei normaler Nierenfunktion und einer täglichen Dosis von 600 mg entsprechen. Eine Dosisreduktion ist daher bei Niereninsuffizienz erforderlich.
• +Niereninsuffizienz: Die Allopurinol- und Oxipurinol-Clearance ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion stark reduziert, was bei Dauertherapie zu einem höheren Plasmaspiegel führt. Bei Niereninsuffizienz bei Kreatinin-Clearance-Werten zwischen 10 und 20 ml/min fand man Plasmakonzentrationen von Oxipurinol von ungefähr 30 mg/l, bei einer täglichen Allopurinoldosis von 300 mg über eine längere Zeit verabreicht. Dies würde ungefähr der Konzentration bei normaler Nierenfunktion und einer täglichen Dosis von 600 mg entsprechen. Eine Dosisreduktion ist daher bei Niereninsuffizienz erforderlich.
• -In einer Mäusestudie mit intraperitonealen Dosen von 50 oder 100 mg/kg am 10. und 13. Schwangerschaftstag zeigten sich fötale Missbildungen. In einer ähnlichen Studie bei Ratten mit 120 mg/kg am 12. Schwangerschaftstag wurden keine Missbildungen beobachtet. Ausgedehnte Studien mit hohen Allopurinoldosen bei Mäusen bis zu 100 mg/kg/d, bei Ratten 200 mg/kg/d und Kaninchen bis zu 150 mg/kg/d während der Schwangerschaftstage 8 bis 16 haben keine teratogene Wirkung gezeigt. Auch in-vitro -Studien, bei denen fötale Mäuse-Speicheldrüsen in Kultur verwendet wurden, um die Embryotoxizität aufzudecken, lassen vermuten, dass von Allopurinol keine Embryotoxizität zu erwarten ist ohne Toxizität bei der Mutter.
• +In einer Mäusestudie mit intraperitonealen Dosen von 50 oder 100 mg/kg am 10. und 13. Schwangerschaftstag zeigten sich fötale Missbildungen. In einer ähnlichen Studie bei Ratten mit 120 mg/kg am 12. Schwangerschaftstag wurden keine Missbildungen beobachtet. Ausgedehnte Studien mit hohen Allopurinoldosen bei Mäusen bis zu 100 mg/kg/d, bei Ratten 200 mg/kg/d und Kaninchen bis zu 150 mg/kg/d während der Schwangerschaftstage 8 und 16 haben keine teratogene Wirkung gezeigt. Auch In-vitro-Studien, bei denen fötale Mäuse-Speicheldrüsen in Kultur verwendet wurden, um die Embryotoxizität aufzudecken, lassen vermuten, dass von Allopurinol keine Embryotoxizität zu erwarten ist ohne Toxizität bei der Mutter.
• -Das Arzneimittel in der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Das Arzneimittel in der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• - Menge CHF SM Rückerstattungskat.
• -ALLOPURINOL Teva Tabl 100 mg (aH 03/12) 50 Stk (aH 03/12) B
• -ALLOPURINOL Teva Tabl 300 mg (aH 03/12) 30 Stk (aH 03/12) B
• -100 Stk (aH 02/12) B
• -
• +Tabletten zu 100 mg: OP 50 und OP 100 (B)
• +Tabletten zu 300 mg: OP 30 und OP 100 (B)
• -Teva Pharma AG, Basel.
• +Mepha Pharma AG, Basel.
• -Mai 2009.
• -
• +Mai 2013.
• +Interne Versionsnummer: V4.2
• +