• -Fructosum, Mannitolum (E421), Polysorbatum 80 (E433), Acidum Tartaricum (E334).
• +Fructosum (119 mg), mannitolum (E 421), polysorbatum 80, acidum tartaricum, natrii hydroxidum, acidum hydrochloricum.
• +Maximaler Natriumgesamtgehalt pro Durchstechflasche: 3 mg.
• -Pulver mit 100 mg Anidulafungin zur Herstellung einer Infusionslösung (3.33 mg/ml Lösung nach Rekonstitution, 0.77 mg/ml nach Herstellung einer Infusionslösung).
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Zur intravenösen Anwendung.
• +1 Durchstechflasche Ecalta enthält 100 mg Anidulafungin. Die rekonstituierte Lösung enthält 3.33 mg/ml Anidulafungin, die Infusionslösung enthält 0.77 mg/ml Anidulafungin (siehe "Sonstige Hinweise" , Abschnitt "Hinweise für die Handhabung" ).
• -Die rekonstituierte Lösung hat einen pH von 4.0 - 6.0.
• +Die rekonstituierte Lösung hat einen pH von 4.0–6.0.
• -Zur Behandlung von Candidämie und invasiver Candidiasis bei Patienten ab einem Alter von 1 Monat.
• +Zur Behandlung von Candidämie und invasiver Candidiasis bei Patienten ab einem Alter von 1 Monat.
• -Tag 1: 1x 200 mg
• -Ab Tag 2: 1x täglich 100 mg
• -Kinder ab dem Alter von 1 Monat und Jugendliche
• -Tag 1: 3 mg/kg (maximal 200 mg)
• -Ab Tag 2: 1.5 mg/kg (maximal 100 mg)
• +Tag 1: 1x 200 mg
• +Ab Tag 2: 1x täglich 100 mg
• +Kinder ab dem Alter von 1 Monat und Jugendliche
• +Tag 1: 3 mg/kg (maximal 200 mg)
• +Ab Tag 2: 1.5 mg/kg (maximal 100 mg)
• -Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen Ansprechen des Patienten ab. Im Allgemeinen sollte die antimykotische Therapie nach der letzten positiven Kultur und nach klinischer Besserung für mindestens weitere 14 Tage fortgeführt werden.
• -Da bisher nicht genügend Daten über eine länger dauernde Behandlung mit 100 mg Anidulafungin / Tag vorliegen, sollte eine Behandlungsdauer von 35 Tagen nicht überschritten werden.
• -Nach einer mindestens 10 Tage dauernden intravenösen Anidulafungin-Therapie kann auf ein orales Antimykotikum umgestellt werden.
• +Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen Ansprechen des Patienten ab. Im Allgemeinen sollte die antimykotische Therapie nach der letzten positiven Kultur und nach klinischer Besserung für mindestens weitere 14 Tage fortgeführt werden.
• +Da bisher nicht genügend Daten über eine länger dauernde Behandlung mit 100 mg Anidulafungin / Tag vorliegen, sollte eine Behandlungsdauer von 35 Tagen nicht überschritten werden.
• +Nach einer mindestens 10 Tage dauernden intravenösen Anidulafungin-Therapie kann auf ein orales Antimykotikum umgestellt werden.
• -Bevor Ecalta verabreicht wird, muss das Pulver mit Wasser für Injektionszwecke zu einer Konzentration von 3.33 mg/ml rekonstituiert und anschliessend auf eine Konzentration von 0.77 mg/ml verdünnt werden (siehe "Sonstige Hinweise" , Abschnitt "Hinweise für die Handhabung" ).
• -Ecalta darf nicht als Bolus-Injektion verabreicht werden. Infusionsbedingte unerwünschte Wirkungen (wie Flush, Husten, Dyspnoe) sind selten, wenn eine Infusionsgeschwindigkeit von 1.1 mg/min nicht überschritten wird. Es wird daher empfohlen, eine maximale Infusionsgeschwindigkeit von 1.1 mg/min (entsprechend 1.4 ml/min bei Rekonstitution und Verdünnung gemäss Anleitung) bei der Verabreichung von Anidulafungin nicht zu überschreiten.
• +Bevor Ecalta verabreicht wird, muss das Pulver mit Wasser für Injektionszwecke zu einer Konzentration von 3.33 mg/ml rekonstituiert und anschliessend auf eine Konzentration von 0.77 mg/ml verdünnt werden (siehe "Sonstige Hinweise" , Abschnitt "Hinweise für die Handhabung" ).
• +Ecalta darf nicht als Bolus-Injektion verabreicht werden. Infusionsbedingte unerwünschte Wirkungen (wie Flush, Husten, Dyspnoe) sind selten, wenn eine Infusionsgeschwindigkeit von 1.1 mg/min nicht überschritten wird. Es wird daher empfohlen, eine maximale Infusionsgeschwindigkeit von 1.1 mg/min (entsprechend 1.4 ml/min bei Rekonstitution und Verdünnung gemäss Anleitung) bei der Verabreichung von Anidulafungin nicht zu überschreiten.
• -Neugeborene (<1 Monat)
• -Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Anidulafungin bei Säuglingen im Alter von <1 Monat liegen keine Daten vor (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Neugeborene (<1 Monat)
• +Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Anidulafungin bei Säuglingen im Alter von <1 Monat liegen keine Daten vor (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Darüber hinaus wurde über infusionsbedingte unerwünschte Wirkungen wie Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, Flushing, Dyspnoe, Bronchospasmen und Hypotonie berichtet. In der pivotalen Studie bei Candidasepsis und invasiver Candidiasis wurden entsprechende Symptome mit folgenden Häufigkeiten beobachtet: Pruritus 2.3%; Flushing 2.3%; Hautausschlag 1.5%; Urtikaria 0.8%. Solche infusionsbedingten Reaktionen sind weniger häufig, wenn eine Infusionsgeschwindigkeit von Anidulafungin von 1.1 mg/min nicht überschritten wird.
• +Darüber hinaus wurde über infusionsbedingte unerwünschte Wirkungen wie Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria, Flushing, Dyspnoe, Bronchospasmen und Hypotonie berichtet. In der pivotalen Studie bei Candidasepsis und invasiver Candidiasis wurden entsprechende Symptome mit folgenden Häufigkeiten beobachtet: Pruritus 2.3%; Flushing 2.3%; Hautausschlag 1.5%; Urtikaria 0.8%. Solche infusionsbedingten Reaktionen sind weniger häufig, wenn eine Infusionsgeschwindigkeit von Anidulafungin von 1.1 mg/min nicht überschritten wird.
• -Eine Behandlung mit Anidulafungin bei Säuglingen im Alter von <1 Monat wird nicht empfohlen. In dieser Altersgruppe muss das Vorliegen einer disseminierten Candidiasis einschliesslich Beteiligung des zentralen Nervensystems in Betracht gezogen werden. Nicht-klinische Infektionsmodelle deuten darauf hin, dass für eine ausreichende ZNS-Penetration höhere Anidulafungin-Dosen erforderlich sind (siehe "Präklinische Daten" ). Dies geht auch mit höheren Dosen des in Ecalta enthaltenen Hilfsstoffes Polysorbat 80 einher. In der Literatur wurde bei Neugeborenen unter hohen Dosen von Polysorbaten über potenziell lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen berichtet.
• +Eine Behandlung mit Anidulafungin bei Säuglingen im Alter von <1 Monat wird nicht empfohlen. In dieser Altersgruppe muss das Vorliegen einer disseminierten Candidiasis einschliesslich Beteiligung des zentralen Nervensystems in Betracht gezogen werden. Nicht-klinische Infektionsmodelle deuten darauf hin, dass für eine ausreichende ZNS-Penetration höhere Anidulafungin-Dosen erforderlich sind (siehe "Präklinische Daten" ). Dies geht auch mit höheren Dosen des in Ecalta enthaltenen Hilfsstoffes Polysorbat 80 einher. In der Literatur wurde bei Neugeborenen unter hohen Dosen von Polysorbaten über potenziell lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen berichtet.
• -Ecalta enthält Fructose. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn es ist zwingend erforderlich.
• -Bei Babies und Kleinkindern (unter 2 Jahren) wurde eine hereditäre Fructoseintoleranz (HFI) möglicherweise noch nicht diagnostiziert. Intravenös angewendete Arzneimittel (die Fructose enthalten) können lebensbedrohlich sein und sind bei dieser Personengruppe kontraindiziert, es sei denn, es besteht eine zwingende klinische Notwendigkeit und es sind keine Alternativen verfügbar.
• +Ecalta enthält Fructose. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn es ist zwingend erforderlich.
• +Bei Babies und Kleinkindern (unter 2 Jahren) wurde eine hereditäre Fructoseintoleranz (HFI) möglicherweise noch nicht diagnostiziert. Intravenös angewendete Arzneimittel (die Fructose enthalten) können lebensbedrohlich sein und sind bei dieser Personengruppe kontraindiziert, es sei denn, es besteht eine zwingende klinische Notwendigkeit und es sind keine Alternativen verfügbar.
• +Natrium
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +
• -In vitro-Studien zeigten, dass Anidulafungin nicht durch humanes Cytochrom P450 oder isolierte humane Hepatozyten metabolisiert wird und die Aktivität der humanen CYP-Isoformen (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) in klinisch relevanten Konzentrationen nicht signifikant hemmt. Zu beachten ist, dass diese in vitro-Studien mögliche Interaktionen in vivo nicht vollständig ausschliessen können.
• +In-vitro-Studien zeigten, dass Anidulafungin nicht durch humanes Cytochrom P450 oder isolierte humane Hepatozyten metabolisiert wird und die Aktivität der humanen CYP-Isoformen (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) in klinisch relevanten Konzentrationen nicht signifikant hemmt. Zu beachten ist, dass diese In-vitro-Studien mögliche Interaktionen in vivo nicht vollständig ausschliessen können.
• -Ciclosporin (CYP3A4-Substrat): Die maximale Plasmakonzentration von Anidulafungin im Steady-State (Cmax) wurde durch die zweimal tägliche Gabe von 1.25 mg/kg Ciclosporin oral nicht signifikant verändert; die AUC war jedoch um 22% erhöht. Die unerwünschten Wirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin unterschieden sich nicht von jenen unter alleiniger Gabe von Anidulafungin.
• -In einer in vitro-Studie zeigte Anidulafungin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin.
• +Ciclosporin (CYP3A4-Substrat): Die maximale Plasmakonzentration von Anidulafungin im Steady-State (Cmax) wurde durch die zweimal tägliche Gabe von 1.25 mg/kg Ciclosporin oral nicht signifikant verändert; die AUC war jedoch um 22% erhöht. Die unerwünschten Wirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin unterschieden sich nicht von jenen unter alleiniger Gabe von Anidulafungin.
• +In einer In-vitro-Studie zeigte Anidulafungin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin.
• -Tacrolimus (CYP3A4-Substrat): Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus (orale Einzeldosis von 5 mg) und Anidulafungin (100 mg pro Tag im Anschluss an eine Anfangsdosis von 200 mg) waren Cmax im Steady-State und AUC von Anidulafungin und Tacrolimus nicht signifikant verändert. Für keines der beiden Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie gemeinsam verabreicht werden.
• -Voriconazol (CYP2C19-, CYP2C9-, CYP3A4-Inhibitor und -Substrat): Bei gleichzeitiger Gabe von Anidulafungin (100 mg pro Tag im Anschluss an eine Anfangsdosis von 200 mg) und Voriconazol (2 x 200 mg täglich oral im Anschluss an 2 x 400 mg am ersten Tag als Anfangsdosis) waren Cmax im Steady-State und AUC von Anidulafungin und Voriconazol nicht signifikant verändert. Für keines der beiden Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie gemeinsam verabreicht werden.
• -Amphotericin B: In einer Wirksamkeitsstudie wurde die Pharmakokinetik von Anidulafungin (100 mg täglich) durch die gemeinsame Verabreichung mit Amphotericin B (in Dosen bis zu 5 mg/kg/Tag) nicht signifikant verändert, verglichen mit den Daten von Patienten, die kein Amphotericin B erhielten. Es ist keine Dosisanpassung von Anidulafungin erforderlich.
• -Rifampicin (starker CYP450-Induktor): In einer populationspharmakokinetischen Analyse an den Daten von 27 Patienten, die Anidulafungin (50 oder 75 mg pro Tag) und gleichzeitig Rifampicin (Dosen bis zu 600 mg/Tag) erhielten, fand sich keine signifikante Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Anidulafungin durch die gemeinsame Verabreichung mit Rifampicin. Es ist keine Dosisanpassung von Anidulafungin erforderlich.
• +Tacrolimus (CYP3A4-Substrat): Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus (orale Einzeldosis von 5 mg) und Anidulafungin (100 mg pro Tag im Anschluss an eine Anfangsdosis von 200 mg) waren Cmax im Steady-State und AUC von Anidulafungin und Tacrolimus nicht signifikant verändert. Für keines der beiden Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie gemeinsam verabreicht werden.
• +Voriconazol (CYP2C19-, CYP2C9-, CYP3A4-Inhibitor und -Substrat): Bei gleichzeitiger Gabe von Anidulafungin (100 mg pro Tag im Anschluss an eine Anfangsdosis von 200 mg) und Voriconazol (2x200 mg täglich oral im Anschluss an 2x400 mg am ersten Tag als Anfangsdosis) waren Cmax im Steady-State und AUC von Anidulafungin und Voriconazol nicht signifikant verändert. Für keines der beiden Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie gemeinsam verabreicht werden.
• +Amphotericin B: In einer Wirksamkeitsstudie wurde die Pharmakokinetik von Anidulafungin (100 mg täglich) durch die gemeinsame Verabreichung mit Amphotericin B (in Dosen bis zu 5 mg/kg/Tag) nicht signifikant verändert, verglichen mit den Daten von Patienten, die kein Amphotericin B erhielten. Es ist keine Dosisanpassung von Anidulafungin erforderlich.
• +Rifampicin (starker CYP450-Induktor): In einer populationspharmakokinetischen Analyse an den Daten von 27 Patienten, die Anidulafungin (50 oder 75 mg pro Tag) und gleichzeitig Rifampicin (Dosen bis zu 600 mg/Tag) erhielten, fand sich keine signifikante Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Anidulafungin durch die gemeinsame Verabreichung mit Rifampicin. Es ist keine Dosisanpassung von Anidulafungin erforderlich.
• -Die Sicherheit von Anidulafungin wurde in einer klinischen Studie an n=68 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis <18 Jahre untersucht (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Das Sicherheitsprofil von Anidulafungin war dabei jenem bei Erwachsenen ähnlich. Einige unerwünschte Wirkungen wurden jedoch bei pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet als bei Erwachsenen. Dies galt insbesondere für hepatobiliäre Ereignisse wie Transaminasenerhöhungen, aber auch für gastrointestinale Störungen. Es ist nicht bekannt, in wie weit diese Unterschiede durch die Art der Grunderkrankungen mitbedingt sind. Es kann aber nicht ausgeschlossen werden, dass eine Hepatotoxizität bei pädiatrischen Patienten häufiger auftritt als bei Erwachsenen.
• +Die Sicherheit von Anidulafungin wurde in einer klinischen Studie an n=68 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis <18 Jahre untersucht (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Das Sicherheitsprofil von Anidulafungin war dabei jenem bei Erwachsenen ähnlich. Einige unerwünschte Wirkungen wurden jedoch bei pädiatrischen Patienten häufiger beobachtet als bei Erwachsenen. Dies galt insbesondere für hepatobiliäre Ereignisse wie Transaminasenerhöhungen, aber auch für gastrointestinale Störungen. Es ist nicht bekannt, inwieweit diese Unterschiede durch die Art der Grunderkrankungen mitbedingt sind. Es kann aber nicht ausgeschlossen werden, dass eine Hepatotoxizität bei pädiatrischen Patienten häufiger auftritt als bei Erwachsenen.
• +Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung (Grenzwerte)
• +Die Interpretationskriterien für die Empfindlichkeitstestung wurden vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) für Anidulafungin festgelegt und sind hier aufgeführt: www.eucast.org (Rubrik Clinical Breakpoints).
• +
• -In-vitro war Anidulafungin wirksam gegen C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei und C. tropicalis. Zur klinischen Bedeutung dieser Befunde siehe "Klinische Wirksamkeit" .
• -In vitro-Daten zeigen, dass die MHK-Werte von Anidulafungin gegenüber C. parapsilosis höher sind als gegenüber anderen Candida-Species. Dies beruht vermutlich auf einer intrinsischen Veränderung im Zielgen. In den klinischen Studien ergab sich bezüglich der Responseraten für Anidulafungin bei Nachweis von C. parapsilosis kein relevanter Unterschied gegenüber anderen Species (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Der Einsatz von Echinocandinen bei einer durch C. parapsilosis verursachten systemischen Candida-Infektion sollte jedoch nicht als Therapie der ersten Wahl angesehen werden.
• +In-vitro war Anidulafungin wirksam gegen C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei und C. tropicalis. Zur klinischen Bedeutung dieser Befunde siehe "Klinische Wirksamkeit" .
• +In-vitro-Daten zeigen, dass die MHK-Werte von Anidulafungin gegenüber C. parapsilosis höher sind als gegenüber anderen Candida-Species. Dies beruht vermutlich auf einer intrinsischen Veränderung im Zielgen. In den klinischen Studien ergab sich bezüglich der Responseraten für Anidulafungin bei Nachweis von C. parapsilosis kein relevanter Unterschied gegenüber anderen Species (siehe "Klinische Wirksamkeit" ). Der Einsatz von Echinocandinen bei einer durch C. parapsilosis verursachten systemischen Candida-Infektion sollte jedoch nicht als Therapie der ersten Wahl angesehen werden.
• -Vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) wurden ein Standardverfahren zur Testung der Empfindlichkeit von Candida-Arten gegenüber Anidulafungin sowie folgende Grenzwerte für die Interpretation etabliert.
• -Tabelle 1: EUCAST-Grenzwerte
• -Candida-Art MHK-Grenzwert (mg/l)
• -≤ S (Empfindlich) > R (Resistent)
• -Candida albicans 0.03 0.03
• -Candida glabrata 0.06 0.06
• -Candida tropicalis 0.06 0.06
• -Candida krusei 0.06 0.06
• -Candida parapsilosis 0.002 4
• -Andere Candida spp. Unzureichende Evidenz
• -
• - 
• -Es gibt Berichte über Candida-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Echinocandinen (einschliesslich Anidulafungin). Die klinische Relevanz ist bisher nicht geklärt, d.h. es ist nicht bekannt, ob ein Zusammenhang zwischen in vitro-Aktivität und klinischem Ansprechen besteht.
• +Es gibt Berichte über Candida-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Echinocandinen (einschliesslich Anidulafungin). Die klinische Relevanz ist bisher nicht geklärt, d.h. es ist nicht bekannt, ob ein Zusammenhang zwischen In-vitro-Aktivität und klinischem Ansprechen besteht.
• -Eine thorough QT study wurde mit Anidulafungin nicht durchgeführt.
• +Eine vertiefte QT-Studie wurde mit Anidulafungin nicht durchgeführt.
• +Klinische Wirksamkeit gegen spezifische Pathogene
• +Die Prävalenz der erworbenen Resistenz ausgewählter Spezies kann geografisch und zeitlich variieren, und lokale Resistenzinformationen sind wünschenswert, insbesondere bei der Behandlung schwerer Infektionen.
• +
• -Die Patienten erhielten entweder einmal täglich Anidulafungin i.v. (Initialdosis 200 mg gefolgt von 100 mg täglich) oder Fluconazol i.v. (Initialdosis 800 mg gefolgt von 400 mg täglich). Die Behandlung wurde über mindestens 14 Tage und maximal 42 Tage durchgeführt. Die Patienten beider Studienarme konnten nach einer mindestens 10 Tage dauernden intravenösen Therapie auf orales Fluconazol umgestellt werden, vorausgesetzt, dass eine orale Verabreichung für sie verträglich war, sie mindestens 24 Stunden fieberfrei und die letzten Blutkulturen negativ für sämtliche Candida-Spezies waren. Die Patienten wurden für 6 Wochen über das Therapieende hinaus beobachtet.
• +Die Patienten erhielten entweder einmal täglich Anidulafungin i.v. (Initialdosis 200 mg gefolgt von 100 mg täglich) oder Fluconazol i.v. (Initialdosis 800 mg gefolgt von 400 mg täglich). Die Behandlung wurde über mindestens 14 Tage und maximal 42 Tage durchgeführt. Die Patienten beider Studienarme konnten nach einer mindestens 10 Tage dauernden intravenösen Therapie auf orales Fluconazol umgestellt werden, vorausgesetzt, dass eine orale Verabreichung für sie verträglich war, sie mindestens 24 Stunden fieberfrei und die letzten Blutkulturen negativ für sämtliche Candida-Spezies waren. Die Patienten wurden für 6 Wochen über das Therapieende hinaus beobachtet.
• -Darüber hinaus wurden 6 weitere Phase III/IV-Studien zur Wirksamkeit von Anidulafungin bei Candidämie und invasiver Candidiasis durchgeführt, in welche unter anderem auch neutropenische Patienten (definiert als absolute Neutrophilenzahl ≤500 Zellen/mm3, Leukozytenzahl ≤500 Zellen/mm3 oder Einstufung als neutropenisch durch den Prüfarzt zu Studienbeginn) sowie solche mit Infektionen tiefer Gewebe (sogenannte Deep Tissue Infections, DTI) eingeschlossen waren. Bei vier dieser Studien handelte es sich um offene, unkontrollierte Studien; zwei weitere Studien wurden doppelblind mit Caspofungin als aktivem Komparator durchgeführt. Ansonsten war das Studiendesign dieser Studien jenem der pivotalen Studien ähnlich.
• +Darüber hinaus wurden 6 weitere Phase III/IV-Studien zur Wirksamkeit von Anidulafungin bei Candidämie und invasiver Candidiasis durchgeführt, in welche unter anderem auch neutropenische Patienten (definiert als absolute Neutrophilenzahl ≤500 Zellen/mm3, Leukozytenzahl ≤500 Zellen/mm3 oder Einstufung als neutropenisch durch den Prüfarzt zu Studienbeginn) sowie solche mit Infektionen tiefer Gewebe (sogenannte Deep Tissue Infections, DTI) eingeschlossen waren. Bei vier dieser Studien handelte es sich um offene, unkontrollierte Studien; zwei weitere Studien wurden doppelblind mit Caspofungin als aktivem Komparator durchgeführt. Ansonsten war das Studiendesign dieser Studien jenem der pivotalen Studien ähnlich.
• -In die gepoolte Analyse gingen Daten von insgesamt 46 neutropenischen Patienten ein. Bei 85% dieser Patienten lag ausschliesslich eine Candidämie vor. Die häufigsten zu Studienbeginn isolierten Species waren C. tropicalis (16/46), C. krusei (9/46), C. parapsilosis (8/46), C. albicans (7/46) und C. glabrata (7/46). Die Global Response (gemäss obiger Definition) betrug am Ende der intravenösen Behandlung 56.5%, am Ende jeglicher antimykotischer Behandlung (d.h. einschliesslich einer eventuellen Umstellung auf eine orale Fluconazol-Therapie) 52.2%.
• +In die gepoolte Analyse gingen Daten von insgesamt 46 neutropenischen Patienten ein. Bei 85% dieser Patienten lag ausschliesslich eine Candidämie vor. Die häufigsten zu Studienbeginn isolierten Species waren C. tropicalis (16/46), C. krusei (9/46), C. parapsilosis (8/46), C. albicans (7/46) und C. glabrata (7/46). Die Global Response (gemäss obiger Definition) betrug am Ende der intravenösen Behandlung 56.5%, am Ende jeglicher antimykotischer Behandlung (d.h. einschliesslich einer eventuellen Umstellung auf eine orale Fluconazol-Therapie) 52.2%.
• -In die o.g. gepoolte Analyse gingen die Daten von insgesamt 129 Patienten mit DTI ein, davon hatten 16% eine begleitende Candidämie.
• +In die o.g. gepoolte Analyse gingen die Daten von insgesamt 129 Patienten mit DTI ein, davon hatten 16% eine begleitende Candidämie.
• -Die häufigsten bei Studienbeginn aus einem tiefen Gewebe isolierten Species waren C. albicans (64%), C. glabrata (31%) und C. tropicalis (12%).
• +Die häufigsten bei Studienbeginn aus einem tiefen Gewebe isolierten Species waren C. albicans (64%), C. glabrata (31%) und C. tropicalis (12%).
• -In einer prospektiven, offenen, nicht-vergleichenden, multinationalen Studie wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Anidulafungin an n=68 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis <18 Jahren untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis, wobei 92% der 64 auswertbaren Patienten mit mikrobiologisch bestätigter Candida-Infektion ausschliesslich eine Candidämie aufwiesen. Die Patienten wurden nach Alter (1 Monat bis <2 Jahre, 2 bis <5 Jahre und 5 bis <18 Jahre) stratifiziert und erhielten für bis zu 35 Tage einmal täglich Anidulafungin (Anfangsdosis 3.0 mg/kg i.v. an Tag 1, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von täglich 1.5 mg/kg). Anschliessend konnte eine optionale Umstellung auf orales Fluconazol erfolgen. 2 und 6 Wochen nach Behandlungsende erfolgte eine Nachuntersuchung der Patienten.
• -Die Wirksamkeit wurde in der modifizierten Intent-totreat-(MITT)-Population untersucht, welche alle 64 Patienten mit mikrobiologisch bestätigter Candida-Infektion einschloss. Der am häufigsten isolierte Erreger war Candida albicans (25 Patienten), gefolgt von C. parapsilosis (17 Patienten) und C. tropicalis (9 Patienten). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war wie in der pivotalen Studie an Erwachsenen (siehe oben) das allgemeine Ansprechen, welches sowohl eine klinische Verbesserung als auch eine mikrobiologische Eradikation (nachgewiesen oder vermutet) voraussetzte.
• +In einer prospektiven, offenen, nicht-vergleichenden, multinationalen Studie wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Anidulafungin an n=68 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 Monat bis <18 Jahren untersucht. Eingeschlossen wurden Patienten mit Candidämie oder invasiver Candidiasis, wobei 92% der 64 auswertbaren Patienten mit mikrobiologisch bestätigter Candida-Infektion ausschliesslich eine Candidämie aufwiesen. Die Patienten wurden nach Alter (1 Monat bis <2 Jahre, 2 bis <5 Jahre und 5 bis <18 Jahre) stratifiziert und erhielten für bis zu 35 Tage einmal täglich Anidulafungin (Anfangsdosis 3.0 mg/kg i.v. an Tag 1, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von täglich 1.5 mg/kg). Anschliessend konnte eine optionale Umstellung auf orales Fluconazol erfolgen. 2 und 6 Wochen nach Behandlungsende erfolgte eine Nachuntersuchung der Patienten.
• +Die Wirksamkeit wurde in der modifizierten Intent-to-treat-(MITT)-Population untersucht, welche alle 64 Patienten mit mikrobiologisch bestätigter Candida-Infektion einschloss. Der am häufigsten isolierte Erreger war Candida albicans (25 Patienten), gefolgt von C. parapsilosis (17 Patienten) und C. tropicalis (9 Patienten). Primärer Wirksamkeitsendpunkt war wie in der pivotalen Studie an Erwachsenen (siehe oben) das allgemeine Ansprechen, welches sowohl eine klinische Verbesserung als auch eine mikrobiologische Eradikation (nachgewiesen oder vermutet) voraussetzte.
• -Bei Patienten mit Pilzinfektionen entspricht die Pharmakokinetik von Anidulafungin gemäss populations-pharmakokinetischer Analysen jener bei gesunden Probanden. Unter einer täglichen Dosis von 100 mg nach einer Anfangsdosis von 200 mg an Tag 1, bei einer Infusionsrate von 1.1 mg/min, lag im Steady-State die Cmax bei etwa 7 mg/l, die Cmin bei etwa 3 mg/l, die mittlere AUCss bei etwa 110 mg x h/l.
• +Bei Patienten mit Pilzinfektionen entspricht die Pharmakokinetik von Anidulafungin gemäss populations-pharmakokinetischer Analysen jener bei gesunden Probanden. Unter einer täglichen Dosis von 100 mg nach einer Anfangsdosis von 200 mg an Tag 1, bei einer Infusionsrate von 1.1 mg/min, lag im Steady-State die Cmax bei etwa 7 mg/l, die Cmin bei etwa 3 mg/l, die mittlere AUCss bei etwa 110 mg x h/l.
• -Anidulafungin zeigt bei einmal täglicher Gabe über einen weiten Dosisbereich (15 - 130 mg) eine lineare Pharmakokinetik.
• +Anidulafungin zeigt bei einmal täglicher Gabe über einen weiten Dosisbereich (15–130 mg) eine lineare Pharmakokinetik.
• -Die Pharmakokinetik von Anidulafungin ist durch eine schnelle Verteilungshalbwertszeit (0.5 - 1 Stunde) und ein Verteilungsvolumen von 30 - 50 l charakterisiert, welches mit dem Gesamtkörperwasser vergleichbar ist. Anidulafungin wird zu mehr als 99% an humane Plasmaproteine gebunden.
• +Die Pharmakokinetik von Anidulafungin ist durch eine schnelle Verteilungshalbwertszeit (0.5–1 Stunde) und ein Verteilungsvolumen von 30–50 l charakterisiert, welches mit dem Gesamtkörperwasser vergleichbar ist. Anidulafungin wird zu mehr als 99% an humane Plasmaproteine gebunden.
• -Die Clearance von Anidulafungin liegt bei etwa 1 l/h. Anidulafungin wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden. Es weist eine dominante Eliminationshalbwertszeit von ca. 24 Stunden auf.
• +Die Clearance von Anidulafungin liegt bei etwa 1 l/h. Anidulafungin wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden. Es weist eine dominante Eliminationshalbwertszeit von ca. 24 Stunden auf.
• -Die Pharmakokinetik von Anidulafungin nach mindestens 5 Tagesdosen wurde an 24 immunkompromittierten Kindern (2 - 11 Jahre) und Jugendlichen (12 - 17 Jahre) mit Neutropenie untersucht. Das Steady-State wurde am ersten Tag nach der Anfangsdosis (in der Höhe des Doppelten der täglichen Erhaltungsdosis) erreicht, und die Cmax im Steady-State sowie die AUCss nahmen dosisabhängig zu. Die systemische Exposition unter einer täglichen Erhaltungsdosis von 0.75 und 1.5 mg/kg/Tag in dieser Population war vergleichbar jener, die bei Erwachsenen unter 50 bzw. 100 mg/Tag beobachtet wurde.
• -Die Pharmakokinetik von Anidulafungin wurde ausserdem bei 66 pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 Monat bis <18 Jahre) mit ICC im Rahmen einer prospektiven, offenen, nicht-vergleichenden pädiatrischen Studie nach Gabe einer Anfangsdosis von 3.0 mg/kg und einer Erhaltungsdosis von 1.5 mg/kg/Tag untersucht (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen der kombinierten Daten erwachsener und pädiatrischer Patienten mit ICC waren die Parameter für die mittlere Exposition (AUC0 - 24,ss und Cmin,ss) im Steady-State in der pädiatrischen Gesamtpopulation über alle Altersgruppen hinweg (1 Monat bis <2 Jahre, 2 bis <5 Jahre und 5 bis <18 Jahre) mit jenen bei Erwachsenen, die eine Anfangsdosis von 200 mg und eine Erhaltungsdosis von 100 mg/Tag erhielten, vergleichbar. Die in Bezug auf das Körpergewicht angepasste Clearance (l/h/kg) und das Verteilungsvolumen im Steady-State (l/kg) waren in allen Altersgruppen ähnlich.
• +Die Pharmakokinetik von Anidulafungin nach mindestens 5 Tagesdosen wurde an 24 immunkompromittierten Kindern (2–11 Jahre) und Jugendlichen (12–17 Jahre) mit Neutropenie untersucht. Das Steady-State wurde am ersten Tag nach der Anfangsdosis (in der Höhe des Doppelten der täglichen Erhaltungsdosis) erreicht, und die Cmax im Steady-State sowie die AUCss nahmen dosisabhängig zu. Die systemische Exposition unter einer täglichen Erhaltungsdosis von 0.75 und 1.5 mg/kg/Tag in dieser Population war vergleichbar jener, die bei Erwachsenen unter 50 bzw. 100 mg/Tag beobachtet wurde.
• +Die Pharmakokinetik von Anidulafungin wurde ausserdem bei 66 pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 Monat bis <18 Jahre) mit ICC im Rahmen einer prospektiven, offenen, nicht-vergleichenden pädiatrischen Studie nach Gabe einer Anfangsdosis von 3.0 mg/kg und einer Erhaltungsdosis von 1.5 mg/kg/Tag untersucht (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen der kombinierten Daten erwachsener und pädiatrischer Patienten mit ICC waren die Parameter für die mittlere Exposition (AUC0 - 24,ss und Cmin,ss) im Steady-State in der pädiatrischen Gesamtpopulation über alle Altersgruppen hinweg (1 Monat bis <2 Jahre, 2 bis <5 Jahre und 5 bis <18 Jahre) mit jenen bei Erwachsenen, die eine Anfangsdosis von 200 mg und eine Erhaltungsdosis von 100 mg/Tag erhielten, vergleichbar. Die in Bezug auf das Körpergewicht angepasste Clearance (l/h/kg) und das Verteilungsvolumen im Steady-State (l/kg) waren in allen Altersgruppen ähnlich.
• -Eine populations-pharmakokinetische Analyse zeigte, dass sich die mediane Clearance zwischen älteren Patienten (≥65 Jahre, mediane Cl = 1.07 l/h) und jüngeren Patienten (<65 Jahre, mittlere Cl = 1.22 l/h) zwar geringfügig unterscheidet. Der Bereich, in dem die Clearancewerte lagen, war jedoch gleich.
• +Eine populations-pharmakokinetische Analyse zeigte, dass sich die mediane Clearance zwischen älteren Patienten (≥65 Jahre, mediane Cl = 1.07 l/h) und jüngeren Patienten (<65 Jahre, mittlere Cl = 1.22 l/h) zwar geringfügig unterscheidet. Der Bereich, in dem die Clearancewerte lagen, war jedoch gleich.
• -Die Pharmakokinetik von Anidulafungin wurde bei Probanden mit Child-Pugh Klassifizierungen A, B und C untersucht. Die Anidulafunginkonzentrationen waren bei Patienten mit Leberinsuffizienz jeden Schweregrades nicht erhöht. Bei Patienten mit Child-Pugh Klasse C wurde eine geringfügige Abnahme der AUC beobachtet, die sich jedoch innerhalb des Bereichs der Populationsschätzungen für gesunde Probanden bewegte.
• +Die Pharmakokinetik von Anidulafungin wurde bei Probanden mit Child-Pugh-Klassifizierungen A, B und C untersucht. Die Anidulafunginkonzentrationen waren bei Patienten mit Leberinsuffizienz jeden Schweregrades nicht erhöht. Bei Patienten mit Child-Pugh-Klasse C wurde eine geringfügige Abnahme der AUC beobachtet, die sich jedoch innerhalb des Bereichs der Populationsschätzungen für gesunde Probanden bewegte.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahren. Das Pulver kann bis zu 96 Stunden bei maximal 25 °C gelagert und danach wieder im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden.
• +Im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahren. Das Pulver kann bis zu 96 Stunden bei maximal 25 °C gelagert und danach wieder im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden.
• -Die rekonstituierte Lösung ist bis zu 24 Stunden bei maximal 25 °C chemisch und physikalisch stabil. Aufgrund dieser Daten soll die rekonstituierte Lösung innerhalb dieser Zeit zur Infusionslösung weiter verdünnt werden.
• +Die rekonstituierte Lösung ist bis zu 24 Stunden bei maximal 25 °C chemisch und physikalisch stabil. Aufgrund dieser Daten soll die rekonstituierte Lösung innerhalb dieser Zeit zur Infusionslösung weiter verdünnt werden.
• -Die Infusionslösung ist während 48 Stunden bei maximal 25 °C chemisch und physikalisch stabil. Nicht einfrieren.
• +Die Infusionslösung ist während 48 Stunden bei maximal 25 °C chemisch und physikalisch stabil. Nicht einfrieren.
• -Anidulafungin muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und darf nachfolgend ausschliesslich mit 0.9%-Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%-Glukose-Infusionslösung (50 mg/ml) verdünnt werden. Die Kompatibilität der rekonstituierten Anidulafungin-Lösung mit intravenösen Substanzen, Zusätzen oder Arzneimitteln ausser 0.9%-Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%-Glukose-Infusionslösung (50 mg/ml) wurde nicht untersucht.
• +Anidulafungin muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und darf nachfolgend ausschliesslich mit 0.9%-Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%-Glukose-Infusionslösung (50 mg/ml) verdünnt werden. Die Kompatibilität der rekonstituierten Anidulafungin-Lösung mit intravenösen Substanzen, Zusätzen oder Arzneimitteln ausser 0.9%-Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%-Glukose-Infusionslösung (50 mg/ml) wurde nicht untersucht.
• -Jede Durchstechflasche ist unter aseptischen Bedingungen mit 30 ml Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren, so dass sich eine Konzentration von 3.33 mg/ml ergibt. Die Rekonstitutionszeit kann bis zu 5 Minuten betragen. Die rekonstituierte Lösung muss klar und frei von sichtbaren Partikeln sein. Die Lösung muss verworfen werden, wenn nach der anschliessenden Verdünnung Schwebeteilchen oder Verfärbungen zu erkennen sind.
• -Falls die Lösung nicht unmittelbar weiter verdünnt wird, sollte die rekonstituierte Lösung maximal 24 Stunden bei maximal 25 °C gelagert und innerhalb dieser Zeit verdünnt werden.
• +Jede Durchstechflasche ist unter aseptischen Bedingungen mit 30 ml Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren, so dass sich eine Konzentration von 3.33 mg/ml ergibt. Die Rekonstitutionszeit kann bis zu 5 Minuten betragen. Die rekonstituierte Lösung muss klar und frei von sichtbaren Partikeln sein. Die Lösung muss verworfen werden, wenn nach der anschliessenden Verdünnung Schwebeteilchen oder Verfärbungen zu erkennen sind.
• +Falls die Lösung nicht unmittelbar weiter verdünnt wird, sollte die rekonstituierte Lösung maximal 24 Stunden bei maximal 25 °C gelagert und innerhalb dieser Zeit verdünnt werden.
• -Die Infusionsrate sollte 1.1 mg/min (entspricht 1.4 ml/min bei Rekonstitution und Verdünnung gemäss Anweisung) nicht überschreiten.
• +Die Infusionsrate sollte 1.1 mg/min (entspricht 1.4 ml/min bei Rekonstitution und Verdünnung gemäss Anweisung) nicht überschreiten.
• -Der Inhalt der rekonstituierten Durchstechflasche ist unter aseptischen Bedingungen in einen Infusionsbeutel (oder Flasche) zu überführen, der entweder 0.9%-Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%-Glukose-Infusionslösung (50 mg/ml) enthält, und bis auf eine Anidulafunginkonzentration von 0.77 mg/ml zu verdünnen. Die untenstehende Tabelle gibt das für jede Dosis erforderliche Volumen an.
• +Der Inhalt der rekonstituierten Durchstechflasche ist unter aseptischen Bedingungen in einen Infusionsbeutel (oder Flasche) zu überführen, der entweder 0.9%-Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%-Glukose-Infusionslösung (50 mg/ml) enthält, und bis auf eine Anidulafunginkonzentration von 0.77 mg/ml zu verdünnen. Die untenstehende Tabelle gibt das für jede Dosis erforderliche Volumen an.
• -Dosis Anzahl Durchstechfla Gesamtes Rekonstitut Infusions-volumenA Gesamtes Infusionsvo Infusionsrate Minimaldauer der
• - schen mit Pulver ionsvolumen lumen Infusion
• + Dosis Anzahl Durchstechfla Gesamtes Rekonstitu- Infusions-volumenA Gesamtes Infusions-v Infusionsrate Minimaldauer der
• + schen mit Pulver tionsvolumen olumen Infusion
• - 
• -A Entweder 0.9%-Natriumchlorid zur Infusion (9 mg/ml) oder 5%-Glukose zur Infusion (50 mg/ml)
• -Die Konzentration der Infusionslösung beträgt 0.77 mg/ml.
• +A Entweder 0.9%-Natriumchlorid zur Infusion (9 mg/ml) oder 5%-Glukose zur Infusion (50 mg/ml)
• +Die Konzentration der Infusionslösung beträgt 0.77 mg/ml.
• -Bei Patienten < 18 Jahren ist das Volumen der Infusionslösung, das zur Abgabe der Dosis erforderlich ist, vom Gewicht des Patienten abhängig. Die rekonstituierte Lösung muss für die finale Infusionslösung auf eine Konzentration von 0.77 mg/ml verdünnt werden. Die Verwendung einer Infusionspumpe o.ä. wird empfohlen.
• -1.Berechnen Sie die Patientendosis und rekonstituieren Sie die Ampulle(n), die gemäss den Rekonstitutionsanweisungen erforderlich sind, um eine Konzentration von 3.33 mg/ml zu erreichen (siehe "Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit" und "Dosierung/Anwendung" ).
• -2.Berechnen Sie das Volumen (ml) von benötigtem rekonstituiertem Anidulafungin:• Volumen von Anidulafungin (ml) = Dosis von Anidulafungin (mg) ÷ 3.33 mg/ml
• -3.Berechnen Sie das Gesamtvolumen der Dosierlösung (ml), das erforderlich ist, um eine Endkonzentration von 0.77 mg/ml zu erreichen:• Gesamtvolumen der Dosierlösung (ml) = Dosis von Anidulafungin (mg) ÷ 0.77 mg/ml
• -4.Berechnen Sie das Volumen des Lösungsmittels [50 mg/ml (5%) Glukose-Infusionslösung oder 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid-Infusionslösung], das zur Herstellung der Dosierlösung benötigt wird:• Volumen des Lösungsmittels (ml) = Gesamtvolumen der Dosierlösung (ml) – Volumen von Anidulafungin (ml)
• -5.Überführen Sie die für die Verabreichung benötigten Volumina (ml) Anidulafungin und 50 mg/ml (5%) Glukose-Infusionslösung oder 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid-Infusionslösung aseptisch in eine Infusionsspritze oder einen IV-Infusionsbeutel.
• -Falls die Infusionslösung nicht unmittelbar verabreicht wird, ist sie 48 Stunden bei maximal 25 °C haltbar. Nicht einfrieren. Die Infusionslösung sollte innerhalb dieser Zeit verabreicht werden.
• +Bei Patienten <18 Jahren ist das Volumen der Infusionslösung, das zur Abgabe der Dosis erforderlich ist, vom Gewicht des Patienten abhängig. Die rekonstituierte Lösung muss für die finale Infusionslösung auf eine Konzentration von 0.77 mg/ml verdünnt werden. Die Verwendung einer Infusionspumpe o.ä. wird empfohlen.
• +1.Berechnen Sie die Patientendosis und rekonstituieren Sie die Ampulle(n), die gemäss den Rekonstitutionsanweisungen erforderlich sind, um eine Konzentration von 3.33 mg/ml zu erreichen (siehe "Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit" und "Dosierung/Anwendung" ).
• +2.Berechnen Sie das Volumen (ml) von benötigtem rekonstituiertem Anidulafungin:• Volumen von Anidulafungin (ml) = Dosis von Anidulafungin (mg) ÷ 3.33 mg/ml
• +3.Berechnen Sie das Gesamtvolumen der Dosierlösung (ml), das erforderlich ist, um eine Endkonzentration von 0.77 mg/ml zu erreichen:• Gesamtvolumen der Dosierlösung (ml) = Dosis von Anidulafungin (mg) ÷ 0.77 mg/ml
• +4.Berechnen Sie das Volumen des Lösungsmittels [50 mg/ml (5%) Glukose-Infusionslösung oder 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid-Infusionslösung], das zur Herstellung der Dosierlösung benötigt wird:• Volumen des Lösungsmittels (ml) = Gesamtvolumen der Dosierlösung (ml) – Volumen von Anidulafungin (ml)
• +5.Überführen Sie die für die Verabreichung benötigten Volumina (ml) Anidulafungin und 50 mg/ml (5%) Glukose-Infusionslösung oder 9 mg/ml (0.9%) Natriumchlorid-Infusionslösung aseptisch in eine Infusionsspritze oder einen IV-Infusionsbeutel.
• +Falls die Infusionslösung nicht unmittelbar verabreicht wird, ist sie 48 Stunden bei maximal 25 °C haltbar. Nicht einfrieren. Die Infusionslösung sollte innerhalb dieser Zeit verabreicht werden.
• -58325 (Swissmedic)
• +58325 (Swissmedic).
• -Ecalta enthält eine Durchstechflasche mit 100 mg Pulver. [A]
• +Ecalta 100 mg: Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, 1 Durchstechflasche. [A]
• -Oktober 2021.
• -LLD V022
• +März 2026.
• +LLD V025