• -50/500 mg: Hydroxypropylcellulosum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Titanii dioxidum, Ferri oxidum luteum, Ferri oxidum rubrum, Macrogolum 4000, Talcum
• -50/850 mg: Hydroxypropylcellulosum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Titanii dioxidum, Ferri oxidum luteum, Macrogolum 4000, Talcum
• -50/1000 mg: Hydroxypropylcellulosum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Titanii dioxidum, Ferri oxidum luteum, Macrogolum 4000, Talcum
• +50/500 mg: Hydroxypropylcellulosum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Titanii dioxidum, Ferri oxidum luteum, Ferri oxidum rubrum, Macrogolum 4000, Talcum
• +50/850 mg: Hydroxypropylcellulosum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Titanii dioxidum, Ferri oxidum luteum, Macrogolum 4000, Talcum
• +50/1000 mg: Hydroxypropylcellulosum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Titanii dioxidum, Ferri oxidum luteum, Macrogolum 4000, Talcum
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu
• +-50 mg Vildagliptin und 500 mg Metforminhydrochlorid oder
• +-50 mg Vildagliptin und 850 mg Metforminhydrochlorid oder
• +-50 mg Vildagliptin und 1'000 mg Metforminhydrochlorid
• +50 mg/500 mg: hellgelb, ovalär, abgeschrägte Kanten, Filmtablette; auf der einen Seite "NVR" , auf der anderen "LLO" eingepresst.
• +50 mg/850 mg: gelb, ovalär, abgeschrägte Kanten, Filmtablette; auf der einen Seite "NVR" , auf der anderen "SEH" eingepresst.
• +50 mg/1'000 mg: dunkelgelb, abgeschrägte Kanten, Filmtablette; auf der einen Seite "NVR" , auf der anderen "FLO" eingepresst.
• -Die antidiabetische Behandlung sollte basierend auf Wirksamkeit und Verträglichkeit individuell angepasst werden. Bei der Anwendung von Galvumet sollte die empfohlene Tageshöchstdosis von 100 mg Vildagliptin nicht überschritten werden.
• +Die antidiabetische Behandlung sollte basierend auf Wirksamkeit und Verträglichkeit individuell angepasst werden. Bei der Anwendung von Galvumet sollte die empfohlene Tageshöchstdosis von 100 mg Vildagliptin nicht überschritten werden.
• -Basierend auf der üblichen Initialdosis von Metformin (Tagesdosis: 500 mg-1'000 mg) soll mit Galvumet der Tablettenstärke 50 mg/500 mg oder 50 mg/850 mg 2 mal pro Tag begonnen werden. Die Dosis Metformin ist je nach Bewertung des therapeutischen Ansprechens schrittweise anzupassen.
• +Basierend auf der üblichen Initialdosis von Metformin (Tagesdosis: 500 mg-1'000 mg) soll mit Galvumet der Tablettenstärke 50 mg/500 mg oder 50 mg/850 mg 2 mal pro Tag begonnen werden. Die Dosis Metformin ist je nach Bewertung des therapeutischen Ansprechens schrittweise anzupassen.
• -Basierend auf der gegenwärtigen Dosis von Metformin soll mit Galvumet der Tablettenstärke 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg oder 50 mg/1000 mg 2 mal pro Tag begonnen werden.
• +Basierend auf der gegenwärtigen Dosis von Metformin soll mit Galvumet der Tablettenstärke 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg oder 50 mg/1000 mg 2 mal pro Tag begonnen werden.
• -Basierend auf der gegenwärtig eingenommenen Dosis von Metformin oder Vildagliptin sollte mit Galvumet der Tablettenstärke 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg oder 50 mg/1'000 mg begonnen werden.
• +Basierend auf der gegenwärtig eingenommenen Dosis von Metformin oder Vildagliptin sollte mit Galvumet der Tablettenstärke 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg oder 50 mg/1'000 mg begonnen werden.
• -Basierend auf der gegenwärtigen Dosis von Metformin soll Galvumet in der Tablettenstärke 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg oder 50 mg/1'000 mg 2 mal pro Tag eingenommen werden.
• +Basierend auf der gegenwärtigen Dosis von Metformin soll Galvumet in der Tablettenstärke 50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg oder 50 mg/1'000 mg 2 mal pro Tag eingenommen werden.
• -Die Anwendung von Galvumet ist nicht empfohlen bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von >2.5x ULN aufweisen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Anwendung von Galvumet ist nicht empfohlen bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von >2.5x ULN aufweisen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bevor die Behandlung mit Metformin-haltigen Produkten (wie Galvumet) bei Patienten mit einer GFR < 60 ml/min in Betracht gezogen wird, sollen Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») überprüft werden. Galvumet ist aufgrund des Wirkstoffes Metformin bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• +Bevor die Behandlung mit Metformin-haltigen Produkten (wie Galvumet) bei Patienten mit einer GFR < 60 ml/min in Betracht gezogen wird, sollen Faktoren, die das Risiko einer Laktatazidose erhöhen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) überprüft werden. Galvumet ist aufgrund des Wirkstoffes Metformin bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" ).
• -Kreatinin-Clearance ml/min eGFR ml/min/1.73 m2 Metformin Vildagliptin
• -60-89 Die maximale tägliche Dosis beträgt 3'000 mg*. Eine Reduktion der Dosis kann in Betracht gezogen werden, falls sich die Nierenfunktion verschlechtert. Die maximale tägliche Dosis beträgt 100 mg.
• -45-59 Die Therapie sollte mit 500 mg oder 850 mg Metformin pro Tag begonnen werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 1'000 mg, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen Die renale Funktion (Kreatinin-Clearance, resp. eGFR) soll engmaschig, alle 3–6 Monate, kontrolliert werden Die maximale tägliche Dosis beträgt 50 mg.
• -30-44 Die Therapie sollte mit 500 mg oder 850 mg Metformin pro Tag begonnen werden. Die maximale Tagesdosis beträgt 1'000 mg, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen. Die renale Funktion (Kreatinin-Clearance, resp. eGFR) soll engmaschig, mindestens alle 3 Monate, kontrolliert werden.
• -<30 Metformin ist kontraindiziert.
• -*Falls eine Metformin Dosis höher als mit Galvumet allein erzielbar als notwendig erachtet wird.
• +Kreatinin-Clearance Metformin Vildagliptin
• +ml/mineGFR ml/min/1.73
• + m2
• +60-89 Die maximale tägliche Dosis beträgt 3'000 mg*.Eine Die maximale täglich
• + Reduktion der Dosis kann in Betracht gezogen werden, e Dosis beträgt 100
• + falls sich die Nierenfunktion verschlechtert. mg.
• +45-59 Die Therapie sollte mit 500 mg oder 850 mg Metformin Die maximale täglich
• + pro Tag begonnen werden. Die maximale Tagesdosis e Dosis beträgt 50
• + beträgt 1'000 mg, aufgeteilt auf 2 EinzeldosenDie mg.
• + renale Funktion (Kreatinin-Clearance, resp. eGFR)
• + soll engmaschig, alle 3–6 Monate, kontrolliert werden
• +30-44 Die Therapie sollte mit 500 mg oder 850 mg Metformin
• + pro Tag begonnen werden. Die maximale Tagesdosis
• + beträgt 1'000 mg, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen. Die
• + renale Funktion (Kreatinin-Clearance, resp. eGFR)
• + soll engmaschig, mindestens alle 3 Monate,
• + kontrolliert werden.
• +<30 Metformin ist kontraindiziert.
• +*Falls eine Metformin
• +Dosis höher als mit
• +Galvumet allein
• +erzielbar als notwendi
• +g erachtet wird.
• + 
• +
• -Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten eine Tendenz zu verringerter Nierenfunktion haben, sollte bei älteren Patienten, die Metformin-haltige Produkte (wie Galvumet) einnehmen, regelmässig die Nierenfunktion kontrolliert werden. Galvumet sollte nur bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion eingesetzt werden (s. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Da Metformin über die Nieren ausgeschieden wird und ältere Patienten eine Tendenz zu verringerter Nierenfunktion haben, sollte bei älteren Patienten, die Metformin-haltige Produkte (wie Galvumet) einnehmen, regelmässig die Nierenfunktion kontrolliert werden. Galvumet sollte nur bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion eingesetzt werden (s. "Kontraindikationen" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -·Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der Hilfsstoffe
• -·Laktatazidose, diabetische Ketoazidose oder diabetisches Präkoma
• -·Schwere Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min) (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Akute Zustände, die potenziell mit einer Veränderung der Nierenfunktion einhergehen, wie
• -·Dehydratation
• -·schwere Infektionen
• -·Schockzustände
• -·intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -·Akute oder chronische Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie hervorrufen können, wie
• -·Herzinsuffizienz
• -·respiratorische Insuffizienz
• -·ein frischer Myokardinfarkt
• -·Schockzustand
• -·Einschränkung der Leberfunktion (s. «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -·Akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus
• -·Stillzeit (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• +-Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der Hilfsstoffe
• +-Laktatazidose, diabetische Ketoazidose oder diabetisches Präkoma
• +-Schwere Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min) (s. "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +-Akute Zustände, die potenziell mit einer Veränderung der Nierenfunktion einhergehen, wie
• +-Dehydratation
• +schwere Infektionen
• +-Schockzustände
• +intravaskuläre Gabe jodhaltiger Kontrastmittel (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +-Akute oder chronische Erkrankungen, die eine Gewebshypoxie hervorrufen können, wie
• +-Herzinsuffizienz
• +respiratorische Insuffizienz
• +ein frischer Myokardinfarkt
• +-Schockzustand
• +-Einschränkung der Leberfunktion (s. "Dosierung/Anwendung" , "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" )
• +-Akute Alkoholintoxikation, Alkoholismus
• +-Stillzeit (s. "Schwangerschaft, Stillzeit" )
• -Vildagliptin ist nicht empfohlen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von > 2.5x ULN aufweisen.
• +Vildagliptin ist nicht empfohlen bei Patienten mit Leberfunktionsstörung, inkl. Patienten die vor Behandlungsbeginn AST- oder ALT-Werte von > 2.5x ULN aufweisen.
• -Eine klinische Studie zu Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association)-Funktionsklasse I-III zeigte, dass die Behandlung mit Vildagliptin im Vergleich zu Placebo nicht zu einer Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion oder einer Verschlechterung von vorbestehender kongestiver Herzinsuffizienz führte. Die klinische Erfahrung bei mit Vildagliptin behandelten Patienten der NYHA-Funktionsklasse III ist noch begrenzt und die Ergebnisse der oben erwähnten Studie sind nicht beweiskräftig (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Da keine Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Funktionsklasse IV vorliegen, wird eine Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• +Eine klinische Studie zu Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA (New York Heart Association)-Funktionsklasse I-III zeigte, dass die Behandlung mit Vildagliptin im Vergleich zu Placebo nicht zu einer Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion oder einer Verschlechterung von vorbestehender kongestiver Herzinsuffizienz führte. Die klinische Erfahrung bei mit Vildagliptin behandelten Patienten der NYHA-Funktionsklasse III ist noch begrenzt und die Ergebnisse der oben erwähnten Studie sind nicht beweiskräftig (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Da keine Erfahrungen aus klinischen Studien zur Anwendung von Vildagliptin bei Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Funktionsklasse IV vorliegen, wird eine Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.
• -In nicht klinischen toxikologischen Studien wurden unter Vildagliptin Hautläsionen wie Blasenbildung und Ulzera an Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Inzidenz von Hautläsionen beobachtet wurde, gibt es nur begrenzte Erfahrung bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen. Daher wird eine Überwachung von Hauterkrankungen hinsichtlich Blasenbildung und Ulzera, wie es bei diabetischen Patienten Routine ist, empfohlen.
• +In nicht klinischen toxikologischen Studien wurden unter Vildagliptin Hautläsionen wie Blasenbildung und Ulzera an Extremitäten von Affen berichtet (siehe Abschnitt "Präklinische Daten" ). Obwohl in klinischen Studien keine erhöhte Inzidenz von Hautläsionen beobachtet wurde, gibt es nur begrenzte Erfahrung bei Patienten mit diabetischen Hautkomplikationen. Daher wird eine Überwachung von Hauterkrankungen hinsichtlich Blasenbildung und Ulzera, wie es bei diabetischen Patienten Routine ist, empfohlen.
• -·Einschränkung der Nierenfunktion
• -·Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• -·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• -·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• -·Alkoholabhängigkeit
• -·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• -·Weibliches Geschlecht
• +-Einschränkung der Nierenfunktion
• +-Nicht-kontrollierte Hypothyreose
• +-Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
• +-Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
• +-Alkoholabhängigkeit
• +-Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
• +-Weibliches Geschlecht
• -Metformin ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz kontraindiziert, weshalb auch Galvumet in dieser Patientenpopulation kontraindiziert ist (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• +Metformin ist bei Patienten mit Herzinsuffizienz kontraindiziert, weshalb auch Galvumet in dieser Patientenpopulation kontraindiziert ist (siehe Abschnitt "Kontraindikationen" ).
• -Laktatazidose ist eine sehr seltene (3 Fälle pro 100'000 Patientenjahre), aber ernste metabolische Komplikation, die in den meisten Fällen mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiorespiratorischen Erkrankung oder Sepsis auftritt und mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Metforminakkumulation erfolgt mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion und erhöht das Risiko einer Laktatazidose. Eine akute Niereninsuffizienz (organisch oder funktionell) kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.
• +Laktatazidose ist eine sehr seltene (3 Fälle pro 100'000 Patientenjahre), aber ernste metabolische Komplikation, die in den meisten Fällen mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion, kardiorespiratorischen Erkrankung oder Sepsis auftritt und mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Metforminakkumulation erfolgt mit einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion und erhöht das Risiko einer Laktatazidose. Eine akute Niereninsuffizienz (organisch oder funktionell) kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.
• -Die Anwendung von Präparaten, welche akut die Nierenfunktion beeinträchtigen können (wie Antihypertensiva, Diuretika und NSAIDs) soll nur mit Vorsicht bei Patienten in Behandlung mit Metformin-haltigen Produkten (wie Galvumet) eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für Laktatazidose sind exzessiver Alkoholkonsum, Leberfunktionsstörung, unzureichend behandelte Diabetes, Ketose, andauerndes Fasten und jegliche Zustände assoziiert mit Hypoxie sowie die gleichzeitige Verwendung von Präparaten, die eine Laktatazidose verursachen können (s. «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).
• -Patienten und/oder Betreuungspersonen sollten über das Risiko einer Laktatazidose informiert werden. Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert (< 7.35), erhöhter Plasmalaktatspiegel (> 5 mmol/l), vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.
• -Bei Verdacht auf Laktatazidose sollten Metformin-haltige Produkte (wie Galvumet) abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (s. «Überdosierung»).
• +Die Anwendung von Präparaten, welche akut die Nierenfunktion beeinträchtigen können (wie Antihypertensiva, Diuretika und NSAIDs) soll nur mit Vorsicht bei Patienten in Behandlung mit Metformin-haltigen Produkten (wie Galvumet) eingeleitet werden. Weitere Risikofaktoren für Laktatazidose sind exzessiver Alkoholkonsum, Leberfunktionsstörung, unzureichend behandelte Diabetes, Ketose, andauerndes Fasten und jegliche Zustände assoziiert mit Hypoxie sowie die gleichzeitige Verwendung von Präparaten, die eine Laktatazidose verursachen können (s. "Kontraindikationen" und "Interaktionen" ).
• +Patienten und/oder Betreuungspersonen sollten über das Risiko einer Laktatazidose informiert werden. Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Muskelkrämpfe, Asthenie und Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert (< 7.35), erhöhter Plasmalaktatspiegel (> 5 mmol/l), vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.
• +Bei Verdacht auf Laktatazidose sollten Metformin-haltige Produkte (wie Galvumet) abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (s. "Überdosierung" ).
• -Nierenfunktion (s. «Kontraindikationen»)
• -Die GFR soll vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden (s. «Dosierung/Anwendung»). Metformin-haltige Produkte (wie Galvumet) sind bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min kontraindiziert und die Behandlung damit sollte vorübergehend eingestellt werden, falls Bedingungen vorliegen, welche die Nierenfunktion verändern (s. «Kontraindikationen»).
• +Nierenfunktion (s. "Kontraindikationen" )
• +Die GFR soll vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden (s. "Dosierung/Anwendung" ). Metformin-haltige Produkte (wie Galvumet) sind bei Patienten mit einer GFR < 30 ml/min kontraindiziert und die Behandlung damit sollte vorübergehend eingestellt werden, falls Bedingungen vorliegen, welche die Nierenfunktion verändern (s. "Kontraindikationen" ).
• -Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen (i.v.-Urographie, Angiographie, usw.) kann zu einer Metforminakkumulierung und einem erhöhten Risiko von Laktatazidose führen. Metformin-haltige Produkte (wie Galvumet) sollen vor oder zum Zeitpunkt eines bildgebenden Verfahrens abgesetzt werden und dürfen frühestens 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung und nur nach Überprüfung der Nierenfunktion und beim Vorliegen stabiler Werte wiederverwendet werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen (i.v.-Urographie, Angiographie, usw.) kann zu einer Metforminakkumulierung und einem erhöhten Risiko von Laktatazidose führen. Metformin-haltige Produkte (wie Galvumet) sollen vor oder zum Zeitpunkt eines bildgebenden Verfahrens abgesetzt werden und dürfen frühestens 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung und nur nach Überprüfung der Nierenfunktion und beim Vorliegen stabiler Werte wiederverwendet werden (s. "Dosierung/Anwendung" und "Interaktionen" ).
• -Metformin-haltige Produkte (wie Galvumet) müssen 48 h vor einer geplanten Operation unter Narkose, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie mit Metformin kann frühestens 48 h nach dem Eingriff und nur nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und bei Vorliegen einer stabilen Nierenfunktion fortgeführt werden.
• +Metformin-haltige Produkte (wie Galvumet) müssen 48 h vor einer geplanten Operation unter Narkose, Spinal- oder Epiduralanästhesie abgesetzt werden. Die Therapie mit Metformin kann frühestens 48 h nach dem Eingriff und nur nach Wiederaufnahme der oralen Ernährung und bei Vorliegen einer stabilen Nierenfunktion fortgeführt werden.
• -Da Vildagliptin CYP 450 Enzyme weder hemmt noch induziert, ist es nicht wahrscheinlich, dass es mit Begleitmedikamenten interagiert, welche über CYP450 metabolisiert werden oder als Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme wirken.
• +Da Vildagliptin CYP 450 Enzyme weder hemmt noch induziert, ist es nicht wahrscheinlich, dass es mit Begleitmedikamenten interagiert, welche über CYP450 metabolisiert werden oder als Inhibitoren oder Induktoren dieser Enzyme wirken.
• -Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33 %, AUC um 12 %), und die terminale Halbwertzeit wird um 32 % reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.
• +Metformin erniedrigt die Plasmakonzentration von Furosemid (Cmax um 33 %, AUC um 12 %), und die terminale Halbwertzeit wird um 32 % reduziert, ohne Veränderung der renalen Clearance von Furosemid.
• -Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22 %, AUC um 15 %) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.
• -Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20 %, AUC um 9-20 %) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
• +Furosemid erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 22 %, AUC um 15 %) ohne signifikante Veränderung der renalen Clearance.
• +Nifedipin erhöht die Plasmakonzentration von Metformin (Cmax um 20 %, AUC um 9-20 %) durch Erhöhung der Metformin-Absorption.
• -Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit den an der Ausscheidung von Metformin über die Niere beteiligten, üblichen tubulären Transportsysteme der Niere interferieren (z.B. organische Kationentransporter-2 [OCT2] / «multidrug and toxin extrusion» [MATE]-Inhibitoren wie Ranolazin, Vandetanib, Dolutegravir und Cimetidin) könnten die systemische Exposition von Metformin erhöhen.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die mit den an der Ausscheidung von Metformin über die Niere beteiligten, üblichen tubulären Transportsysteme der Niere interferieren (z.B. organische Kationentransporter-2 [OCT2] / "multidrug and toxin extrusion" [MATE]-Inhibitoren wie Ranolazin, Vandetanib, Dolutegravir und Cimetidin) könnten die systemische Exposition von Metformin erhöhen.
• -Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Iodhaltige Kontrastmittel: Zu Wechselwirkungen mit iodhaltigen Röntgenkontrastmitteln und der Gefahr einer hierdurch ausgelösten Laktatazidose vgl. Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Galvumet bei Schwangeren vor. Für Vildagliptin haben tierexperimentelle Studien bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Für Metformin haben tierexperimentelle Studien keine Reproduktionstoxizität gezeigt. Tierexperimentelle Studien mit Vildagliptin und Metformin zeigten keine Teratogenität, jedoch fetotoxische Effekte in Dosen, die für das Muttertier toxisch waren (s. «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Galvumet sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden.
• +Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Galvumet bei Schwangeren vor. Für Vildagliptin haben tierexperimentelle Studien bei hohen Dosen eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Für Metformin haben tierexperimentelle Studien keine Reproduktionstoxizität gezeigt. Tierexperimentelle Studien mit Vildagliptin und Metformin zeigten keine Teratogenität, jedoch fetotoxische Effekte in Dosen, die für das Muttertier toxisch waren (s. "Präklinische Daten" ). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Galvumet sollte nicht während der Schwangerschaft verwendet werden.
• -Tierexperimentelle Studien zeigten, dass sowohl Vildagliptin als auch Metformin in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es ist nicht bekannt, ob Vildagliptin beim Menschen in die Muttermilch übertritt, allerdings wird Metformin in geringen Dosen in die menschliche Muttermilch sezerniert. Wegen des potenziellen Risikos für eine Hypoglykämie beim Neugeborenen im Zusammenhang mit Metformin und aufgrund fehlender Daten beim Menschen hinsichtlich Vildagliptin sollte Galvumet nicht bei stillenden Frauen angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Tierexperimentelle Studien zeigten, dass sowohl Vildagliptin als auch Metformin in die Muttermilch ausgeschieden werden. Es ist nicht bekannt, ob Vildagliptin beim Menschen in die Muttermilch übertritt, allerdings wird Metformin in geringen Dosen in die menschliche Muttermilch sezerniert. Wegen des potenziellen Risikos für eine Hypoglykämie beim Neugeborenen im Zusammenhang mit Metformin und aufgrund fehlender Daten beim Menschen hinsichtlich Vildagliptin sollte Galvumet nicht bei stillenden Frauen angewendet werden (s. "Kontraindikationen" ).
• -Es wurden seltene Fälle von Leberfunktionsstörung (einschliesslich Hepatitis) unter Vildagliptin berichtet. In diesen Fällen waren die Patienten im Allgemeinen asymptomatisch, zeigten keine klinischen Folgeerscheinungen und die Leberfunktion normalisierte sich nach Absetzen der Behandlung. In kontrollierten Monotherapie- und Kombinationsstudien mit einer Dauer bis zu 24 Wochen betrug die Inzidenz von ALT- oder AST-Erhöhungen auf das Dreifache der Obergrenze des Normbereichs und darüber hinaus (Nachweis bei mindestens zwei aufeinanderfolgenden Messungen oder bei der letzten Visite während der Behandlung) unter 50 mg Vildagliptin einmal täglich 0.2 %, unter Vildagliptin 50 mg zweimal täglich 0.3 % und unter allen Vergleichswirkstoffen 0.2 %. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht progredient und nicht mit Cholestase oder Gelbsucht assoziiert.
• +Es wurden seltene Fälle von Leberfunktionsstörung (einschliesslich Hepatitis) unter Vildagliptin berichtet. In diesen Fällen waren die Patienten im Allgemeinen asymptomatisch, zeigten keine klinischen Folgeerscheinungen und die Leberfunktion normalisierte sich nach Absetzen der Behandlung. In kontrollierten Monotherapie- und Kombinationsstudien mit einer Dauer bis zu 24 Wochen betrug die Inzidenz von ALT- oder AST-Erhöhungen auf das Dreifache der Obergrenze des Normbereichs und darüber hinaus (Nachweis bei mindestens zwei aufeinanderfolgenden Messungen oder bei der letzten Visite während der Behandlung) unter 50 mg Vildagliptin einmal täglich 0.2 %, unter Vildagliptin 50 mg zweimal täglich 0.3 % und unter allen Vergleichswirkstoffen 0.2 %. Diese Erhöhungen der Transaminasen waren im Allgemeinen asymptomatisch, nicht progredient und nicht mit Cholestase oder Gelbsucht assoziiert.
• -Insgesamt wurde bei 12.9 % der Patienten, die gleichzeitig mit Vildagliptin und Metformin behandelt wurden, über gastrointestinale Symptome berichtet; bei Patienten, die Metformin allein erhielten, lag die Rate bei 18.1 %.
• +Insgesamt wurde bei 12.9 % der Patienten, die gleichzeitig mit Vildagliptin und Metformin behandelt wurden, über gastrointestinale Symptome berichtet; bei Patienten, die Metformin allein erhielten, lag die Rate bei 18.1 %.
• -«Sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (kann mit den verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden). Innerhalb einer Frequenzgruppe sind unerwünschte Wirkungen in der Folge abnehmender Bedeutung aufgelistet.
• +"Sehr häufig" (≥1/10); "häufig" (≥1/100, <1/10); "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100); "selten" (≥1/10'000, <1/1'000); "sehr selten" (<1/10'000), nicht bekannt (kann mit den verfügbaren Daten nicht eingeschätzt werden). Innerhalb einer Frequenzgruppe sind unerwünschte Wirkungen in der Folge abnehmender Bedeutung aufgelistet.
• -Gelegentlich: Cholelithiasis und Cholezystitis.
• +Gelegentlich: Cholelithiasis und Cholezystitis.
• -Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr selten: Laktatazidose (Inzidenz 3 Fälle/100'000 Patientenjahre, s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Häufig: Dysgeusie (3 %).
• +Häufig: Dysgeusie (3 %).
• -Häufig bis sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (5-15 %) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen.
• +Häufig bis sehr häufig: Gastrointestinale Störungen (5-15 %) wie z.B. Übelkeit, Erbrechen, Diarrhöe, Bauchschmerzen.
• -Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in den durchgeführten kontrollierten klinischen Studien in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (14.0 % der Patienten unter Vildagliptin versus 16.4 % der Patienten unter Placebo). Schwere Hypoglykämien ereigneten sich bei n = 2 Patienten unter Vildagliptin versus n=6 unter Placebo. Der Einfluss auf das mittlere Gewicht war in beiden Behandlungsgruppen insgesamt gering (+ 0.6 kg unter Vildagliptin versus +/- 0 kg unter Placebo).
• +Die Häufigkeit von Hypoglykämien war in den durchgeführten kontrollierten klinischen Studien in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (14.0 % der Patienten unter Vildagliptin versus 16.4 % der Patienten unter Placebo). Schwere Hypoglykämien ereigneten sich bei n = 2 Patienten unter Vildagliptin versus n=6 unter Placebo. Der Einfluss auf das mittlere Gewicht war in beiden Behandlungsgruppen insgesamt gering (+ 0.6 kg unter Vildagliptin versus +/- 0 kg unter Placebo).
• -Hypoglykämie war bei beiden Behandlungsgruppen häufig (5.1 % für Vildagliptin + Metformin + Glimepirid vs. 1.9 % für Placebo + Metformin + Glimepirid). Über ein schweres Ereignis von Hypoglykämie wurde in der Vildagliptin-Gruppe berichtet. Am Ende der Studie war die Auswirkung auf das mittlere Körpergewicht gering (+ 0.6 kg bei der Vildagliptin-Gruppe und - 0.1 kg bei der Placebo-Gruppe).
• -Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Galvus 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (n = 157) einnahmen:
• +Hypoglykämie war bei beiden Behandlungsgruppen häufig (5.1 % für Vildagliptin + Metformin + Glimepirid vs. 1.9 % für Placebo + Metformin + Glimepirid). Über ein schweres Ereignis von Hypoglykämie wurde in der Vildagliptin-Gruppe berichtet. Am Ende der Studie war die Auswirkung auf das mittlere Körpergewicht gering (+ 0.6 kg bei der Vildagliptin-Gruppe und - 0.1 kg bei der Placebo-Gruppe).
• +Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die Galvus 50 mg zweimal täglich in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff (n = 157) einnahmen:
• -Über die folgenden unerwünschten Arzneimittelreaktionen wurde von Erfahrungen nach der Markteinführung via Spontanberichte und Literatur berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht möglich ihre Häufigkeit zuverlässig zu schätzen. Die Häufigkeit wird daher als «nicht bekannt» kategorisiert.
• -·Hepatitis, die nach dem Absetzen von Galvumet wieder verschwand (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Urtikaria, bullöse Exantheme, lokale Hautexfoliationen und Bläschenbildung auf der Haut, einschliesslich bullöses Pemphigoid.
• -·Kutane Vaskulitis.
• -·Pankreatitis.
• -·Rhabdomyolyse (Beobachtung aus dem Postmarketing. Häufigkeit unbekannt).
• +Über die folgenden unerwünschten Arzneimittelreaktionen wurde von Erfahrungen nach der Markteinführung via Spontanberichte und Literatur berichtet. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unbekannter Grösse gemeldet werden, ist es nicht möglich ihre Häufigkeit zuverlässig zu schätzen. Die Häufigkeit wird daher als "nicht bekannt" kategorisiert.
• +-Hepatitis, die nach dem Absetzen von Galvumet wieder verschwand (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +-Urtikaria, bullöse Exantheme, lokale Hautexfoliationen und Bläschenbildung auf der Haut, einschliesslich bullöses Pemphigoid.
• +-Kutane Vaskulitis.
• +-Pankreatitis.
• +-Rhabdomyolyse (Beobachtung aus dem Postmarketing. Häufigkeit unbekannt).
• -In klinischen Studien waren Ödeme und Muskelschmerzen dosislimitierend. Bei 600 mg erlitt eine Versuchsperson Ödeme an Händen und Füssen sowie einen übermässigen Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK), begleitet von erhöhten Werten der Aspartataminotransferase (AST), des C-reaktiven Proteins und von Myoglobin. Drei weitere Versuchspersonen in dieser Dosis-Gruppe erlitten Ödeme an beiden Füssen, in zwei Fällen begleitet von einer Parästhesie. Alle Symptome und Laborwerte normalisierten sich nach Absetzen des Studienmedikamentes.
• +In klinischen Studien waren Ödeme und Muskelschmerzen dosislimitierend. Bei 600 mg erlitt eine Versuchsperson Ödeme an Händen und Füssen sowie einen übermässigen Anstieg der Kreatinphosphokinase (CPK), begleitet von erhöhten Werten der Aspartataminotransferase (AST), des C-reaktiven Proteins und von Myoglobin. Drei weitere Versuchspersonen in dieser Dosis-Gruppe erlitten Ödeme an beiden Füssen, in zwei Fällen begleitet von einer Parästhesie. Alle Symptome und Laborwerte normalisierten sich nach Absetzen des Studienmedikamentes.
• -Auch bei Einnahme extrem hoher Metformin-Dosen (bis 85 g) wurden keine Hypoglykämien beobachtet, jedoch trat unter diesen Umständen eine Laktatazidose auf. Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und bedingt die Hospitalisation des Patienten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Auch bei Einnahme extrem hoher Metformin-Dosen (bis 85 g) wurden keine Hypoglykämien beobachtet, jedoch trat unter diesen Umständen eine Laktatazidose auf. Laktatazidose ist ein medizinischer Notfall und bedingt die Hospitalisation des Patienten (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Durch Erhöhung der endogenen Spiegel dieser Inkretinhormone verstärkt Vildagliptin die Empfindlichkeit der Betazellen gegenüber Glukose, was zu einer verbesserten glukoseabhängigen Insulinsekretion führt. Die Behandlung mit täglich 50-100 mg Vildagliptin führte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einer signifikanten Verbesserung der Betazellenfunktionsmarker, einschliesslich des HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), des Proinsulin/Insulin-Verhältnisses und der Messgrössen für die Betazellenempfindlichkeit des oft angewendeten Mahlzeiten-Toleranztests. Bei nicht-diabetischen (normoglykämischen) Personen führt Vildagliptin weder zu einer Stimulation der Insulinsekretion noch zu einer Reduktion der Glukosespiegel.
• +Durch Erhöhung der endogenen Spiegel dieser Inkretinhormone verstärkt Vildagliptin die Empfindlichkeit der Betazellen gegenüber Glukose, was zu einer verbesserten glukoseabhängigen Insulinsekretion führt. Die Behandlung mit täglich 50-100 mg Vildagliptin führte bei Patienten mit Typ-2-Diabetes zu einer signifikanten Verbesserung der Betazellenfunktionsmarker, einschliesslich des HOMA-β (Homeostasis Model Assessment–β), des Proinsulin/Insulin-Verhältnisses und der Messgrössen für die Betazellenempfindlichkeit des oft angewendeten Mahlzeiten-Toleranztests. Bei nicht-diabetischen (normoglykämischen) Personen führt Vildagliptin weder zu einer Stimulation der Insulinsekretion noch zu einer Reduktion der Glukosespiegel.
• -In einer 24 Wochen dauernden, doppel-blinden und placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit Diabetes Typ 2, deren Glykämie unter einer Metformin-Monotherapie mit Dosen von ≥2'000 mg ungenügend eingestellt war, zeigte Vildagliptin kombiniert mit Metformin eine statistisch signifikant grössere Senkung des HbA1c gegenüber der Gruppe mit Metformin und Placebo (der Unterschied betrug im Mittel -0.7 % in der Gruppe mit 50 mg 1x täglich Vildagliptin und -1.1 % in jener mit 50 mg 2x täglich Vildagliptin).
• -Die Wirksamkeit von Vildagliptin kombiniert mit Metformin 1'000 mg wurde in einer weiteren doppel-blinden und placebo-kontrollierten klinischen Studie über insgesamt 52 Wochen untersucht (12 Wochen Kernstudie (n = 132), dann erweitert über 40 Wochen (n = 71)). Die Zugabe von Vildagliptin (50 mg einmal täglich) zum Metformin führte am Ende der ersten 12 Wochen der Studie (mittlerer HbA1c-Ausgangswert von 7.7 % respektive 7.9 %) zu einer zusätzlichen und statistisch signifikanten Verminderung des mittleren HbA1c -Wertes gegenüber dem Ausgangswert (0.55 %) im Vergleich zur Gruppe mit Metformin und Placebo (+0.1 %). Nach 52 Wochen war die mittlere Abweichung vom Ausgangswert des HbA1c statistisch signifikant grösser und ausgeprägter in der Gruppe mit Vildagliptin (50 mg) kombiniert mit Metformin gegenüber jener Gruppe mit der Monotherapie mit Metformin (der Unterschied der Gruppen betrug -1.1 %).
• -In einer 24-wöchigen Studie wurde bei Patienten, deren Blutzucker unter Metformin ungenügend eingestellt war, Vildagliptin 50 mg 2x/d mit Pioglitazon 30 mg 1x/d verglichen. Gegenüber dem Ausgangswert von 8.4 % HbA1c betrug die mittlere Senkung zusätzlich zu Metformin 0.9 % unter Vildagliptin und 1.0 % unter Pioglitazon. Bei einem HbA1c-Ausgangswert > 9.0 % war die Abnahme in beiden Behandlungsgruppen grösser, nämlich 1.5 %. Bei Patienten, die Pioglitazon zusätzlich zu Metformin erhielten, nahm das Gewicht um 1.9 kg zu und bei denjenigen die Vildagliptin zusätzlich zu Metformin erhielten, betrug die Zunahme 0.3 kg. In einer bis zu zwei Jahre dauernden Langzeitstudie wurde Vildagliptin 50 mg 2x/d mit Glimepirid bis zu 6 mg 1x/d bei Patienten unter Behandlung mit Metformin verglichen. Nach 2 Jahren hatte das HbA1c im Durchschnitt unter der Kombination Vildagliptin/Metformin um 0.06 % und unter Glimepirid/Metformin um 0.14 % abgenommen. Die Änderung des Körpergewichts betrug unter Vildagliptin -0.2 kg und unter Glimepirid +1.2 kg. Die Inzidenz hypoglykämischer Episoden war in der Gruppe mit Vildagliptin signifikant geringer (2.3 %) als in derjenigen mit Glimepirid (18.2 %).
• -In einer 52-wöchigen Studie wurde bei Patienten, deren Blutzucker unter Metformin ungenügend eingestellt war, Vildagliptin 50 mg 2x/d zusätzlich zu Metformin mit Gliclazid mit einer Dosis bis zu 320 mg/d zusätzlich zu Metformin verglichen. Nach einem Jahr hatte das HbA1c im Durchschnitt unter der Kombination Vildagliptin/Metformin um 0.81 % (HbA1c-Ausgangswert 8.4 %) und unter Gliclazid/Metformin um 0.85 % (HbA1c-Ausgangswert 8.5 %) abgenommen; statistisch wurde Nicht-Unterlegenheit demonstriert. Bei Patienten, die Gliclazid zusätzlich zu Metformin erhielten, nahm das Gewicht um 1.4 kg zu und bei denjenigen, die Vildagliptin zusätzlich zu Metformin erhielten, betrug die Zunahme 0.1 kg. Je fünf Patienten (1.0 %) in beiden Gruppen hatten mindestens eine hypoglykämische Episode.
• -In einer Studie über 24 Wochen wurde die Wirksamkeit der Fixdosis-Kombination von Vildagliptin und Metformin (schrittweise titriert auf eine Dosis von 50 mg/500 mg zweimal täglich oder 50 mg/1000 mg zweimal täglich) als Anfangstherapie bei Wirkstoff-naiven Patienten evaluiert. Der durchschnittliche Ausgangswert des HbA1c von 8.6 % wurde durch die zweimal tägliche Gabe von 50 mg/1000 mg Vildagliptin/Metformin um -1.82 %, durch zweimal täglich 50 mg/500 mg Vildagliptin/Metformin um -1.61 %, durch zweimal täglich 1000 mg Metformin um -1.36 % und durch zweimal täglich 50 mg Vildagliptin um -1.09 % gesenkt. Die Abnahme des HbA1c bei Patienten mit einem mittleren Ausgangswert von ≥10 % war höher.
• -In einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 449 Patienten wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit einer stabilen Dosis Basis-Insulin oder vorgemischtem Insulin (mittlere tägliche Dosis 41 U) mit oder ohne Metformin untersucht. Vildagliptin in Kombination mit Insulin verringerte signifikant den HbA1c-Wert im Vergleich zu Placebo: In der Gesamtpopulation betrug die placebo-adjustierte Reduktion bei einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8.8 % -0.72 %. In den Untergruppen mit Insulin mit bzw. ohne zusätzliches Metformin betrug die placebo-adjustierte, mittlere HbA1c-Reduktion -0.63 bzw. -0.84 %. Hypoglykämien traten bei 8.4 % bzw. 7.2 % bei mit Vildagliptin bzw. Placebo behandelten Patienten auf. Das mittlere Gewicht der Patienten zeigte insgesamt wenig Veränderungen (+0.2 kg unter Vildagliptin bzw. -0.7 kg unter Placebo).
• -In einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 318 Patienten wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit Metformin (≥1'500 mg täglich) und Glimepirid (≥4 mg täglich) untersucht. Vildagliptin in Kombination mit Metformin und Glimepirid verringerte signifikant den HbA1c-Wert im Vergleich zu Placebo: die placebo-adjustierte mittlere Reduktion bei einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8.8 % war -0.76 %.
• +In einer 24 Wochen dauernden, doppel-blinden und placebo-kontrollierten Studie bei Patienten mit Diabetes Typ 2, deren Glykämie unter einer Metformin-Monotherapie mit Dosen von ≥2'000 mg ungenügend eingestellt war, zeigte Vildagliptin kombiniert mit Metformin eine statistisch signifikant grössere Senkung des HbA1c gegenüber der Gruppe mit Metformin und Placebo (der Unterschied betrug im Mittel -0.7 % in der Gruppe mit 50 mg 1x täglich Vildagliptin und -1.1 % in jener mit 50 mg 2x täglich Vildagliptin).
• +Die Wirksamkeit von Vildagliptin kombiniert mit Metformin 1'000 mg wurde in einer weiteren doppel-blinden und placebo-kontrollierten klinischen Studie über insgesamt 52 Wochen untersucht (12 Wochen Kernstudie (n = 132), dann erweitert über 40 Wochen (n = 71)). Die Zugabe von Vildagliptin (50 mg einmal täglich) zum Metformin führte am Ende der ersten 12 Wochen der Studie (mittlerer HbA1c-Ausgangswert von 7.7 % respektive 7.9 %) zu einer zusätzlichen und statistisch signifikanten Verminderung des mittleren HbA1c -Wertes gegenüber dem Ausgangswert (0.55 %) im Vergleich zur Gruppe mit Metformin und Placebo (+0.1 %). Nach 52 Wochen war die mittlere Abweichung vom Ausgangswert des HbA1c statistisch signifikant grösser und ausgeprägter in der Gruppe mit Vildagliptin (50 mg) kombiniert mit Metformin gegenüber jener Gruppe mit der Monotherapie mit Metformin (der Unterschied der Gruppen betrug -1.1 %).
• +In einer 24-wöchigen Studie wurde bei Patienten, deren Blutzucker unter Metformin ungenügend eingestellt war, Vildagliptin 50 mg 2x/d mit Pioglitazon 30 mg 1x/d verglichen. Gegenüber dem Ausgangswert von 8.4 % HbA1c betrug die mittlere Senkung zusätzlich zu Metformin 0.9 % unter Vildagliptin und 1.0 % unter Pioglitazon. Bei einem HbA1c-Ausgangswert > 9.0 % war die Abnahme in beiden Behandlungsgruppen grösser, nämlich 1.5 %. Bei Patienten, die Pioglitazon zusätzlich zu Metformin erhielten, nahm das Gewicht um 1.9 kg zu und bei denjenigen die Vildagliptin zusätzlich zu Metformin erhielten, betrug die Zunahme 0.3 kg. In einer bis zu zwei Jahre dauernden Langzeitstudie wurde Vildagliptin 50 mg 2x/d mit Glimepirid bis zu 6 mg 1x/d bei Patienten unter Behandlung mit Metformin verglichen. Nach 2 Jahren hatte das HbA1c im Durchschnitt unter der Kombination Vildagliptin/Metformin um 0.06 % und unter Glimepirid/Metformin um 0.14 % abgenommen. Die Änderung des Körpergewichts betrug unter Vildagliptin -0.2 kg und unter Glimepirid +1.2 kg. Die Inzidenz hypoglykämischer Episoden war in der Gruppe mit Vildagliptin signifikant geringer (2.3 %) als in derjenigen mit Glimepirid (18.2 %).
• +In einer 52-wöchigen Studie wurde bei Patienten, deren Blutzucker unter Metformin ungenügend eingestellt war, Vildagliptin 50 mg 2x/d zusätzlich zu Metformin mit Gliclazid mit einer Dosis bis zu 320 mg/d zusätzlich zu Metformin verglichen. Nach einem Jahr hatte das HbA1c im Durchschnitt unter der Kombination Vildagliptin/Metformin um 0.81 % (HbA1c-Ausgangswert 8.4 %) und unter Gliclazid/Metformin um 0.85 % (HbA1c-Ausgangswert 8.5 %) abgenommen; statistisch wurde Nicht-Unterlegenheit demonstriert. Bei Patienten, die Gliclazid zusätzlich zu Metformin erhielten, nahm das Gewicht um 1.4 kg zu und bei denjenigen, die Vildagliptin zusätzlich zu Metformin erhielten, betrug die Zunahme 0.1 kg. Je fünf Patienten (1.0 %) in beiden Gruppen hatten mindestens eine hypoglykämische Episode.
• +In einer Studie über 24 Wochen wurde die Wirksamkeit der Fixdosis-Kombination von Vildagliptin und Metformin (schrittweise titriert auf eine Dosis von 50 mg/500 mg zweimal täglich oder 50 mg/1000 mg zweimal täglich) als Anfangstherapie bei Wirkstoff-naiven Patienten evaluiert. Der durchschnittliche Ausgangswert des HbA1c von 8.6 % wurde durch die zweimal tägliche Gabe von 50 mg/1000 mg Vildagliptin/Metformin um -1.82 %, durch zweimal täglich 50 mg/500 mg Vildagliptin/Metformin um -1.61 %, durch zweimal täglich 1000 mg Metformin um -1.36 % und durch zweimal täglich 50 mg Vildagliptin um -1.09 % gesenkt. Die Abnahme des HbA1c bei Patienten mit einem mittleren Ausgangswert von ≥10 % war höher.
• +In einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 449 Patienten wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit einer stabilen Dosis Basis-Insulin oder vorgemischtem Insulin (mittlere tägliche Dosis 41 U) mit oder ohne Metformin untersucht. Vildagliptin in Kombination mit Insulin verringerte signifikant den HbA1c-Wert im Vergleich zu Placebo: In der Gesamtpopulation betrug die placebo-adjustierte Reduktion bei einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8.8 % -0.72 %. In den Untergruppen mit Insulin mit bzw. ohne zusätzliches Metformin betrug die placebo-adjustierte, mittlere HbA1c-Reduktion -0.63 bzw. -0.84 %. Hypoglykämien traten bei 8.4 % bzw. 7.2 % bei mit Vildagliptin bzw. Placebo behandelten Patienten auf. Das mittlere Gewicht der Patienten zeigte insgesamt wenig Veränderungen (+0.2 kg unter Vildagliptin bzw. -0.7 kg unter Placebo).
• +In einer 24-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 318 Patienten wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Vildagliptin (50 mg zweimal täglich) in Kombination mit Metformin (≥1'500 mg täglich) und Glimepirid (≥4 mg täglich) untersucht. Vildagliptin in Kombination mit Metformin und Glimepirid verringerte signifikant den HbA1c-Wert im Vergleich zu Placebo: die placebo-adjustierte mittlere Reduktion bei einem mittleren HbA1c-Ausgangswert von 8.8 % war -0.76 %.
• -Es wurden zwei 24-wöchige doppelblinde, placebo-kontrollierte Studien mit behandlungsnaiven Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Diese Studien ergaben für einmal täglich verabreichte 50 mg Vildagliptin statistisch signifikante mittlere Veränderungen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert (-0.8 % bzw. -0.5 %) und gegenüber Placebo.
• +Es wurden zwei 24-wöchige doppelblinde, placebo-kontrollierte Studien mit behandlungsnaiven Patienten mit Typ-2-Diabetes durchgeführt. Diese Studien ergaben für einmal täglich verabreichte 50 mg Vildagliptin statistisch signifikante mittlere Veränderungen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert (-0.8 % bzw. -0.5 %) und gegenüber Placebo.
• -In einer zweijährigen Langzeitstudie wurde Vildagliptin 50 mg 2x/d mit Gliclazid bis zu 320 mg /d verglichen. Nach zwei Jahren hatte das HbA1c im Durchschnitt unter Vildagliptin um 0.5 % und unter Gliclazid um 0.6 % abgenommen. Unter Vildagliptin zeigten sich eine geringere Zunahme des Körpergewichts (0.75 kg) und weniger hypoglykämische Episoden (0.7 %) als unter Gliclazid (1.6 kg bzw. 1.7 %).
• -Eine 52-wöchige, multizentrische, randomisierte doppelblinde Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA I-III) durchgeführt, um den Effekt von Vildagliptin 50 mg 2x/Tag (N = 128) im Vergleich zu Placebo (N = 126) auf die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) zu bestimmen. Vildagliptin war nicht mit einer Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion oder einer Verschlechterung von vorbestehender kongestiver Herzinsuffizienz assoziiert. Die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse während der Studie war insgesamt ausgeglichen zwischen dem Vildagliptin-Arm und dem Placebo-Arm. In der Untergruppe mit NYHA III war die Inzidenz kardiovaskulärer Nebenwirkungen unter Vildagliptin höher als unter Placebo (31.9 % vs. 21.3 %). Die Unterschiede waren vor allem bedingt durch eine höhere Rate an VHF und an akutem Koronarsyndrom. Bei der Wertung dieser Unterschiede ist zu berücksichtigen, dass es ein Ungleichgewicht bei den kardiovaskulären Risikofaktoren zu Gunsten von Placebo gab und dass die Anzahl kardiovaskulärer Ereignisse gering war. Deshalb kann aus diesen Daten nicht mit ausreichender Sicherheit auf ein höheres Risiko bei NYHA-III Patienten geschlossen werden. Bezüglich Wirksamkeit gab es keine Unterschiede.
• +In einer zweijährigen Langzeitstudie wurde Vildagliptin 50 mg 2x/d mit Gliclazid bis zu 320 mg /d verglichen. Nach zwei Jahren hatte das HbA1c im Durchschnitt unter Vildagliptin um 0.5 % und unter Gliclazid um 0.6 % abgenommen. Unter Vildagliptin zeigten sich eine geringere Zunahme des Körpergewichts (0.75 kg) und weniger hypoglykämische Episoden (0.7 %) als unter Gliclazid (1.6 kg bzw. 1.7 %).
• +Eine 52-wöchige, multizentrische, randomisierte doppelblinde Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA I-III) durchgeführt, um den Effekt von Vildagliptin 50 mg 2x/Tag (N = 128) im Vergleich zu Placebo (N = 126) auf die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) zu bestimmen. Vildagliptin war nicht mit einer Änderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion oder einer Verschlechterung von vorbestehender kongestiver Herzinsuffizienz assoziiert. Die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse während der Studie war insgesamt ausgeglichen zwischen dem Vildagliptin-Arm und dem Placebo-Arm. In der Untergruppe mit NYHA III war die Inzidenz kardiovaskulärer Nebenwirkungen unter Vildagliptin höher als unter Placebo (31.9 % vs. 21.3 %). Die Unterschiede waren vor allem bedingt durch eine höhere Rate an VHF und an akutem Koronarsyndrom. Bei der Wertung dieser Unterschiede ist zu berücksichtigen, dass es ein Ungleichgewicht bei den kardiovaskulären Risikofaktoren zu Gunsten von Placebo gab und dass die Anzahl kardiovaskulärer Ereignisse gering war. Deshalb kann aus diesen Daten nicht mit ausreichender Sicherheit auf ein höheres Risiko bei NYHA-III Patienten geschlossen werden. Bezüglich Wirksamkeit gab es keine Unterschiede.
• -Eine Metaanalyse über 37 klinischen Phase-III- und Phase IV-Studien (Behandlungsdauer 2 Wochen bis ≥2 Jahre) zeigte keinen klinisch relevanten Unterschied im kardiovaskulären Risiko zwischen Vildagliptin (als Mono- oder Kombinationstherapie; N = 9599) und den Komparatoren (aktive Wirkstoffe oder Placebo; N = 7102): die Punktschätzung für das Risikoverhältnis Vildagliptin versus Komparatoren für den kombinierte Endpunkt schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis (MACE: kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall) war 0.82 [95 %-Konfidenzintervall 0.61 - 1.1]. Die Ergebnisse der Punktschätzung für das Risikoverhältnis der individuellen MACE Komponenten stimmten damit überein.
• +Eine Metaanalyse über 37 klinischen Phase-III- und Phase IV-Studien (Behandlungsdauer 2 Wochen bis ≥2 Jahre) zeigte keinen klinisch relevanten Unterschied im kardiovaskulären Risiko zwischen Vildagliptin (als Mono- oder Kombinationstherapie; N = 9599) und den Komparatoren (aktive Wirkstoffe oder Placebo; N = 7102): die Punktschätzung für das Risikoverhältnis Vildagliptin versus Komparatoren für den kombinierte Endpunkt schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis (MACE: kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, nicht-tödlicher Schlaganfall) war 0.82 [95 %-Konfidenzintervall 0.61 - 1.1]. Die Ergebnisse der Punktschätzung für das Risikoverhältnis der individuellen MACE Komponenten stimmten damit überein.
• -·eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos bei den Diabetes-bedingten Komplikation in der Metformin-Gruppe (29.8 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) vs. Diät allein (43.3 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) p = 0.0023 und vs. in den Gruppen mit kombiniertem Sulphonylharnstoff (SU) und Insulin Monotherapiegruppen (40.1 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) p = 0.0034
• -·eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos der Diabetes-bedingten Mortalitätsrate: bei Metformin 7.5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre, mit Diät allein 12.7 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p = 0.017)
• -·eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: bei Metformin 13.5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre vs. Diät allein 20.6 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p = 0.011), und vs. die Gruppen mit SU kombiniert und Insulin Monotherapie 18.9 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p = 0.021)
• -·eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos eines Myokardinfarktes: bei Metformin 11 Ereignisse/1'000 Patientenjahre, vs. Diät allein 18 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p = 0.01)
• +eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos bei den Diabetes-bedingten Komplikation in der Metformin-Gruppe (29.8 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) vs. Diät allein (43.3 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) p = 0.0023 und vs. in den Gruppen mit kombiniertem Sulphonylharnstoff (SU) und Insulin Monotherapiegruppen (40.1 Ereignisse/1'000 Patienten-Jahre) p = 0.0034
• +eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos der Diabetes-bedingten Mortalitätsrate: bei Metformin 7.5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre, mit Diät allein 12.7 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p = 0.017)
• +eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos der Gesamtmortalität: bei Metformin 13.5 Ereignisse/1'000 Patientenjahre vs. Diät allein 20.6 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p = 0.011), und vs. die Gruppen mit SU kombiniert und Insulin Monotherapie 18.9 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p = 0.021)
• +eine signifikante Verminderung des absoluten Risikos eines Myokardinfarktes: bei Metformin 11 Ereignisse/1'000 Patientenjahre, vs. Diät allein 18 Ereignisse/1'000 Patientenjahre (p = 0.01)
• -In Bioäquivalenzstudien mit Galvumet mit drei Dosierungen (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg und 50 mg/1'000 mg) vs. die freie Kombination von Vildagliptin und Metformin in den entsprechenden Dosierungen wurde nachgewiesen, dass die Bioverfügbarkeit sowohl von Vildagliptin als auch von Metformin gleich waren.
• -Nahrung beeinflusst weder das Ausmass noch die Geschwindigkeit der Aufnahme von Vildagliptin. Die Cmax und die AUC von Metformin verringerten sich um 26 % bzw. 7 % bei Verabreichung zusammen mit der Nahrung, die Resorption von Metformin wurde verzögert (Tmax, 2.0 bis 4.0 h). Diese Veränderungen der Cmax und der AUC sind konsistent, aber geringer als jene, die beobachtet wurden, wenn Metformin bei Nahrungszufuhr allein verabreicht wurde. Die Wirkungen durch die Nahrung auf die Pharmakokinetik beider Komponenten des Galvumet, das Vildagliptin und das Metformin, waren ähnlich wie diejenigen, wenn Vildagliptin und Metformin einzeln mit der Nahrung verabreicht wurden.
• +In Bioäquivalenzstudien mit Galvumet mit drei Dosierungen (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg und 50 mg/1'000 mg) vs. die freie Kombination von Vildagliptin und Metformin in den entsprechenden Dosierungen wurde nachgewiesen, dass die Bioverfügbarkeit sowohl von Vildagliptin als auch von Metformin gleich waren.
• +Nahrung beeinflusst weder das Ausmass noch die Geschwindigkeit der Aufnahme von Vildagliptin. Die Cmax und die AUC von Metformin verringerten sich um 26 % bzw. 7 % bei Verabreichung zusammen mit der Nahrung, die Resorption von Metformin wurde verzögert (Tmax, 2.0 bis 4.0 h). Diese Veränderungen der Cmax und der AUC sind konsistent, aber geringer als jene, die beobachtet wurden, wenn Metformin bei Nahrungszufuhr allein verabreicht wurde. Die Wirkungen durch die Nahrung auf die Pharmakokinetik beider Komponenten des Galvumet, das Vildagliptin und das Metformin, waren ähnlich wie diejenigen, wenn Vildagliptin und Metformin einzeln mit der Nahrung verabreicht wurden.
• -Vildagliptin wird rasch resorbiert, mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 85 %. Die maximale Plasmakonzentration wird nach ca. 1 h erreicht. Die Absorption wird nicht relevant durch Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) nicht.
• +Vildagliptin wird rasch resorbiert, mit einer oralen Bioverfügbarkeit von 85 %. Die maximale Plasmakonzentration wird nach ca. 1 h erreicht. Die Absorption wird nicht relevant durch Aufnahme von Nahrung beeinflusst. Die Nahrungsaufnahme beeinflusst die Gesamtexposition (AUC) nicht.
• -Nach oraler Applikation beträgt die Tmax 2.5 h, die Absorption ist nach 6 h abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim Gesunden ca. 50 - 60 %. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500 - 2'500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24 – 48 h Steady-State-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.
• -Nahrung verringert und verzögert die Absorption von Metformin. Bei Einnahme einer Dosis von 850 mg mit Nahrung wurde eine um 40 % tiefere Cmax, eine um 25 % verminderte AUC und eine um 35 Min verlängerte Tmax beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist bislang noch unbekannt.
• +Nach oraler Applikation beträgt die Tmax 2.5 h, die Absorption ist nach 6 h abgeschlossen. Es wird angenommen, dass die Absorption primär im oberen Gastrointestinaltrakt stattfindet. Die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Dosis von 500 mg oder 850 mg beträgt beim Gesunden ca. 50 - 60 %. Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis von 500 - 2'500 mg wurde ein unterproportionaler Anstieg der Cmax beobachtet, was möglicherweise auf einem sättigbaren Mechanismus beruht. Bei Verwendung üblicher Metformin-Dosierungen werden im Plasma innerhalb von 24 – 48 h Steady-State-Spiegel erreicht. Diese sind i.d.R. geringer als 1 µg/ml. In kontrollierten klinischen Studien wurde festgestellt, dass Cmax, auch bei Verwendung von Maximaldosen, 4 µg/ml nicht übersteigt.
• +Nahrung verringert und verzögert die Absorption von Metformin. Bei Einnahme einer Dosis von 850 mg mit Nahrung wurde eine um 40 % tiefere Cmax, eine um 25 % verminderte AUC und eine um 35 Min verlängerte Tmax beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Veränderungen ist bislang noch unbekannt.
• -Vildagliptin wird nur wenig an Plasmaproteine gebunden (9.3 %) und verteilt sich gleichmässig zwischen Plasma und roten Blutkörperchen. Das mittlere Verteilungsvolumen von Vildagliptin beträgt im Steady-State nach intravenöser Verabreichung (Vss) 71 l.
• +Vildagliptin wird nur wenig an Plasmaproteine gebunden (9.3 %) und verteilt sich gleichmässig zwischen Plasma und roten Blutkörperchen. Das mittlere Verteilungsvolumen von Vildagliptin beträgt im Steady-State nach intravenöser Verabreichung (Vss) 71 l.
• -Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63 - 276 l.
• +Das durchschnittliche Verteilungsvolumen beträgt 63 - 276 l.
• -Vildagliptin wird weitgehend (69 % der Dosis) metabolisiert, teilweise durch DPP-4. Der durch Hydrolyse gebildete Hauptmetabolit LAY151 (57 % der Dosis) ist inaktiv. Weiter gibt es ein Amid-Hydrolyseprodukt (4 % der Dosis). Vildagliptin wird nicht über Cytochrom P450 Enzyme metabolisiert.
• +Vildagliptin wird weitgehend (69 % der Dosis) metabolisiert, teilweise durch DPP-4. Der durch Hydrolyse gebildete Hauptmetabolit LAY151 (57 % der Dosis) ist inaktiv. Weiter gibt es ein Amid-Hydrolyseprodukt (4 % der Dosis). Vildagliptin wird nicht über Cytochrom P450 Enzyme metabolisiert.
• -85 % der Dosis werden in den Urin ausgeschieden und 15 % der Dosis finden sich in den Fäces. Unverändertes Vildagliptin macht 23 % der Dosis aus. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 3 h.
• +85 % der Dosis werden in den Urin ausgeschieden und 15 % der Dosis finden sich in den Fäces. Unverändertes Vildagliptin macht 23 % der Dosis aus. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 3 h.
• -Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min und ist somit etwa 3.5-fach höher als die Kreatinin-Clearance. Überwiegend wird es also durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt annähernd 6.5 h. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17.6 h.
• -Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1'500 - 2'000 mg) nicht im Organismus.
• +Metformin wird unverändert im Urin ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt >400 ml/min und ist somit etwa 3.5-fach höher als die Kreatinin-Clearance. Überwiegend wird es also durch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die Plasmaeliminationshalbwertszeit nach oraler Verabreichung beträgt annähernd 6.5 h. Gemessen im Vollblut beträgt die Halbwertzeit etwa 17.6 h.
• +Bei normaler Nierenfunktion akkumuliert Metformin bei üblicher Dosierung (1'500 - 2'000 mg) nicht im Organismus.
• -Die Exposition gegenüber Vildagliptin (100 mg) nach einer Einzeldosis von 100 mg war bei leichter und moderater Leberinsuffizienz nicht erhöht, bei schwerer Leberinsuffizienz um 22 % (obere Grenze des CI 68 %) erhöht.
• +Die Exposition gegenüber Vildagliptin (100 mg) nach einer Einzeldosis von 100 mg war bei leichter und moderater Leberinsuffizienz nicht erhöht, bei schwerer Leberinsuffizienz um 22 % (obere Grenze des CI 68 %) erhöht.
• -Verglichen mit gesunden Probanden war die AUC von Vildagliptin in einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [CrCl] 50 bis < 80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 bis < 50 ml/min) bzw. schwerer (CrCl < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung im Durchschnitt um das 1.4-, 1.7- bzw. 2-fache vergrössert. Die AUC des Metaboliten LAY151 vergrösserte sich um das 1.6-, 3.2- bzw. 7.3-fache und diejenige des Metaboliten BQS867 vergrösserte sich um das 1.4-, 2.7- und 7.3-fache bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung. Begrenzte Daten von Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) weisen darauf hin, dass die Vildagliptin-Exposition ähnlich hoch ist wie bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Die AUC von LAY151 bei ESRD-Patienten war 6.8-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• -Vildagliptin wurde durch Hämodialyse in begrenztem Ausmass entfernt (3 % durch eine 3- bis 4stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Verabreichung begann).
• +Verglichen mit gesunden Probanden war die AUC von Vildagliptin in einer pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit leichter (Kreatinin-Clearance [CrCl] 50 bis < 80 ml/min), mittelschwerer (CrCl 30 bis < 50 ml/min) bzw. schwerer (CrCl < 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung im Durchschnitt um das 1.4-, 1.7- bzw. 2-fache vergrössert. Die AUC des Metaboliten LAY151 vergrösserte sich um das 1.6-, 3.2- bzw. 7.3-fache und diejenige des Metaboliten BQS867 vergrösserte sich um das 1.4-, 2.7- und 7.3-fache bei Patienten mit leichter, mittelschwerer bzw. schwerer Nierenfunktionsstörung. Begrenzte Daten von Patienten mit einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESRD) weisen darauf hin, dass die Vildagliptin-Exposition ähnlich hoch ist wie bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Die AUC von LAY151 bei ESRD-Patienten war 6.8-fach höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion.
• +Vildagliptin wurde durch Hämodialyse in begrenztem Ausmass entfernt (3 % durch eine 3- bis 4stündige Hämodialyse, die 4 Stunden nach Verabreichung begann).
• -Bei In-vitro-Konzentrationen und bei In-vivo-Plasmakonzentrationen im Hund, welche deutlich über den auf Cmax beruhenden Expositionswerten im Menschen bei 50 mg Vildagliptin lagen (80-260-fach bei den In-vitro-Befunden und 43-fach bei den In-vivo-Befunden), wurde eine Inhibitionswirkung auf die kardialen Natriumkanäle, eine verringerte Depolarisationsrate von Purkinjefasern, eine verlangsamte Leitung in isolierten Kaninchenherzen und eine QRS-Verbreiterung im EKG von Hunden beobachtet.
• +Bei In-vitro-Konzentrationen und bei In-vivo-Plasmakonzentrationen im Hund, welche deutlich über den auf Cmax beruhenden Expositionswerten im Menschen bei 50 mg Vildagliptin lagen (80-260-fach bei den In-vitro-Befunden und 43-fach bei den In-vivo-Befunden), wurde eine Inhibitionswirkung auf die kardialen Natriumkanäle, eine verringerte Depolarisationsrate von Purkinjefasern, eine verlangsamte Leitung in isolierten Kaninchenherzen und eine QRS-Verbreiterung im EKG von Hunden beobachtet.
• -Bei Ratten wurde eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre mit oralen Dosen bis zu 900 mg/kg (ungefähr 370 mal die humane AUC-Exposition bei 50 mg) durchgeführt. Es wurde keine Zunahme der Tumorinzidenz aufgrund von Vildagliptin beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit oralen Dosen bis zu 1'000 mg/kg (bis zu 420 mal die humane AUC-Exposition bei der Dosierung von 50 mg) wurde bei Mäusen durchgeführt. Die Inzidenz von Mammatumoren bei weiblichen Mäusen war unter einer ungefähr 260-fach höheren Dosis als die Humandosis von 50 mg Vildagliptin erhöht; bei ungefähr der 100-fachen Humanexposition waren Mammatumoren nicht häufiger. Die Inzidenz von Hämangiosarkomen war bei männlichen Mäusen unter AUC-Expositionsspiegeln von ≥74 mal die Humandosis von 50 mg Vildagliptin und bei weiblichen Mäusen, die ungefähr dem 260-fachen der Humanexposition ausgesetzt waren, erhöht. Keine signifikante Zunahme der Inzidenz von Hämangiosarkomen wurde bei der ungefähr 27-fachen Humanexposition von Vildagliptin bei Männchen und bei der ungefähr 100-fachen Humanexposition bei Weibchen beobachtet.
• -Vildagliptin erwies sich in einer Reihe von Mutagenitätstests wie dem bakteriellen Rückmutations-Amestest und einem humanen Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest als nicht mutagen. Ein oraler Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten und Mäusen zeigte kein klastogenes oder aneugenes Potential bei bis zu 2'000 mg/kg oder dem ca. 2'000-Fachen der Humandosis. Ein in-vivo Mausleber-Kometenassay mit der gleichen Dosierung war ebenfalls negativ.
• -In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen, wurden bei ≥5 mg/kg/d-Dosen Hautläsionen registriert. Diese Läsionen waren auf die Extremitäten (Hände, Füsse, Ohren und Schwanz) beschränkt.
• -Bei 5 mg/kg/d (einer AUC Exposition, die leicht über der humanen Exposition bei der 50-mg-Dosierung liegt) wurden nur Blasen beobachtet. Diese waren reversibel trotz kontinuierlicher Behandlung und wurden nicht mit histopathologischen Abnormalitäten verbunden.
• -Hautabschuppungen und –abblätterungen sowie Schorfbildung und Schwanzwunden in Verbindung mit histopathologischen Veränderungen wurden bei Dosen über 20 mg/kg/d (entspricht etwa der 5-fachen humanen AUC Exposition bei 50 mg Dose) beobachtet.
• +Bei Ratten wurde eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre mit oralen Dosen bis zu 900 mg/kg (ungefähr 370 mal die humane AUC-Exposition bei 50 mg) durchgeführt. Es wurde keine Zunahme der Tumorinzidenz aufgrund von Vildagliptin beobachtet. Eine zweijährige Karzinogenitätsstudie mit oralen Dosen bis zu 1'000 mg/kg (bis zu 420 mal die humane AUC-Exposition bei der Dosierung von 50 mg) wurde bei Mäusen durchgeführt. Die Inzidenz von Mammatumoren bei weiblichen Mäusen war unter einer ungefähr 260-fach höheren Dosis als die Humandosis von 50 mg Vildagliptin erhöht; bei ungefähr der 100-fachen Humanexposition waren Mammatumoren nicht häufiger. Die Inzidenz von Hämangiosarkomen war bei männlichen Mäusen unter AUC-Expositionsspiegeln von ≥74 mal die Humandosis von 50 mg Vildagliptin und bei weiblichen Mäusen, die ungefähr dem 260-fachen der Humanexposition ausgesetzt waren, erhöht. Keine signifikante Zunahme der Inzidenz von Hämangiosarkomen wurde bei der ungefähr 27-fachen Humanexposition von Vildagliptin bei Männchen und bei der ungefähr 100-fachen Humanexposition bei Weibchen beobachtet.
• +Vildagliptin erwies sich in einer Reihe von Mutagenitätstests wie dem bakteriellen Rückmutations-Amestest und einem humanen Lymphozyten-Chromosomenaberrationstest als nicht mutagen. Ein oraler Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten und Mäusen zeigte kein klastogenes oder aneugenes Potential bei bis zu 2'000 mg/kg oder dem ca. 2'000-Fachen der Humandosis. Ein in-vivo Mausleber-Kometenassay mit der gleichen Dosierung war ebenfalls negativ.
• +In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie an Cynomolgus-Affen, wurden bei ≥5 mg/kg/d-Dosen Hautläsionen registriert. Diese Läsionen waren auf die Extremitäten (Hände, Füsse, Ohren und Schwanz) beschränkt.
• +Bei 5 mg/kg/d (einer AUC Exposition, die leicht über der humanen Exposition bei der 50-mg-Dosierung liegt) wurden nur Blasen beobachtet. Diese waren reversibel trotz kontinuierlicher Behandlung und wurden nicht mit histopathologischen Abnormalitäten verbunden.
• +Hautabschuppungen und –abblätterungen sowie Schorfbildung und Schwanzwunden in Verbindung mit histopathologischen Veränderungen wurden bei Dosen über 20 mg/kg/d (entspricht etwa der 5-fachen humanen AUC Exposition bei 50 mg Dose) beobachtet.
• -Hautläsionen waren reversibel (bis mindestens 80 mg/kg), wenn die Behandlung vor dem Erscheinen von Nekrosen gestoppt wurde.
• +Hautläsionen waren reversibel (bis mindestens 80 mg/kg), wenn die Behandlung vor dem Erscheinen von Nekrosen gestoppt wurde.
• -Metformin ist bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1'500 mg/kg/Tag (Maus) nicht karzinogen.
• +Metformin ist bei Nagern in Dosierungen von bis zu 900 mg/kg/Tag (Ratte) bzw. 1'500 mg/kg/Tag (Maus) nicht karzinogen.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Filmtabletten zu 50/500 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]
• -Filmtabletten zu 50/850 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]
• -Filmtabletten zu 50/1'000 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]
• +Filmtabletten zu 50/500 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]
• +Filmtabletten zu 50/850 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]
• +Filmtabletten zu 50/1'000 mg: à 60 und 180 Filmtabletten. [B]