• -Mikrokristalline Zellulose, Croscarmellose Natrium, Laktosemonohydrat 23-28 mg (je nach Rivaroxaban Dosisstärke), Hypromellose, Natriumdodecylsulfat (E487), Magnesiumstearat, Macrogol 3350; Farbstoffe Titandioxid (E171) und Eisenoxid (E172). Gesamtnatrium: 0.6 mg/Filmtablette.
• +Mikrokristalline Zellulose, Croscarmellose Natrium, Laktosemonohydrat 23-28 mg (je nach Rivaroxaban Dosisstärke), Hypromellose, Natriumdodecylsulfat (E487), Magnesiumstearat, Macrogol 3350; Farbstoffe Titandioxid (E171) und Eisenoxid (E172). Gesamtnatrium: 0.6 mg/Filmtablette.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten à 10 mg Rivaroxaban.
• +Filmtabletten à 15 mg Rivaroxaban.
• +Filmtabletten à 20 mg Rivaroxaban.
• -·Thromboseprophylaxe bei grösseren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten wie Hüft- und Knieprothesen.
• -·Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und von Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und Lungenembolien.
• -·Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern.
• +-Thromboseprophylaxe bei grösseren orthopädischen Eingriffen an den unteren Extremitäten wie Hüft- und Knieprothesen.
• +-Behandlung von tiefen Venenthrombosen (TVT) und von Lungenembolien (LE) sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und Lungenembolien.
• +-Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern.
• -·Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahre und einem Körpergewicht von mindestens 30 kg (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit» für Informationen zur Studienpopulation und zur initialen parenteralen Antikoagulation).
• -·Thromboseprophylaxe nach Fontan-Eingriff zur Korrektur eines angeborenen Herzfehlers bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahre und einem Körpergewicht von mindestens 50 kg.
• +-Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahre und einem Körpergewicht von mindestens 30 kg (siehe Rubrik "Klinische Wirksamkeit" für Informationen zur Studienpopulation und zur initialen parenteralen Antikoagulation).
• +-Thromboseprophylaxe nach Fontan-Eingriff zur Korrektur eines angeborenen Herzfehlers bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahre und einem Körpergewicht von mindestens 50 kg.
• -Xarelto 10 mg kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Xarelto 15 mg und Xarelto 20 mg sollten zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
• +Xarelto 10 mg kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +Xarelto 15 mg und Xarelto 20 mg sollten zur Verbesserung der Bioverfügbarkeit mit einer Mahlzeit eingenommen werden.
• -Für Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, können die Tabletten unmittelbar vor der Einnahme zerkleinert und mit Wasser oder dickflüssiger Kost (wie z.B. Apfelmus) oral eingenommen werden. Bei der Einnahme zerkleinerter 15 mg oder 20 mg Xarelto Filmtabletten, sollte der Patient unmittelbar nachher Nahrung zu sich nehmen.
• +Für Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Tabletten zu schlucken, können die Tabletten unmittelbar vor der Einnahme zerkleinert und mit Wasser oder dickflüssiger Kost (wie z.B. Apfelmus) oral eingenommen werden. Bei der Einnahme zerkleinerter 15 mg oder 20 mg Xarelto Filmtabletten, sollte der Patient unmittelbar nachher Nahrung zu sich nehmen.
• -Zerkleinerte Xarelto Tabletten können auch über Magensonden verabreicht werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Die zerkleinerte Xarelto Tablette sollte mit wenig Wasser via Sonde verabreicht und mit Wasser nachgespült werden. Unmittelbar nach der Verabreichung einer zerkleinerten 15 mg oder 20 mg Xarelto Tablette via Magensonde sollte enterale Nahrung gegeben werden.
• +Zerkleinerte Xarelto Tabletten können auch über Magensonden verabreicht werden (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ). Die zerkleinerte Xarelto Tablette sollte mit wenig Wasser via Sonde verabreicht und mit Wasser nachgespült werden. Unmittelbar nach der Verabreichung einer zerkleinerten 15 mg oder 20 mg Xarelto Tablette via Magensonde sollte enterale Nahrung gegeben werden.
• -Weiterführende Informationen zu einzelnen Indikationen sind im Anschluss an diese Tabelle sowie unter «Spezielle Dosierungsanweisungen» zu finden.
• -Indikation Situation Dosierung Empfehlung
• -Thrombose-prophylaxe nach grösseren orthopädischen Eingriffen 10 mg einmal täglich Die erste Dosis sollte 6-10 Stunden nach dem operativen Eingriff und nach Überprüfung der lokalen Hämostase verabreicht werden. Die Behandlung sollte individuell so lange fortgeführt werden, wie ein Thromboembolie-Risiko besteht und erstreckt sich für ·Patienten mit einer grösseren Hüftoperation auf eine empfohlene Therapiedauer von 5 Wochen; ·Patienten mit einer grösseren Knieoperation auf eine empfohlene Therapiedauer von 2 Wochen.
• -Behandlung von TVT und LE Tag 1-21 15 mg zweimal täglich Der angegebene Dosierungsplan sollte unbedingt eingehalten werden.
• -Weiterbehandlung sowie Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE ab Tag 22 20 mg einmal täglich Die Therapie sollte fortgesetzt werden, solange das Risiko einer venösen Thromboembolie (VTE) besteht.
• -Nach mindestens 6-monatiger Behandlungs-dauer 10 mg einmal täglich oder 20 mg einmal täglich Die Therapie sollte fortgesetzt werden, solange das Risiko einer venösen Thromboembolie (VTE) besteht. Dosierung und Behandlungsdauer auf Basis einer individuellen Risikoabwägung.
• -Schlaganfallprophylaxe und Prophylaxe systemischer Embolien bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern Kreatinin-Clearance ≥50ml/min 20 mg einmal täglich (empfohlene Maximaldosierung) Die Therapie sollte fortgesetzt werden, solange die Risikofaktoren für einen Schlaganfall und eine systemische Embolie bestehen.
• -Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min 15 mg einmal täglich siehe Rubrik «Dosierung bei speziellen Patientengruppen»
• -Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) ist Vorsicht geboten, da hier nur begrenzte klinische Daten vorliegen. Siehe Rubrik «Dosierung bei speziellen Patientengruppen»
• +Weiterführende Informationen zu einzelnen Indikationen sind im Anschluss an diese Tabelle sowie unter "Spezielle Dosierungsanweisungen" zu finden.
• +Indikation Situation Dosierung Empfehlung
• +Thrombose-prophylaxe 10 mg einmal täglich Die erste Dosis sollte 6-10
• + nach grösseren Stunden nach dem operativen
• +orthopädischen Eingriff und nach Überprüfung
• +Eingriffen der lokalen Hämostase
• + verabreicht werden.Die
• + Behandlung sollte individuell so
• + lange fortgeführt werden, wie
• + ein Thromboembolie-Risiko
• + besteht und erstreckt sich
• + für-Patienten mit einer
• + grösseren Hüftoperation auf eine
• + empfohlene Therapiedauer von 5
• + Wochen;-Patienten mit einer
• + grösseren Knieoperation auf eine
• + empfohlene Therapiedauer von 2
• + Wochen.
• +Behandlung von TVT Tag 1-21 15 mg zweimal Der angegebene Dosierungsplan
• +und LE täglich sollte unbedingt eingehalten
• + werden.
• +Weiterbehandlung ab Tag 22 20 mg einmal täglich Die Therapie sollte fortgesetzt
• +sowie Prophylaxe werden, solange das Risiko einer
• +von rezidivierenden venösen Thromboembolie (VTE)
• +TVT und LE besteht.
• +Nach mindestens 10 mg einmal täglich Die Therapie sollte
• +6-monatiger Behandlu oder 20 mg einmal fortgesetzt werden,
• +ngs-dauer täglich solange das Risiko
• + einer venösen
• + Thromboembolie
• + (VTE) besteht.Dosier
• + ung und Behandlungsd
• + auer auf Basis
• + einer individuellen
• + Risikoabwägung.
• +Schlaganfallprophyla Kreatinin-Clearance 20 mg einmal täglich Die Therapie sollte fortgesetzt
• +xe und Prophylaxe ≥50ml/min (empfohlene Maximal werden, solange die Risikofaktore
• +systemischer Embolie dosierung) n für einen Schlaganfall und
• +n bei nicht-valvulär eine systemische Embolie
• +em Vorhofflimmern bestehen.
• +Kreatinin-Clearance 15 mg einmal täglich siehe Rubrik "Dosier
• +30-49 ml/min ung bei speziellen
• + Patientengruppen"
• +Kreatinin-Clearance Bei Patienten mit
• +15-29 ml/min schwerer Niereninsuff
• + izienz (Kreatinin-Cle
• + arance 15-29 ml/min)
• + ist Vorsicht geboten,
• + da hier nur begrenzt
• + e klinische Daten
• + vorliegen.Siehe
• + Rubrik "Dosierung
• + bei speziellen
• + Patientengruppen"
• + 
• -Wird nach mindestens 6 Monaten die Behandlung von TVT oder LE fortgesetzt, sollte bei Patienten, bei denen das Risiko einer rezidivierenden TVT oder LE als hoch eingeschätzt wird, Xarelto 20 mg einmal täglich verschrieben werden. Für Patienten mit geringerem TVT- oder LE-Rezidiv-Risiko kann Xarelto 10 mg einmal täglich oder Xarelto 20 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden auf Basis einer sorgfältigen individuellen Abwägung des Risikos für rezidivierende TVT oder LE gegenüber dem Blutungsrisiko (siehe auch Rubrik «Eigenschaften/Wirkung»).
• +Wird nach mindestens 6 Monaten die Behandlung von TVT oder LE fortgesetzt, sollte bei Patienten, bei denen das Risiko einer rezidivierenden TVT oder LE als hoch eingeschätzt wird, Xarelto 20 mg einmal täglich verschrieben werden. Für Patienten mit geringerem TVT- oder LE-Rezidiv-Risiko kann Xarelto 10 mg einmal täglich oder Xarelto 20 mg einmal täglich in Erwägung gezogen werden auf Basis einer sorgfältigen individuellen Abwägung des Risikos für rezidivierende TVT oder LE gegenüber dem Blutungsrisiko (siehe auch Rubrik "Eigenschaften/Wirkung" ).
• -Wenn sich die Kardioversionsstrategie auf eine transösophageale Echokardiographie (TEE) stützt, sollte die Xarelto-Behandlung bei Patienten, die bisher nicht mit Antikoagulanzien behandelt wurden, spätestens 4 Stunden vor der Kardioversion begonnen werden, um eine adäquate Antikoagulation sicher zu stellen (siehe Rubrik «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).
• +Wenn sich die Kardioversionsstrategie auf eine transösophageale Echokardiographie (TEE) stützt, sollte die Xarelto-Behandlung bei Patienten, die bisher nicht mit Antikoagulanzien behandelt wurden, spätestens 4 Stunden vor der Kardioversion begonnen werden, um eine adäquate Antikoagulation sicher zu stellen (siehe Rubrik "Pharmakodynamik" und "Pharmakokinetik" ).
• -Zur Kontrolle des Blutungsrisikos kann für die Dauer einer zusätzlichen Behandlung mit einem P2Y12-Inhibitor eine Reduktion der Dosis von Xarelto auf 15 mg einmal täglich (10 mg einmal täglich bei mittelgradiger Nierenfunktionsstörung [Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min]) erwogen werden. Dabei ist die erwartete Verringerung der Blutungsgefahr gegen das Thromboembolierisiko eines Patienten abzuwägen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +Zur Kontrolle des Blutungsrisikos kann für die Dauer einer zusätzlichen Behandlung mit einem P2Y12-Inhibitor eine Reduktion der Dosis von Xarelto auf 15 mg einmal täglich (10 mg einmal täglich bei mittelgradiger Nierenfunktionsstörung [Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min]) erwogen werden. Dabei ist die erwartete Verringerung der Blutungsgefahr gegen das Thromboembolierisiko eines Patienten abzuwägen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) ist bei normalen Blutgerinnungsparametern keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte aber die plasmatische Gerinnung in Abhängigkeit von der klinischen Situation regelmässig überprüft werden (siehe auch Rubrik «Pharmakodynamik»). Bei allen Patienten mit Lebererkrankungen und Koagulopathie ist das Blutungsrisiko erhöht, und die Behandlung mit Xarelto kontraindiziert.
• +Bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) ist bei normalen Blutgerinnungsparametern keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte aber die plasmatische Gerinnung in Abhängigkeit von der klinischen Situation regelmässig überprüft werden (siehe auch Rubrik "Pharmakodynamik" ). Bei allen Patienten mit Lebererkrankungen und Koagulopathie ist das Blutungsrisiko erhöht, und die Behandlung mit Xarelto kontraindiziert.
• -Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung nötig. Aber bei Patienten, welche gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasma-Spiegeln führen (siehe Rubrik «Interaktionen»), ist Xarelto mit Vorsicht anzuwenden.
• -Bei Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) ist bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern eine Dosisanpassung notwendig. Hier beträgt die empfohlene Dosis 15 mg Xarelto einmal täglich (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) ist Vorsicht geboten, da hier nur begrenzte klinische Daten vorliegen. Bei diesen Patienten wurde eine signifikant erhöhte Rivaroxaban Plasmakonzentration (im Mittel 1,6 fach) gemessen. Sie müssen von Beginn der Behandlung an sorgfältig auf Anzeichen und Symptome für Blutungskomplikationen und Anämie überwacht werden und die plasmatische Gerinnung sollte kontrolliert werden. Aufgrund der zu Grunde liegenden Erkrankung haben diese Patienten sowohl ein erhöhtes Blutungs- als auch ein erhöhtes Thromboserisiko.
• +Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min) ist keine Dosisanpassung nötig. Aber bei Patienten, welche gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasma-Spiegeln führen (siehe Rubrik "Interaktionen" ), ist Xarelto mit Vorsicht anzuwenden.
• +Bei Patienten mit mittelschwer eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-49 ml/min) ist bei Patienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern eine Dosisanpassung notwendig. Hier beträgt die empfohlene Dosis 15 mg Xarelto einmal täglich (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• +Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15-29 ml/min) ist Vorsicht geboten, da hier nur begrenzte klinische Daten vorliegen. Bei diesen Patienten wurde eine signifikant erhöhte Rivaroxaban Plasmakonzentration (im Mittel 1,6 fach) gemessen. Sie müssen von Beginn der Behandlung an sorgfältig auf Anzeichen und Symptome für Blutungskomplikationen und Anämie überwacht werden und die plasmatische Gerinnung sollte kontrolliert werden. Aufgrund der zu Grunde liegenden Erkrankung haben diese Patienten sowohl ein erhöhtes Blutungs- als auch ein erhöhtes Thromboserisiko.
• -Untersuchungen bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) sind bisher nicht durchgeführt worden. Daher darf Xarelto hier nicht angewendet werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Untersuchungen bei Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <15 ml/min) sind bisher nicht durchgeführt worden. Daher darf Xarelto hier nicht angewendet werden (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
• -Weiterführende Informationen zu einzelnen Indikationen sind im Anschluss an diese Tabelle sowie unter «Spezielle Dosierungsanweisungen» zu finden.
• -Indikation Körpergewicht Dosierung Empfehlung
• -Behandlung VTE nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht ≥30kg zwischen 30 und 50 kg 15 mg, einmal täglich Die Behandlung sollte nach mindestens 5-tägiger initialer Behandlung mit gängigen parenteralen Antikoagulantien begonnen werden. Um eine therapeutische Dosierung während der Behandlung sicherzustellen, sollte das Gewicht des Kindes überwacht werden und die Dosis in regelmässigen Abständen überprüft werden. Xarelto sollte mit einem Abstand von ungefähr 24 Stunden eingenommen werden.
• -50 kg und mehr 20 mg, einmal täglich
• -Thromboseprophylaxe nach einem Fontan-Eingriff zur Korrektur eines angeborenen Herzfehlers bei Kindern und Jugendlichen bis 18 Jahre 50 kg und mehr * 10 mg einmal täglich Die Entscheidung über die Dauer der Behandlung von Kindern und Jugendlichen sollte sich auf eine sorgfältige Abwägung von Nutzen und Risiko beim einzelnen Patienten und die Ergebnisse einer 12-monatigen Studie (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit») stützen. Xarelto sollte mit einem Abstand von ungefähr 24 Stunden eingenommen werden.
• +Weiterführende Informationen zu einzelnen Indikationen sind im Anschluss an diese Tabelle sowie unter "Spezielle Dosierungsanweisungen" zu finden.
• +Indikation Körpergewicht Dosierung Empfehlung
• +Behandlung VTE nach zwischen 30 und 50 15 mg, einmal Die Behandlung sollte nach
• +initialer parenteraler kg täglich mindestens 5-tägiger
• +Antikoagulation zur initialer Behandlung mit
• +Prophylaxe von rezidivier gängigen parenteralen
• +enden VTEs bei Kindern Antikoagulantien begonnen
• +und Jugendlichen mit werden.Um eine therapeutische
• +einem Körpergewicht ≥30kg Dosierung während der
• + Behandlung sicherzustellen,
• + sollte das Gewicht des
• + Kindes überwacht werden und
• + die Dosis in regelmässigen
• + Abständen überprüft
• + werden.Xarelto sollte mit
• + einem Abstand von ungefähr
• + 24 Stunden eingenommen
• + werden.
• +50 kg und mehr 20 mg, einmal
• + täglich
• +Thromboseprophylaxe nach 50 kg und mehr * 10 mg einmal täglich Die Entscheidung über die
• +einem Fontan-Eingriff Dauer der Behandlung von
• +zur Korrektur eines Kindern und Jugendlichen
• +angeborenen Herzfehlers sollte sich auf eine
• +bei Kindern und Jugendlic sorgfältige Abwägung von
• +hen bis 18 Jahre Nutzen und Risiko beim
• + einzelnen Patienten und die
• + Ergebnisse einer 12-monatigen
• + Studie (siehe Rubrik
• + "Klinische Wirksamkeit" )
• + stützen.Xarelto sollte mit
• + einem Abstand von ungefähr
• + 24 Stunden eingenommen
• + werden.
• + 
• +
• -Behandlungsdauer und Dosierung bei venösen Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit» für Informationen zur Studienpopulation und zur initialen parenteralen Antikoagulation) bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht ≥30kg (Angaben zur Dosierung in Tabelle 1b)
• +Behandlungsdauer und Dosierung bei venösen Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs (siehe Rubrik "Klinische Wirksamkeit" für Informationen zur Studienpopulation und zur initialen parenteralen Antikoagulation) bei Kindern und Jugendlichen mit einem Körpergewicht ≥30kg (Angaben zur Dosierung in Tabelle 1b)
• -Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, sollte mit der Xarelto -Therapie 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt der nächsten geplanten Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z.B. LMWH) begonnen werden oder zum Zeitpunkt des Absetzens einer Heparininfusion.
• +Bei Patienten, die momentan ein parenterales Antikoagulans verabreicht bekommen, sollte mit der Xarelto -Therapie 0 bis 2 Stunden vor dem Zeitpunkt der nächsten geplanten Verabreichung des parenteralen Arzneimittels (z.B. LMWH) begonnen werden oder zum Zeitpunkt des Absetzens einer Heparininfusion.
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
• -·akuter bakterieller Endokarditis;
• -·klinisch signifikanter aktiver Blutung;
• -·akutem gastrointestinalem Ulcus oder gastrointestinalen ulzerativen Erkrankungen;
• -·schwerer Lebererkrankung und schwerer Leberinsuffizienz mit relevant erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei leichter und mässiggradiger Leberinsuffizienz (bei Kindern ALAT > 5x ULN oder Bilirubin > 2x ULN) in Kombination mit Koagulopathie;
• -·dialysepflichtiger Niereninsuffizienz;
• -·Schwangerschaft und Stillen (siehe entsprechende Rubrik).
• +-Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung;
• +akuter bakterieller Endokarditis;
• +klinisch signifikanter aktiver Blutung;
• +akutem gastrointestinalem Ulcus oder gastrointestinalen ulzerativen Erkrankungen;
• +schwerer Lebererkrankung und schwerer Leberinsuffizienz mit relevant erhöhtem Blutungsrisiko sowie bei leichter und mässiggradiger Leberinsuffizienz (bei Kindern ALAT > 5x ULN oder Bilirubin > 2x ULN) in Kombination mit Koagulopathie;
• +dialysepflichtiger Niereninsuffizienz;
• +-Schwangerschaft und Stillen (siehe entsprechende Rubrik).
• -·Zuständen mit erhöhtem Risiko unkontrollierter Blutungen (intrakranielle Blutungen, gastrointestinale Blutungen);
• -·kurz zurückliegendem hämorrhagischen Schlaganfall, intrakraniellen oder intrazerebralen Hämorrhagien ohne klinisch signifikante aktive Blutung;
• -·kürzlich aufgetretenen gastrointestinalen Ulzera/ulzerativen Erkrankungen;
• -·kongenitaler oder erworbener hämorrhagischer Diathese;
• -·unkontrollierter schwerer arterieller Hypertonie;
• -·vaskulärer Retinopathie;
• -·intraspinalen oder intrazerebralen Gefässanomalien;
• -·vor kurzem erfolgten Hirn-, Spinal- oder Augenoperationen;
• -·Bronchiektasie oder pulmonale Blutung in der Anamnese.
• +-Zuständen mit erhöhtem Risiko unkontrollierter Blutungen (intrakranielle Blutungen, gastrointestinale Blutungen);
• +kurz zurückliegendem hämorrhagischen Schlaganfall, intrakraniellen oder intrazerebralen Hämorrhagien ohne klinisch signifikante aktive Blutung;
• +kürzlich aufgetretenen gastrointestinalen Ulzera/ulzerativen Erkrankungen;
• +kongenitaler oder erworbener hämorrhagischer Diathese;
• +unkontrollierter schwerer arterieller Hypertonie;
• +vaskulärer Retinopathie;
• +intraspinalen oder intrazerebralen Gefässanomalien;
• +vor kurzem erfolgten Hirn-, Spinal- oder Augenoperationen;
• +-Bronchiektasie oder pulmonale Blutung in der Anamnese.
• -Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (siehe auch Rubrik «Interaktionen»)
• -Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit die Blutgerinnung beeinflussenden Arzneimitteln wie nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSARs), Acetylsalicylsäure, Thrombozytenaggregationshemmer, anderen Antikoagulantien oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) behandelt werden. Bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Interaktionen mit anderen Arzneimitteln (siehe auch Rubrik "Interaktionen" )
• +Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit die Blutgerinnung beeinflussenden Arzneimitteln wie nichtsteroidale Entzündungshemmer (NSARs), Acetylsalicylsäure, Thrombozytenaggregationshemmer, anderen Antikoagulantien oder selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) behandelt werden. Bei Patienten mit dem Risiko einer ulzerativen gastrointestinalen Erkrankung kann eine angemessene prophylaktische Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik "Interaktionen" ).
• -Bei erwachsenen Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min), die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasmaspiegeln führen, ist Xarelto mit Vorsicht anzuwenden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• -Bei Kindern und Jugendlichen mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wird die Anwendung von Xarelto nicht empfohlen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei erwachsenen Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min), die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die zu erhöhten Rivaroxaban Plasmaspiegeln führen, ist Xarelto mit Vorsicht anzuwenden (siehe Rubrik "Interaktionen" ).
• +Bei Kindern und Jugendlichen mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion wird die Anwendung von Xarelto nicht empfohlen (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Xarelto sollte nicht zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse nach einem Aortenklappenersatz mittels Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) angewendet werden. In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten nach TAVI wies die Behandlung mit Xarelto 10 mg täglich im Vergleich zu einer antithrombozytären Behandlung eine erhöhte Mortalität, ein höheres Blutungsrisiko und mehr thromboembolische Komplikationen auf. Es liegen keine Daten vor, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto bei Patienten mit anderen künstlichen Herzklappen belegen. Daher wird der Einsatz von Xarelto bei Patienten mit künstlichen Herzklappen grundsätzlich nicht empfohlen.
• +Xarelto sollte nicht zur Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse nach einem Aortenklappenersatz mittels Transkatheter-Aortenklappen-Implantation (TAVI) angewendet werden. In einer kontrollierten klinischen Studie bei Patienten nach TAVI wies die Behandlung mit Xarelto 10 mg täglich im Vergleich zu einer antithrombozytären Behandlung eine erhöhte Mortalität, ein höheres Blutungsrisiko und mehr thromboembolische Komplikationen auf. Es liegen keine Daten vor, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Xarelto bei Patienten mit anderen künstlichen Herzklappen belegen. Daher wird der Einsatz von Xarelto bei Patienten mit künstlichen Herzklappen grundsätzlich nicht empfohlen.
• -Falls ein invasives Verfahren oder eine chirurgische Intervention notwendig ist, sollte Xarelto mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden. Aufgrund der Abhängigkeit der Halbwertszeit von Rivaroxaban von Alter und Nierenfunktion (siehe Rubrik «Pharmakokinetik/Metabolismus» und «Pharmakokinetik/Spezielle Patientengruppen») kann sich diese Zeitspanne verlängern. In dringenden Fällen muss das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.
• -Xarelto sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention möglichst bald wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine angemessene Hämostase gewährleistet ist (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Falls ein invasives Verfahren oder eine chirurgische Intervention notwendig ist, sollte Xarelto mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden. Aufgrund der Abhängigkeit der Halbwertszeit von Rivaroxaban von Alter und Nierenfunktion (siehe Rubrik "Pharmakokinetik/Metabolismus" und "Pharmakokinetik/Spezielle Patientengruppen" ) kann sich diese Zeitspanne verlängern. In dringenden Fällen muss das erhöhte Blutungsrisiko gegenüber der Notwendigkeit des Eingriffs abgewogen werden.
• +Xarelto sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention möglichst bald wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine angemessene Hämostase gewährleistet ist (siehe Rubrik "Pharmakokinetik" ).
• -Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die aufgrund einer PCI mit Stenteinlage zusätzlich zu Xarelto mit einem P2Y12-Antagonisten behandelt werden, weisen ein erhöhtes Blutungsrisiko auf. Zur Steuerung dieses Risikos kann eine Dosisreduktion für Xarelto in Betracht gezogen werden (siehe Rubrik «Dosierung bei speziellen Patientengruppen»). Eine interventionelle Studie, welche primär der Beurteilung des Blutungsrisikos diente, lieferte beschränkte klinische Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit einer reduzierten Dosis von Xarelto 15 mg einmal täglich (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit»). Die Studie erlaubt aber keine definitive Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer solchen Dosisanpassung. Dieses muss anhand des individuellen Blutungs- und Thromboembolierisikos eines Patienten abgewogen werden.
• +Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, die aufgrund einer PCI mit Stenteinlage zusätzlich zu Xarelto mit einem P2Y12-Antagonisten behandelt werden, weisen ein erhöhtes Blutungsrisiko auf. Zur Steuerung dieses Risikos kann eine Dosisreduktion für Xarelto in Betracht gezogen werden (siehe Rubrik "Dosierung bei speziellen Patientengruppen" ). Eine interventionelle Studie, welche primär der Beurteilung des Blutungsrisikos diente, lieferte beschränkte klinische Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit einer reduzierten Dosis von Xarelto 15 mg einmal täglich (siehe Rubrik "Klinische Wirksamkeit" ). Die Studie erlaubt aber keine definitive Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer solchen Dosisanpassung. Dieses muss anhand des individuellen Blutungs- und Thromboembolierisikos eines Patienten abgewogen werden.
• -Xarelto, Filmtabletten, enthalten je nach Dosisstärke 23-28 mg Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder einer Glukose-Galaktose-Malabsorption, sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, das heisst es ist nahezu «natriumfrei».
• +Xarelto, Filmtabletten, enthalten je nach Dosisstärke 23-28 mg Laktose. Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder einer Glukose-Galaktose-Malabsorption, sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, das heisst es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Xarelto nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von Pgp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmass erhöhen (im Mittel 2,6 fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Ketoconazol (400 mg täglich) oder Ritonavir (600 mg 2× täglich) führte zu einer 2,6-fachen resp. 2,5-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC von Rivaroxaban und zu einer 1,7-fachen resp. 1,6-fachen Erhöhung der mittleren Cmax von Rivaroxaban mit einer signifikanten Zunahme seiner pharmakodynamischen Wirkungen, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol, einem moderaten CYP3A4 Inhibitor, sind die Cmax und AUC von Rivaroxaban 1.3fach bzw. 1.4fach erhöht. Fluconazol hat allerdings eine geringere Wirkung auf die Rivaroxaban Exposition und kann gleichzeitig angewendet werden.
• -Clarithromycin, ein starker CYP3A4-, aber ein mässiger P-gp-Inhibitor (500 mg 2× täglich), führt zu einer 1,5-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC von Rivaroxaban und zu einer 1,4-fachen Erhöhung der mittleren Cmax.
• -Der mässige CYP3A4- und P-gp-Inhibitor Erythromycin (500 mg 3× täglich) führte zu einer 1,3-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC und Cmax von Rivaroxaban. Diese Erhöhungen liegen im Bereich der normalen Variabilität von AUC und Cmax und werden deshalb als klinisch nicht relevant betrachtet.
• -Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen führte Erythromycin (500 mg 3× täglich) zu einer 1,8-fachen Erhöhung der mittleren Rivaroxaban AUC und zu einer 1,6-fachen Erhöhung der Cmax, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation. Bei Patienten mit moderaten Nierenfunktionsstörungen wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation eine 2-fache Erhöhung der AUC und eine 1,6-fache Erhöhung der Cmax gemessen.
• -Gemäss einer Analyse von Daten aus der ROCKET AF Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Arzneimitteln, die gleichzeitig P-pg-Inhibitoren und schwache bzw. moderate CPY3A4-Inhibitoren sind (z.B. Amiodaron, Diltiazem, Verapamil, Chloramphenicol, Cimetidin und Erythromycin) zu keinen erhöhten Blutungsraten bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min). Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten, da erhöhte Rivaroxaban Plasmaspiegel möglich sind (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten, die gleichzeitig eine systemische Behandlung mit Azol-Antimykotika (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol und Posaconazol) oder HIV-Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir) erhalten, wird die Anwendung von Xarelto nicht empfohlen. Diese Wirkstoffe sind starke Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von Pgp und können daher die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmass erhöhen (im Mittel 2,6 fach), was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Ketoconazol (400 mg täglich) oder Ritonavir (600 mg 2× täglich) führte zu einer 2,6-fachen resp. 2,5-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC von Rivaroxaban und zu einer 1,7-fachen resp. 1,6-fachen Erhöhung der mittleren Cmax von Rivaroxaban mit einer signifikanten Zunahme seiner pharmakodynamischen Wirkungen, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führen kann.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol, einem moderaten CYP3A4 Inhibitor, sind die Cmax und AUC von Rivaroxaban 1.3fach bzw. 1.4fach erhöht. Fluconazol hat allerdings eine geringere Wirkung auf die Rivaroxaban Exposition und kann gleichzeitig angewendet werden.
• +Clarithromycin, ein starker CYP3A4-, aber ein mässiger P-gp-Inhibitor (500 mg 2× täglich), führt zu einer 1,5-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC von Rivaroxaban und zu einer 1,4-fachen Erhöhung der mittleren Cmax.
• +Der mässige CYP3A4- und P-gp-Inhibitor Erythromycin (500 mg 3× täglich) führte zu einer 1,3-fachen Erhöhung der mittleren steady state AUC und Cmax von Rivaroxaban. Diese Erhöhungen liegen im Bereich der normalen Variabilität von AUC und Cmax und werden deshalb als klinisch nicht relevant betrachtet.
• +Bei Patienten mit leichten Nierenfunktionsstörungen führte Erythromycin (500 mg 3× täglich) zu einer 1,8-fachen Erhöhung der mittleren Rivaroxaban AUC und zu einer 1,6-fachen Erhöhung der Cmax, verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation. Bei Patienten mit moderaten Nierenfunktionsstörungen wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ohne Co-Medikation eine 2-fache Erhöhung der AUC und eine 1,6-fache Erhöhung der Cmax gemessen.
• +Gemäss einer Analyse von Daten aus der ROCKET AF Studie führte die gleichzeitige Verabreichung von Rivaroxaban mit Arzneimitteln, die gleichzeitig P-pg-Inhibitoren und schwache bzw. moderate CPY3A4-Inhibitoren sind (z.B. Amiodaron, Diltiazem, Verapamil, Chloramphenicol, Cimetidin und Erythromycin) zu keinen erhöhten Blutungsraten bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min). Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten, da erhöhte Rivaroxaban Plasmaspiegel möglich sind (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivaroxaban und 500 mg Naproxen oder 500 mg Acetylsalicylsäure wurde keine klinisch relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Der Plättchenaggregationshemmer Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Interaktion mit Xarelto 15 mg, eine relevante Verlängerung der Blutungszeit wurde beobachtet.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Rivaroxaban und 500 mg Naproxen oder 500 mg Acetylsalicylsäure wurde keine klinisch relevante Verlängerung der Blutungszeit beobachtet. Der Plättchenaggregationshemmer Clopidogrel (300 mg Anfangsdosis gefolgt von 75 mg Erhaltungsdosis) zeigte keine pharmakokinetische Interaktion mit Xarelto 15 mg, eine relevante Verlängerung der Blutungszeit wurde beobachtet.
• -Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf Xarelto 20 mg erhöhte die Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurden beobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und das endogene Thrombinpotential (ETP) additiv waren.
• -Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der Umstellungszeit erwünscht ist, können Anti-Faktor Xa-Aktivität, PiCT und HepTest verwendet werden, da diese Tests durch Warfarin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten Tag nach der letzten Warfarindosis weisen alle Tests (einschliesslich PT, aPTT, Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und ETP) nur die Rivaroxabanwirkung nach.
• +Eine Umstellung von Patienten vom Vitamin-K-Antagonisten Warfarin (INR 2,0 bis 3,0) auf Xarelto 20 mg erhöhte die Prothrombin-Zeit/INR (Neoplastin) supraadditiv (individuelle INR-Werte von bis zu 12 wurden beobachtet), während die Wirkungen auf aPTT, die Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und das endogene Thrombinpotential (ETP) additiv waren.
• +Falls ein Test der pharmakodynamischen Wirkungen von Rivaroxaban während der Umstellungszeit erwünscht ist, können Anti-Faktor Xa-Aktivität, PiCT und HepTest verwendet werden, da diese Tests durch Warfarin nicht beeinträchtigt werden. Am vierten Tag nach der letzten Warfarindosis weisen alle Tests (einschliesslich PT, aPTT, Hemmung der Aktivität des Faktors Xa und ETP) nur die Rivaroxabanwirkung nach.
• -Herkömmliche Gerinnungstests (PT, aPTT) sowie spezifische Gerinnungsfaktor-Tests werden von Rivaroxaban aufgrund seines Wirkungsmechanismus beeinflusst (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»). D-Dimer-, Faktor-XIII-, Thrombinzeit- und Fibrinogen-Messung werden nicht beeinflusst.
• +Herkömmliche Gerinnungstests (PT, aPTT) sowie spezifische Gerinnungsfaktor-Tests werden von Rivaroxaban aufgrund seines Wirkungsmechanismus beeinflusst (siehe Rubrik "Pharmakodynamik" ). D-Dimer-, Faktor-XIII-, Thrombinzeit- und Fibrinogen-Messung werden nicht beeinflusst.
• -Rivaroxaban ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte bei Frauen in gebärfähigem Alter nur mit einer sicher wirksamen Kontrazeption angewendet werden. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rivaroxaban bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten aus Studien mit Ratten und Kaninchen zeigten eine ausgeprägte maternale Toxizität von Rivaroxaban, welche mit seinem pharmakologischen Wirkungsmechanismus zusammenhängt (z.B. hämorrhagische Komplikationen). Ein primär teratogenes Potential wurde nicht identifiziert (siehe auch Rubrik «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).
• +Rivaroxaban ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und sollte bei Frauen in gebärfähigem Alter nur mit einer sicher wirksamen Kontrazeption angewendet werden. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rivaroxaban bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten aus Studien mit Ratten und Kaninchen zeigten eine ausgeprägte maternale Toxizität von Rivaroxaban, welche mit seinem pharmakologischen Wirkungsmechanismus zusammenhängt (z.B. hämorrhagische Komplikationen). Ein primär teratogenes Potential wurde nicht identifiziert (siehe auch Rubrik "Kontraindikationen" und "Präklinische Daten" ).
• -Es stehen keine Daten für die Anwendung von Rivaroxaban bei stillenden Müttern zur Verfügung. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Rivaroxaban in die Muttermilch sezerniert wird. Deshalb wird eine Anwendung von Xarelto während der Stillzeit nicht empfohlen (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Es stehen keine Daten für die Anwendung von Rivaroxaban bei stillenden Müttern zur Verfügung. Tierexperimentelle Daten zeigen, dass Rivaroxaban in die Muttermilch sezerniert wird. Deshalb wird eine Anwendung von Xarelto während der Stillzeit nicht empfohlen (siehe Rubrik "Kontraindikationen" ).
• -Das Auftreten von Schwindel und Synkope wurde berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»); dies könnte die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinflussen. Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.
• +Das Auftreten von Schwindel und Synkope wurde berichtet (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ); dies könnte die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen beeinflussen. Patienten, bei denen diese Nebenwirkungen auftreten, sollten keine Fahrzeuge führen oder Maschinen bedienen.
• -Bei Kindern und Jugendlichen mit angeborenem Herzfehler nach einem Fontan-Eingriff wurden Erbrechen (sehr häufig, 15.8%), Husten (sehr häufig, 13.2%) und Ausschlag (sehr häufig, 10.5%) häufiger berichtet als bei Erwachsenen oder unter dem Komparator (siehe auch Tabelle 12 in der Rubrik «Eigenschaften, Wirkungen»).
• +Bei Kindern und Jugendlichen mit angeborenem Herzfehler nach einem Fontan-Eingriff wurden Erbrechen (sehr häufig, 15.8%), Husten (sehr häufig, 13.2%) und Ausschlag (sehr häufig, 10.5%) häufiger berichtet als bei Erwachsenen oder unter dem Komparator (siehe auch Tabelle 12 in der Rubrik "Eigenschaften, Wirkungen" ).
• -Eine Überdosierung nach Verabreichung von Rivaroxaban kann aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften zu hämorrhagischen Komplikationen führen. Bei Erwachsenen wurden Einzelfälle mit Überdosierungen von bis zu 1960 mg berichtet. Sollte es zu einer Überdosierung kommen, muss der Patient hinsichtlich Blutungskomplikationen und anderer unerwünschter Wirkungen sorgfältig beobachtet werden. Aufgrund der begrenzten Absorption wird bei supratherapeutischen Dosen von 50 mg oder mehr ein Sättigungseffekt ohne weiteren Anstieg der durchschnittlichen Plasmaexposition erwartet.
• +Eine Überdosierung nach Verabreichung von Rivaroxaban kann aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften zu hämorrhagischen Komplikationen führen. Bei Erwachsenen wurden Einzelfälle mit Überdosierungen von bis zu 1960 mg berichtet. Sollte es zu einer Überdosierung kommen, muss der Patient hinsichtlich Blutungskomplikationen und anderer unerwünschter Wirkungen sorgfältig beobachtet werden. Aufgrund der begrenzten Absorption wird bei supratherapeutischen Dosen von 50 mg oder mehr ein Sättigungseffekt ohne weiteren Anstieg der durchschnittlichen Plasmaexposition erwartet.
• -·Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC)
• -·aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (APCC)
• -·Andexanet alfa (spezifisches Faktor-Xa-Inhibitor-Antidot)
• -Allerdings gibt es zurzeit nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Verwendung dieser Produkte bei Erwachsenen und Kindern, die Xarelto einnehmen (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»). Andexanet alfa ist für die Anwendung bei Kindern (bis 18 Jahre) nicht zugelassen.
• +-Prothrombinkomplexkonzentrat (PCC)
• +aktiviertes Prothrombinkomplexkonzentrat (APCC)
• +-Andexanet alfa (spezifisches Faktor-Xa-Inhibitor-Antidot)
• +Allerdings gibt es zurzeit nur sehr begrenzte klinische Erfahrungen mit der Verwendung dieser Produkte bei Erwachsenen und Kindern, die Xarelto einnehmen (siehe Rubrik "Pharmakodynamik" ). Andexanet alfa ist für die Anwendung bei Kindern (bis 18 Jahre) nicht zugelassen.
• -Rivaroxaban ist ein hochselektiver direkter Faktor-Xa-Inhibitor mit oraler Bioverfügbarkeit. Die Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa (FXa) via intrinsisches und extrinsisches System spielt eine zentrale Rolle in der Gerinnungskaskade. Über den Prothrombinasekomplex überführt FXa Prothrombin in Thrombin, was schliesslich zur Bildung des Fibrinpfropfs und zur Plättchenaktivierung durch Thrombin führt. Ein Molekül FXa kann über die Gerinnungskaskade mehr als 1000 Thrombinmoleküle generieren. Zusätzlich nimmt die Reaktionsrate des Prothrombinase-gebundenen FXa im Vergleich zu freiem FXa 300'000-fach zu und verursacht eine massive Zunahme der Thrombingeneration. Selektive FXa-Inhibitoren können diese massive Zunahme der Thrombinbildung beenden.
• +Rivaroxaban ist ein hochselektiver direkter Faktor-Xa-Inhibitor mit oraler Bioverfügbarkeit. Die Aktivierung von Faktor X zu Faktor Xa (FXa) via intrinsisches und extrinsisches System spielt eine zentrale Rolle in der Gerinnungskaskade. Über den Prothrombinasekomplex überführt FXa Prothrombin in Thrombin, was schliesslich zur Bildung des Fibrinpfropfs und zur Plättchenaktivierung durch Thrombin führt. Ein Molekül FXa kann über die Gerinnungskaskade mehr als 1000 Thrombinmoleküle generieren. Zusätzlich nimmt die Reaktionsrate des Prothrombinase-gebundenen FXa im Vergleich zu freiem FXa 300'000-fach zu und verursacht eine massive Zunahme der Thrombingeneration. Selektive FXa-Inhibitoren können diese massive Zunahme der Thrombinbildung beenden.
• -Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Hemmung der FXa-Aktivität beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban in Abhängigkeit der Plasmakonzentrationen (r-Wert = 0,98) beeinflusst, wenn Neoplastin® für den Assay eingesetzt wird. Andere Reagenzien liefern unterschiedliche Werte. Der Wert für die PT muss in Sekunden abgelesen werden, da der INR (International Normalized Ratio) nur zur Kalibrierung und Validierung von Kumarinen dient und ohne Validierung nicht für irgendein anderes Antikoagulans eingesetzt werden kann. Für die PT (Neoplastin®) betragen 2-4 Stunden nach Einnahme der Tablette (Cmax) die 5/95 Perzentilen bei Rivaroxaban 10 mg 13 bis 25 Sekunden, bei Rivaroxaban 15 mg 16-33 Sekunden und bei Rivaroxaban 20 mg 14-40 Sekunden.
• -Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt wurden, betrugen die 5/95 Percentilen 10 bis 50 Sekunden.
• +Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Hemmung der FXa-Aktivität beobachtet. Die Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban in Abhängigkeit der Plasmakonzentrationen (r-Wert = 0,98) beeinflusst, wenn Neoplastin® für den Assay eingesetzt wird. Andere Reagenzien liefern unterschiedliche Werte. Der Wert für die PT muss in Sekunden abgelesen werden, da der INR (International Normalized Ratio) nur zur Kalibrierung und Validierung von Kumarinen dient und ohne Validierung nicht für irgendein anderes Antikoagulans eingesetzt werden kann. Für die PT (Neoplastin®) betragen 2-4 Stunden nach Einnahme der Tablette (Cmax) die 5/95 Perzentilen bei Rivaroxaban 10 mg 13 bis 25 Sekunden, bei Rivaroxaban 15 mg 16-33 Sekunden und bei Rivaroxaban 20 mg 14-40 Sekunden.
• +Bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung, die mit 15 mg einmal täglich behandelt wurden, betrugen die 5/95 Percentilen 10 bis 50 Sekunden.
• -Über 9500 Patienten (7050 mit totaler Hüftersatzoperation, 2531 mit totaler Knieersatzoperation) wurden in kontrollierten randomisierten doppelblinden klinischen Phase-III-Studien (RECORD-Programm) untersucht. Eine einmal tägliche Dosis von 10 mg Rivaroxaban, erstmalige Verabreichung 6 Stunden postoperativ, wurde mit einer einmal täglichen Dosis Enoxaparin von 40 mg, erstmals verabreicht 12 Stunden präoperativ, verglichen. In allen drei Phase-III-Studien (siehe untenstehende Tabelle) führte Rivaroxaban zu einer signifikanten Verminderung der Rate aller VTE (jegliche TVT, nicht tödliche LE oder Tod) und der massiven VTE (proximale TVT, nicht-tödliche LE und VTE-bedingter Tod). Ferner war in allen drei Studien die Rate der symptomatischen VTE (symptomatische TVT, nicht-tödliche LE, VTE-bedingter Tod) in der Rivaroxaban- Gruppe niedriger als in der Enoxaparin-Gruppe. In beiden Behandlungsgruppen wurde eine vergleichbare Rate von grösseren Blutungen festgestellt (Tabelle 2).
• +Über 9500 Patienten (7050 mit totaler Hüftersatzoperation, 2531 mit totaler Knieersatzoperation) wurden in kontrollierten randomisierten doppelblinden klinischen Phase-III-Studien (RECORD-Programm) untersucht. Eine einmal tägliche Dosis von 10 mg Rivaroxaban, erstmalige Verabreichung 6 Stunden postoperativ, wurde mit einer einmal täglichen Dosis Enoxaparin von 40 mg, erstmals verabreicht 12 Stunden präoperativ, verglichen. In allen drei Phase-III-Studien (siehe untenstehende Tabelle) führte Rivaroxaban zu einer signifikanten Verminderung der Rate aller VTE (jegliche TVT, nicht tödliche LE oder Tod) und der massiven VTE (proximale TVT, nicht-tödliche LE und VTE-bedingter Tod). Ferner war in allen drei Studien die Rate der symptomatischen VTE (symptomatische TVT, nicht-tödliche LE, VTE-bedingter Tod) in der Rivaroxaban- Gruppe niedriger als in der Enoxaparin-Gruppe. In beiden Behandlungsgruppen wurde eine vergleichbare Rate von grösseren Blutungen festgestellt (Tabelle 2).
• - RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3
• -Studien population 4541 Patienten mit totaler Hüftersatzoperation 2509 Patienten mit totaler Hüftersatzoperation 2531 Patienten mit totaler Knieersatzoperation
• -Dosis und Dauer der Behandlung nach Operation Rivaroxaban 10 mg/Tag 35 ± 4 Tage Enoxaparin 40 mg/Tag 35 ± 4 Tage p Rivaroxaban 10 mg/Tag 35 ± 4 Tage Enoxaparin 40 mg/Tag 12 ± 2 Tage p Rivaroxaban 10 mg/Tag 12 ± 2 Tage Enoxaparin 40 mg/Tag 12 ± 2 Tage p
• -Alle VTE 18 (1,1%) 58 (3,7%) <0,001 17 (2,0%) 81 (9,3%) <0,001 79 (9,6%) 166 (18,9%) <0,001
• -Massive VTE 4 (0,2%) 33 (2,0%) <0,001 6 (0,6%) 49 (5,1%) <0,001 9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,01
• -Sympto- matische VTE 6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7%) 8 (1,0%) 24 (2,7%)
• -Grössere Blutungen 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%)
• + RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3
• +Studien population 4541 Patienten mit 2509 Patienten mit 2531 Patienten mit
• + totaler Hüftersatzop totaler Hüftersatzop totaler Knieersatzop
• + eration eration eration
• +Dosis und Dauer der Rivaroxaban 10 Enoxaparin 40 p Rivaroxaban 10 Enoxaparin 40 p Rivaroxaban 10 Enoxaparin 40 p
• +Behandlung nach mg/Tag 35 ± 4 Tage mg/Tag 35 ± 4 Tage mg/Tag 35 ± 4 Tage mg/Tag 12 ± 2 Tage mg/Tag 12 ± 2 Tage mg/Tag 12 ± 2 Tage
• +Operation
• +Alle VTE 18 (1,1%) 58 (3,7%) <0,001 17 (2,0%) 81 (9,3%) <0,001 79 (9,6%) 166 (18,9%) <0,001
• +Massive VTE 4 (0,2%) 33 (2,0%) <0,001 6 (0,6%) 49 (5,1%) <0,001 9 (1,0%) 24 (2,6%) 0,01
• +Sympto- matische VTE 6 (0,4%) 11 (0,7%) 3 (0,4%) 15 (1,7%) 8 (1,0%) 24 (2,7%)
• +Grössere Blutungen 6 (0,3%) 2 (0,1%) 1 (0,1%) 1 (0,1%) 7 (0,6%) 6 (0,5%)
• -Die Analyse der gepoolten Resultate der Phase III Studien bestätigte die Daten der individuellen Studien bezüglich Reduktion aller VTE, der massiven VTE und der symptomatischen VTE mit Rivaroxaban 10 mg einmal pro Tag im Vergleich zu Enoxaparin 40 mg einmal pro Tag.
• + 
• +Die Analyse der gepoolten Resultate der Phase III Studien bestätigte die Daten der individuellen Studien bezüglich Reduktion aller VTE, der massiven VTE und der symptomatischen VTE mit Rivaroxaban 10 mg einmal pro Tag im Vergleich zu Enoxaparin 40 mg einmal pro Tag.
• -Es wurden über 12800 Patienten in vier randomisierten kontrollierten klinischen Phase III Studien (Einstein-DVT, Einstein PE, Einstein-Extension und Einstein-Choice) untersucht sowie zusätzlich eine vorher festgelegte Analyse der gepoolten Einstein DVT und Einstein PE Daten durchgeführt. Die gesamte kombinierte Behandlungsdauer aller Studien betrug bis zu 21 Monate.
• -Im Rahmen von Einstein-DVT wurden 3449 Patienten mit akuter TVT während der Behandlung der TVT sowie der Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, soweit es der Arzt aus klinischer Sicht vertreten konnte, bis zu 12 Monate.
• -Im Rahmen der 3wöchigen Erstbehandlung der akuten TVT wurden 15 mg Rivaroxaban zweimal täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.
• -In der Einstein-PE Studie wurden 4832 Patienten mit akuter LE während der Behandlung der LE sowie während der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, abhängig vom klinischen Ermessen des Prüfarztes bis zu12 Monaten.
• -Im Rahmen der 3wöchigen Erstbehandlung der akuten LE wurden 15 mg Rivaroxaban zweimal täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.
• -Sowohl in der Einstein-DVT-, als auch in der Einstein-PE-Studie bestand das Dosierungsschema der vergleichenden Behandlung aus der Verabreichung von Enoxaparin über mindestens 5 Tage in Kombination mit der Gabe eines Vitamin-K-Antagonisten, bis die INR-Werte im therapeutischen Bereich lagen (≥2,0). Die Behandlung wurde mit einem Vitamin-K-Antagonisten dosisangepasst fortgesetzt, um die INR-Werte im therapeutischen Bereich von 2,0 bis 3,0 zu halten.
• -Im Rahmen von Einstein-Extension wurden 1197 Patienten mit TVT oder LE hinsichtlich der Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, soweit es der Arzt aus klinischer Sicht vertreten konnte, bis zu 12 Monate. Rivaroxaban 20 mg einmal täglich wurde mit Placebo verglichen.
• -Alle vier Phase III Studien verwendeten die gleichen vorher definierten primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt waren die symptomatischen rezidivierenden VTE, definiert als rezidivierende TVT, tödliche oder nicht tödliche LE. Der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als rezidivierende TVT, nicht tödliche LE und Gesamtmortalität.
• +Es wurden über 12800 Patienten in vier randomisierten kontrollierten klinischen Phase III Studien (Einstein-DVT, Einstein PE, Einstein-Extension und Einstein-Choice) untersucht sowie zusätzlich eine vorher festgelegte Analyse der gepoolten Einstein DVT und Einstein PE Daten durchgeführt. Die gesamte kombinierte Behandlungsdauer aller Studien betrug bis zu 21 Monate.
• +Im Rahmen von Einstein-DVT wurden 3449 Patienten mit akuter TVT während der Behandlung der TVT sowie der Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, soweit es der Arzt aus klinischer Sicht vertreten konnte, bis zu 12 Monate.
• +Im Rahmen der 3wöchigen Erstbehandlung der akuten TVT wurden 15 mg Rivaroxaban zweimal täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.
• +In der Einstein-PE Studie wurden 4832 Patienten mit akuter LE während der Behandlung der LE sowie während der Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, abhängig vom klinischen Ermessen des Prüfarztes bis zu12 Monaten.
• +Im Rahmen der 3wöchigen Erstbehandlung der akuten LE wurden 15 mg Rivaroxaban zweimal täglich verabreicht. Darauf folgte eine Behandlung mit 20 mg Rivaroxaban einmal täglich.
• +Sowohl in der Einstein-DVT-, als auch in der Einstein-PE-Studie bestand das Dosierungsschema der vergleichenden Behandlung aus der Verabreichung von Enoxaparin über mindestens 5 Tage in Kombination mit der Gabe eines Vitamin-K-Antagonisten, bis die INR-Werte im therapeutischen Bereich lagen (≥2,0). Die Behandlung wurde mit einem Vitamin-K-Antagonisten dosisangepasst fortgesetzt, um die INR-Werte im therapeutischen Bereich von 2,0 bis 3,0 zu halten.
• +Im Rahmen von Einstein-Extension wurden 1197 Patienten mit TVT oder LE hinsichtlich der Prophylaxe einer rezidivierenden TVT und LE untersucht. Die Behandlungsdauer betrug, soweit es der Arzt aus klinischer Sicht vertreten konnte, bis zu 12 Monate. Rivaroxaban 20 mg einmal täglich wurde mit Placebo verglichen.
• +Alle vier Phase III Studien verwendeten die gleichen vorher definierten primären und sekundären Wirksamkeitsendpunkte. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt waren die symptomatischen rezidivierenden VTE, definiert als rezidivierende TVT, tödliche oder nicht tödliche LE. Der sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war definiert als rezidivierende TVT, nicht tödliche LE und Gesamtmortalität.
• -Die Einstein-PE-Studie (siehe Tabelle 4), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes gegen Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war (p = 0,0026 (Test auf Nicht-Unterlegenheit); Hazard ratio: 1,12 (0,75-1,68).
• -Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde mit einer Hazard ratio von 0,85 ([95% KI = 0,63–1,14], nominaler p-Wert p = 0,275) berichtet.
• +Die Einstein-PE-Studie (siehe Tabelle 4), zeigte, dass Rivaroxaban hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes gegen Enoxaparin/VKA nicht unterlegen war (p = 0,0026 (Test auf Nicht-Unterlegenheit); Hazard ratio: 1,12 (0,75-1,68).
• +Der prädefinierte therapeutische Gesamtnutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde mit einer Hazard ratio von 0,85 ([95% KI = 0,63–1,14], nominaler p-Wert p = 0,275) berichtet.
• -In der Einstein-Choice-Studie wurde bei 3396 Patienten mit bestätigter symptomatischer TVT und/oder LE, die eine 6-12monatige Antikoagulantientherapie abgeschlossen hatten, die Prophylaxe von tödlichen LE oder nicht tödlichen symptomatischen TVT- oder LE-Rezidiven untersucht. Patienten, die aufgrund eines hohen TVT- und LE-Rezidiv-Risikos eine Indikation für eine kontinuierliche Antikoagulation in therapeutischer Dosierung hatten, waren aus der Studie ausgeschlossen. Abhängig vom individuellen Randomisierungszeitpunkt dauerte die Behandlung bis zu 12 Monate (Median: 351 Tage). Rivaroxaban 20 mg einmal täglich und Rivaroxaban 10 mg einmal täglich wurden mit 100 mg Acetylsalicylsäure einmal täglich verglichen. Beide Rivaroxaban-Dosierungen, 20 mg als auch 10 mg, waren hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes Acetylsalicylsäure 100 mg überlegen.
• -Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) war ähnlich für Rivaroxaban 10 mg, 20 mg oder Acetylsalicylsäure 100 mg jeweils einmal täglich. Die Outcomes waren konsistent zwischen Patienten mit provozierter und unprovozierter VTE (siehe Tabelle 7)
• +In der Einstein-Choice-Studie wurde bei 3396 Patienten mit bestätigter symptomatischer TVT und/oder LE, die eine 6-12monatige Antikoagulantientherapie abgeschlossen hatten, die Prophylaxe von tödlichen LE oder nicht tödlichen symptomatischen TVT- oder LE-Rezidiven untersucht. Patienten, die aufgrund eines hohen TVT- und LE-Rezidiv-Risikos eine Indikation für eine kontinuierliche Antikoagulation in therapeutischer Dosierung hatten, waren aus der Studie ausgeschlossen. Abhängig vom individuellen Randomisierungszeitpunkt dauerte die Behandlung bis zu 12 Monate (Median: 351 Tage). Rivaroxaban 20 mg einmal täglich und Rivaroxaban 10 mg einmal täglich wurden mit 100 mg Acetylsalicylsäure einmal täglich verglichen. Beide Rivaroxaban-Dosierungen, 20 mg als auch 10 mg, waren hinsichtlich des primären Wirksamkeitsendpunktes Acetylsalicylsäure 100 mg überlegen.
• +Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere Blutungen) war ähnlich für Rivaroxaban 10 mg, 20 mg oder Acetylsalicylsäure 100 mg jeweils einmal täglich. Die Outcomes waren konsistent zwischen Patienten mit provozierter und unprovozierter VTE (siehe Tabelle 7)
• -Studienpopulation 3449 Patienten mit symptomatischer akuter tiefen Venenthrombose
• -Dosis und Dauer der Behandlung Rivaroxabana 3, 6 oder 12 Monate n=1731 Enoxaparin/VKAb 3, 6 oder 12 Monate n=1718
• -Symptomatische rezidivierende VTE* 36 (2,1%) 51 (3,0%)
• -Symptomatische rezidivierende LE 20 (1,2%) 18 (1,0%)
• -Symptomatische rezidivierende TVT 14 (0,8%) 28 (1,6%)
• -Symptomatische LE und TVT 1 (0,1%) 0
• -Tödliche LE oder Tod, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte 4 (0,2%) 6 (0,3%)
• -Schwere Blutungen 14 (0,8%) 20 (1,2%)
• -
• -a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen hinweg, anschliessend 20 mg einmal täglich.
• -b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.
• +Studienpopulation 3449 Patienten mit symptomatischer
• + akuter tiefen Venenthrombose
• +Dosis und Dauer der Behandlung Rivaroxabana3, 6 oder 12 Enoxaparin/VKAb3, 6
• + Monaten=1731 oder 12 Monaten=1718
• +Symptomatische rezidivierende VTE* 36 (2,1%) 51 (3,0%)
• +Symptomatische rezidivierende LE 20 (1,2%) 18 (1,0%)
• +Symptomatische rezidivierende TVT 14 (0,8%) 28 (1,6%)
• +Symptomatische LE und TVT 1 (0,1%) 0
• +Tödliche LE oder Tod, bei dem LE 4 (0,2%) 6 (0,3%)
• +nicht ausgeschlossen werden konnte
• +Schwere Blutungen 14 (0,8%) 20 (1,2%)
• +
• + 
• +a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen hinweg, anschliessend 20 mg einmal täglich.
• +b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.
• -Studienpopulation 4832 Patienten mit akuter symptomatischer Lungenembolie
• -Dosis und Dauer der Behandlung Rivaroxabana 3, 6 oder 12 Monate N=2419 Enoxaparin/VKAb 3, 6 oder 12 Monate N=2413
• -Symptomatische rezidivierende VTE* 50 (2,1%) 44 (1,8%)
• -Symptomatische rezidivierende LE 23 (1,0%) 20 (0,8%)
• -Symptomatische rezidivierende TVT 18 (0,7%) 17 (0,7%)
• -Symptomatische LE und TVT 0 2 (<0,1%)
• -Tödliche LE/Todesfälle, bei denen LE nicht ausgeschlossen werden konnte 11 (0,5%) 7 (0,3%)
• -Schwere Blutungen 26 (1,1%) 52 (2,2%)
• -
• -a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich.
• -b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.
• -* p <0,0026 (Nicht-Unterlegenheit), Hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68)
• +Studienpopulation 4832 Patienten mit akuter
• + symptomatischer Lungenembolie
• +Dosis und Dauer der Behandlung Rivaroxabana3, 6 oder 12 Enoxaparin/VKAb3, 6
• + MonateN=2419 oder 12 MonateN=2413
• +Symptomatische rezidivierende VTE* 50 (2,1%) 44 (1,8%)
• +Symptomatische rezidivierende LE 23 (1,0%) 20 (0,8%)
• +Symptomatische rezidivierende TVT 18 (0,7%) 17 (0,7%)
• +Symptomatische LE und TVT 0 2 (<0,1%)
• +Tödliche LE/Todesfälle, bei denen LE 11 (0,5%) 7 (0,3%)
• +nicht ausgeschlossen werden konnte
• +Schwere Blutungen 26 (1,1%) 52 (2,2%)
• +
• + 
• +a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich.
• +b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.
• +* p <0,0026 (Nicht-Unterlegenheit), Hazard ratio: 1,12 (0,75–1,68)
• -Studienpopulation 8281 Patienten mit akuter symptomatischer TVT oder LE
• -Dosis und Dauer der Behandlung Rivaroxabana 3, 6 oder 12 Monate N=4150 Enoxaparin/VKAb 3, 6 oder 12 Monate N=4131
• -Symptomatische rezidivierende VTE* 86 (2,1%) 95 (2,3%)
• -Symptomatische rezidivierende LE 43 (1,0%) 38 (0,9%)
• -Symptomatische rezidivierende TVT 32 (0,8%) 45 (1,1%)
• -Symptomatische LE und TVT 1 (<0,1%) 2 (<0,1%)
• -Tödliche LE/Todesfälle, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte 15 (0,4%) 13 (0,3%)
• -Schwere Blutungen 40 (1,0%) 72 (1,7%)
• -
• -a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich.
• -b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.
• -* p <0,001 (Nicht-Unterlegenheit), Hazard ratio: 0,89 (0,66–1,19).
• +Studienpopulation 8281 Patienten mit akuter
• + symptomatischer TVT oder LE
• +Dosis und Dauer der Behandlung Rivaroxabana3, 6 oder 12 Enoxaparin/VKAb3, 6
• + MonateN=4150 oder 12 MonateN=4131
• +Symptomatische rezidivierende VTE* 86 (2,1%) 95 (2,3%)
• +Symptomatische rezidivierende LE 43 (1,0%) 38 (0,9%)
• +Symptomatische rezidivierende TVT 32 (0,8%) 45 (1,1%)
• +Symptomatische LE und TVT 1 (<0,1%) 2 (<0,1%)
• +Tödliche LE/Todesfälle, bei dem LE 15 (0,4%) 13 (0,3%)
• +nicht ausgeschlossen werden konnte
• +Schwere Blutungen 40 (1,0%) 72 (1,7%)
• +
• + 
• +a Rivaroxaban 15 mg zweimal täglich über 3 Wochen, gefolgt von 20 mg einmal täglich.
• +b Enoxaparin über mindestens 5 Tage, anschliessend VKA.
• +* p <0,001 (Nicht-Unterlegenheit), Hazard ratio: 0,89 (0,66–1,19).
• -Studienpopulation 1197 Patienten mit verlängerter Behandlung zur sekundären Prophylaxe von rezidivierenden venösen Thromboembolien
• -Dosis und Dauer der Behandlung Rivaroxabana 6 oder 12 Monate n= 602 Placebo 6 oder 12 Monate n= 595
• -Symptomatische rezidivierende VTE* 8 (1,3%) 42 (7,1%)
• -Symptomatische rezidivierende LE 2 (0,3%) 13 (2,2%)
• -Symptomatische rezidivierende TVT 5 (0,8%) 31 (5,2%)
• -Tödliche LE/Tod, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte 1 (0,2%) 1 (0,2%)
• -Schwere Blutungen 4 (0,7%) 0 (0,0%)
• +Studienpopulation 1197 Patienten mit verlängerter Behandlung zur
• + sekundären Prophylaxe von rezidivierenden
• + venösen Thromboembolien
• +Dosis und Dauer der Rivaroxabana6 oder 12 Monaten= 602 Placebo6 oder 12
• +Behandlung Monaten= 595
• +Symptomatische rezidivierende 8 (1,3%) 42 (7,1%)
• + VTE*
• +Symptomatische rezidivierende 2 (0,3%) 13 (2,2%)
• + LE
• +Symptomatische rezidivierende 5 (0,8%) 31 (5,2%)
• + TVT
• +Tödliche LE/Tod, bei dem LE 1 (0,2%) 1 (0,2%)
• +nicht ausgeschlossen werden
• +konnte
• +Schwere Blutungen 4 (0,7%) 0 (0,0%)
• -a Rivaroxaban 20 mg einmal täglich.
• + 
• +a Rivaroxaban 20 mg einmal täglich.
• -Studienpopulation 3396 Patienten mit verlängerter Prophylaxe von rezidivierenden venösen Thromboembolien
• -Dosis der Behandlung Rivaroxaban 20mga n= 1107 Rivaroxaban 10 mgb n= 1127 Acetylsalicyl-säure 100mgc n= 1131
• -Dauer der Behandlung [Interquartilsabstand] 349 [189-362] Tage 353 [190-362] Tage 350 [186-362]
• -Symptomatische rezidivierende VTE* 17 (1.5%)* 13 (1.2%)** 50 (4.4%)
• -Symptomatische rezidivierende LE 6 (0.5%) 6 (0.5%) 19 (1.7%)
• -Symptomatische rezidivierende TVT 9 (0.8%) 8 (0.7%) 30 (2.7%)
• -Tödliche LE/Tod, bei dem LE nicht ausgeschlossen werden konnte 2 (0.2%) 0 2 (0.2%)
• -Schwere Blutungen 6 (0.5%) 5 (0.4%) 3 (0.3%)
• -
• -a Rivaroxaban 20 mg einmal täglich.
• -b Rivaroxaban 10 mg einmal täglich.
• -c Acetylsalicylsäure (ASA) 100 mg einmal täglich
• -* p <0,001 (Überlegenheit) Rivaroxaban 20 mg a versus ASA 100 mg c , Hazard Ratio: 0,34 (0,20–0,59).
• -** p <0,001 (Überlegenheit) Rivaroxaban 10 mg b versus ASA 100 mg c , Hazard Ratio: 0,26 (0,14–0,47)
• -Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit» für Informationen zur Studienpopulation und zur initialen parenteralen Antikoagulation).
• -In 6 unverblindeten, multizentrischen Studien wurden insgesamt 727 Kinder mit bestätigter akuter VTE untersucht. Davon wurden 528 Kinder mit Rivaroxaban behandelt. Eine Körpergewichts-angepasste Rivaroxaban-Dosierung für Patienten von 0 bis < 18 Jahre resultierte in Rivaroxaban-Expositionen ähnlich der Exposition, die in der Phase-III-Studie bei Erwachsenen mit einer TVT (Einstein-DVT) erreicht wurde, welche mit Rivaroxaban 20 mg 1x tgl. behandelt wurden.
• -Die Einstein Junior Phase-III-Studie war eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, offene, multizentrische Studie bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis <18 Jahre) mit bestätigter akuter VTE. Untersucht wurden 276 Kinder im Alter von 12 bis < 18 Jahren, 101 Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren, 69 Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren, und 54 Kinder im Alter von < 2 Jahren.
• -Index-VTE-Ereignisse wurden klassifiziert als Zentralvenenkatheter-assoziierte VTE (ZVK-VTE), Hirnvenenthrombose und Sinusvenenthrombose und andere VTE (schloss TVT und LE mit ein, nicht-ZVK-VTE). Das häufigste Index-VTE-Ereignis in Kindern im Alter von 12 bis < 18 Jahren war nicht-ZVK-VTE mit 211 Ereignissen (76.4%). In Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren respektive im Alter von 2 bis < 6 Jahren waren Hirnvenen- und Sinusvenenthrombose die häufigsten Ereignisse mit 48 (47.5%) respektive 35 (50.7%) Ereignissen und in Kindern im Alter von < 2 Jahren war ZVK-VTE das häufigste Ereignis mit 37 (68.5%) Ereignissen.
• +Studienpopulation 3396 Patienten mit
• + verlängerter Prophylaxe
• + von rezidivierenden
• + venösen Thromboembolien
• +Dosis der Behandlung Rivaroxaban 20mgan= 1107 Rivaroxaban 10 Acetylsalicyl-säure
• + mgbn= 1127 100mgcn= 1131
• +Dauer der Behandlung 349 [189-362] Tage 353 [190-362] Tage 350 [186-362]
• +[Interquartilsabstand]
• +Symptomatische rezidivieren 17 (1.5%)* 13 (1.2%)** 50 (4.4%)
• +de VTE*
• +Symptomatische rezidivieren 6 (0.5%) 6 (0.5%) 19 (1.7%)
• +de LE
• +Symptomatische rezidivieren 9(0.8%) 8(0.7%) 30(2.7%)
• +de TVT
• +Tödliche LE/Tod, bei dem 2 (0.2%) 0 2 (0.2%)
• +LE nicht ausgeschlossen
• +werden konnte
• +Schwere Blutungen 6 (0.5%) 5 (0.4%) 3 (0.3%)
• +
• + 
• +a Rivaroxaban 20 mg einmal täglich.
• +b Rivaroxaban 10 mg einmal täglich.
• +c Acetylsalicylsäure (ASA) 100 mg einmal täglich
• +* p <0,001 (Überlegenheit) Rivaroxaban 20 mg a versus ASA 100 mg c , Hazard Ratio: 0,34 (0,20–0,59).
• +** p <0,001 (Überlegenheit) Rivaroxaban 10 mg b versus ASA 100 mg c , Hazard Ratio: 0,26 (0,14–0,47)
• +Behandlung venöser Thromboembolien (VTE) nach initialer parenteraler Antikoagulation zur Prophylaxe von rezidivierenden VTEs (siehe Rubrik "Klinische Wirksamkeit" für Informationen zur Studienpopulation und zur initialen parenteralen Antikoagulation).
• +In 6 unverblindeten, multizentrischen Studien wurden insgesamt 727 Kinder mit bestätigter akuter VTE untersucht. Davon wurden 528 Kinder mit Rivaroxaban behandelt. Eine Körpergewichts-angepasste Rivaroxaban-Dosierung für Patienten von 0 bis < 18 Jahre resultierte in Rivaroxaban-Expositionen ähnlich der Exposition, die in der Phase-III-Studie bei Erwachsenen mit einer TVT (Einstein-DVT) erreicht wurde, welche mit Rivaroxaban 20 mg 1x tgl. behandelt wurden.
• +Die Einstein Junior Phase-III-Studie war eine randomisierte, aktiv-kontrollierte, offene, multizentrische Studie bei pädiatrischen Patienten (im Alter von 0 bis <18 Jahre) mit bestätigter akuter VTE. Untersucht wurden 276 Kinder im Alter von 12 bis < 18 Jahren, 101 Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren, 69 Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren, und 54 Kinder im Alter von < 2 Jahren.
• +Index-VTE-Ereignisse wurden klassifiziert als Zentralvenenkatheter-assoziierte VTE (ZVK-VTE), Hirnvenenthrombose und Sinusvenenthrombose und andere VTE (schloss TVT und LE mit ein, nicht-ZVK-VTE). Das häufigste Index-VTE-Ereignis in Kindern im Alter von 12 bis < 18 Jahren war nicht-ZVK-VTE mit 211 Ereignissen (76.4%). In Kindern im Alter von 6 bis < 12 Jahren respektive im Alter von 2 bis < 6 Jahren waren Hirnvenen- und Sinusvenenthrombose die häufigsten Ereignisse mit 48 (47.5%) respektive 35 (50.7%) Ereignissen und in Kindern im Alter von < 2 Jahren war ZVK-VTE das häufigste Ereignis mit 37 (68.5%) Ereignissen.
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (symptomatische rezidivierende VTE) trat unter Rivaroxaban numerisch seltener auf als unter der Vergleichsbehandlung (Hazard Ratio 0.40 (95% KI 0.11 – 1.41)). Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) trat unter Rivaroxaban numerisch häufiger auf als unter der Vergleichsbehandlung (HR 1.58 (95% KI 0.51 – 6.27)).
• -Der vorher festgelegte klinische Nutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde angegeben mit einer Hazard Ratio von 0,30 (95% KI = 0.08 – 0.93), zum Vorteil von Rivaroxaban. Eine Normalisierung der Thrombuslast in der diagnostischen Bildgebung am Ende der 3-monatigen Behandlungsperiode war häufiger unter Rivaroxaban zu beobachten, mit einer Odds-Ratio von 1.73 (95% KI 1.14 – 2.62) zum Vorteil von Rivaroxaban. Die Resultate waren im Allgemeinen ähnlich für die Altersgruppen.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt (symptomatische rezidivierende VTE) trat unter Rivaroxaban numerisch seltener auf als unter der Vergleichsbehandlung (Hazard Ratio 0.40 (95% KI 0.11 – 1.41)). Der primäre Sicherheitsendpunkt (schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen) trat unter Rivaroxaban numerisch häufiger auf als unter der Vergleichsbehandlung (HR 1.58 (95% KI 0.51 – 6.27)).
• +Der vorher festgelegte klinische Nutzen (primärer Wirksamkeitsendpunkt plus schwere Blutungen) wurde angegeben mit einer Hazard Ratio von 0,30 (95% KI = 0.08 – 0.93), zum Vorteil von Rivaroxaban. Eine Normalisierung der Thrombuslast in der diagnostischen Bildgebung am Ende der 3-monatigen Behandlungsperiode war häufiger unter Rivaroxaban zu beobachten, mit einer Odds-Ratio von 1.73 (95% KI 1.14 – 2.62) zum Vorteil von Rivaroxaban. Die Resultate waren im Allgemeinen ähnlich für die Altersgruppen.
• -Studienpopulation 500 Kinder mit akuter symptomatischer VTE
• -Dosis und Dauer der Behandlung Rivaroxaban, Filmtabletten Rivaroxaban, Granulat mind. 3 bis max. 12 Monate N = 335* Heparin / VKA mind. 3 bis max. 12 Monate N = 165*
• -Symptomatische rezidivierende VTE 4 (1,2%) 5 (3,0%)
• -Normalisierung gemäss diagnostischer Bildgebung (nach 3 Monaten) 128 (38,2%) 43 (26,1%)
• -Symptomatische rezidivierende VTE und schwere Blutungen (klinischer Netto-Nutzen) 4 (1,2%) 7 (4,2%)
• -Tödliche oder nicht-tödliche LE 1 (0,3%) 1 (0,6%)
• -Schwere und klinisch relevante nicht schwere Blutungen 10 (3,0%) 3 (1,9%)
• -Schwere Blutungen 0 (0,0%) 2 (1,2%)
• +Studienpopulation 500 Kinder mit akuter symptomatischer
• + VTE
• +Dosis und Dauer der Behandlung Rivaroxaban, Filmtabletten Heparin / VKAmind. 3
• + Rivaroxaban, Granulatmind. 3 bis bis max. 12 MonateN
• + max. 12 MonateN = 335* = 165*
• +Symptomatische rezidivierende VTE 4 (1,2%) 5 (3,0%)
• +Normalisierung gemäss diagnostischer 128 (38,2%) 43 (26,1%)
• +Bildgebung (nach 3 Monaten)
• +Symptomatische rezidivierende VTE 4 (1,2%) 7 (4,2%)
• +und schwere Blutungen (klinischer
• +Netto-Nutzen)
• +Tödliche oder nicht-tödliche LE 1 (0,3%) 1 (0,6%)
• +Schwere und klinisch relevante nicht 10 (3,0%) 3 (1,9%)
• +schwere Blutungen
• +Schwere Blutungen 0 (0,0%) 2 (1,2%)
• + 
• +
• -In der pivotalen doppelblinden ROCKET-AF Studie wurden 14'264 Patienten entweder mit Rivaroxaban 20 mg oral einmal täglich (15 mg oral einmal täglich bei Patienten mit CrCl 30-49 ml/min) oder mit Warfarin, welches bis zu einem Ziel-INR von 2,5 titriert wurde (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0), behandelt. Die mittlere Behandlungszeit lag bei 19 Monaten, insgesamt betrug die Behandlungsdauer bis zu 41 Monaten.
• +In der pivotalen doppelblinden ROCKET-AF Studie wurden 14'264 Patienten entweder mit Rivaroxaban 20 mg oral einmal täglich (15 mg oral einmal täglich bei Patienten mit CrCl 30-49 ml/min) oder mit Warfarin, welches bis zu einem Ziel-INR von 2,5 titriert wurde (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0), behandelt. Die mittlere Behandlungszeit lag bei 19 Monaten, insgesamt betrug die Behandlungsdauer bis zu 41 Monaten.
• -Studienpopulation Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmerna
• -Behandlungsdosis Rivaroxaban 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Warfarin titriert bis zur Ziel-INR von 2,5 (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Hazard Ratio (95% CI) p-Wert
• -Schlaganfall und systemische Embolie* 189 (1,70%) 243 (2,15%) 0,79 (0,65-0,95) 0,015
• -Schlaganfall, systemische Embolie und vaskulärer Tod* 346 (3,11%) 410 (3,63%) 0,86 (0,74-0,99) 0,034
• -Schlaganfall, systemische Embolie, vaskulärer Tod und Myokardinfarkt* 433 (3,91%) 519 (4,62%) 0,85 (0,74-0,96) 0,010
• -Schlaganfall 184 (1,65%) 221 (1,96%) 0,85 (0,70-1,03) 0,092
• -systemische Embolie** 5 (0,04%) 22 (0,19%) 0,23 (0,09-0,61) 0,003
• -
• +Studienpopulation Patienten mit nicht-valvulä
• + rem Vorhofflimmerna
• +Behandlungsdosis Rivaroxaban 20 mg einmal Warfarin titriert bis zur Hazard Ratio (95%
• + täglich (15 mg einmal Ziel-INR von 2,5 (therapeut CI) p-Wert
• + täglich bei Patienten mit ischer Bereich 2,0 bis
• + mittelschwerer Nierenfunkti 3,0)Ereignisrate (pro 100
• + onsstörung)Ereignisrate Patientenjahre)
• + (pro 100 Patientenjahre)
• +Schlaganfall und 189 (1,70%) 243 (2,15%) 0,79 (0,65-0,95)0,01
• +systemische Embolie* 5
• +Schlaganfall, 346 (3,11%) 410 (3,63%) 0,86 (0,74-0,99)0,03
• +systemische Embolie 4
• +und vaskulärer Tod*
• +Schlaganfall, 433 (3,91%) 519 (4,62%) 0,85 (0,74-0,96)0,01
• +systemische Embolie, 0
• + vaskulärer Tod und
• +Myokardinfarkt*
• +Schlaganfall 184 (1,65%) 221 (1,96%) 0,85 (0,70-1,03)0,09
• + 2
• +systemische Embolie* 5 (0,04%) 22 (0,19%) 0,23 (0,09-0,61)0,00
• +* 3
• + 
• +
• -Studienpopulation Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmerna
• -Behandlungsdosis Rivaroxaban 20 mg einmal täglich (15 mg einmal täglich bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Warfarin titriert bis zur Ziel-INR von 2,5 (therapeutischer Bereich 2,0 bis 3,0) Ereignisrate (pro 100 Patientenjahre) Hazard Ratio (95% CI) p-Wert
• -Schwere und nicht schwere klinisch relevante Blutungen 1475 (14,91%) 1449 (14,52%) 1,03 (0,96-1,11) 0,442
• -Schwere Blutungen 395 (3,60%) 386 (3,45%) 1,04 (0,90-1,20) 0,576
• -Tod* 27 (0,24%) 55 (0,48%) 0,50 (0,31-0,79) 0,003
• -Kritische Organblutung* 91 (0,82%) 133 (1,18%) 0,69 (0,53-0,91) 0,007
• -Intrakranielle Blutung* 55 (0,49%) 84 (0,74%) 0,67 (0,47-0,93) 0,019
• -Hämoglobin-Abfall* 305 (2,77%) 254 (2,26%) 1,22 (1,03-1,44) 0,019
• -Transfusion von 2 oder mehr Einheiten Erythrozytenkonzentrat oder Vollblut* 183 (1,65%) 149 (1,32%) 1,25 (1,01-1,55) 0,044
• -Nicht schwere klinisch relevante Blutungen 1185 (11,80%) 1151 (11,37%) 1,04 (0,96-1,13) 0,345
• -
• +Studienpopulation Patienten mit nicht-valvulä
• + rem Vorhofflimmerna
• +Behandlungsdosis Rivaroxaban 20 mg einmal Warfarin titriert bis zur Hazard Ratio (95%
• + täglich (15 mg einmal Ziel-INR von 2,5 (therapeut CI) p-Wert
• + täglich bei Patienten mit ischer Bereich 2,0 bis
• + mittelschwerer Nierenfunkti 3,0)Ereignisrate (pro 100
• + onsstörung)Ereignisrate Patientenjahre)
• + (pro 100 Patientenjahre)
• +Schwere und nicht 1475 (14,91%) 1449 (14,52%) 1,03 (0,96-1,11)0,44
• +schwere klinisch 2
• +relevante Blutungen
• +Schwere Blutungen 395 (3,60%) 386 (3,45%) 1,04 (0,90-1,20)0,57
• + 6
• +Tod* 27 (0,24%) 55 (0,48%) 0,50 (0,31-0,79)0,00
• + 3
• +Kritische Organblutu 91 (0,82%) 133 (1,18%) 0,69 (0,53-0,91)0,00
• +ng* 7
• +Intrakranielle 55 (0,49%) 84 (0,74%) 0,67 (0,47-0,93)0,01
• +Blutung* 9
• +Hämoglobin-Abfall* 305 (2,77%) 254 (2,26%) 1,22 (1,03-1,44)0,01
• + 9
• +Transfusion von 2 183 (1,65%) 149 (1,32%) 1,25 (1,01-1,55)0,04
• +oder mehr Einheiten 4
• +Erythrozytenkonzentr
• +at oder Vollblut*
• +Nicht schwere 1185 (11,80%) 1151 (11,37%) 1,04 (0,96-1,13)0,34
• +klinisch relevante 5
• +Blutungen
• + 
• +
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban in der Thromboseprophylaxe bei Kindern und Jugendlichen mit angeborenem Herzfehler, die einem Fontan-Eingriff unterzogen worden waren, wurden in der Phase-3-Studie UNIVERSE untersucht. UNIVERSE war eine prospektive, offene, aktiv-kontrollierte, multizentrische, zweiteilige Studie zur Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Rivaroxaban bei Einmal- und Mehrfachgabe (Teil A) sowie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei Anwendung zur Thromboseprophylaxe über einen Zeitraum von 12 Monaten im Vergleich mit Aspirin (Teil B) bei Kindern im Alter von 2 bis 8 Jahren mit Einzelventrikel-Defekt, die einem Fontan-Eingriff unterzogen wurden. Die Patienten in Teil B (n=98) wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert; sie erhielten entweder Rivaroxaban in einer dem Körpergewicht angepassten Dosierung (angestrebt wurde eine Exposition vergleichbar zur Exposition von Erwachsenen mit 10mg Rivaroxaban, einmal täglich) oder Aspirin (circa 5 mg/kg). Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 waren von der Teilnahme ausgeschlossen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Rivaroxaban in der Thromboseprophylaxe bei Kindern und Jugendlichen mit angeborenem Herzfehler, die einem Fontan-Eingriff unterzogen worden waren, wurden in der Phase-3-Studie UNIVERSE untersucht. UNIVERSE war eine prospektive, offene, aktiv-kontrollierte, multizentrische, zweiteilige Studie zur Untersuchung der pharmakokinetischen Eigenschaften von Rivaroxaban bei Einmal- und Mehrfachgabe (Teil A) sowie zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Rivaroxaban bei Anwendung zur Thromboseprophylaxe über einen Zeitraum von 12 Monaten im Vergleich mit Aspirin (Teil B) bei Kindern im Alter von 2 bis 8 Jahren mit Einzelventrikel-Defekt, die einem Fontan-Eingriff unterzogen wurden. Die Patienten in Teil B (n=98) wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert; sie erhielten entweder Rivaroxaban in einer dem Körpergewicht angepassten Dosierung (angestrebt wurde eine Exposition vergleichbar zur Exposition von Erwachsenen mit 10mg Rivaroxaban, einmal täglich) oder Aspirin (circa 5 mg/kg). Patienten mit einer eGFR <30 ml/min/1.73 m2 waren von der Teilnahme ausgeschlossen.
• -Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase-III-Studie UNIVERSE*
• - Teil A** Teil B†
• -Ereignis Rivaroxaban N=12 n (%) Rivaroxaban‡ N=64 n (%) Aspirin‡ N=34 n (%)
• -Primärer Wirksamkeitsendpunkt: jedes thrombotische Ereignis 1 (8.3) 1 (1.6) 3 (8.8)
• -Ischämischer Schlaganfall 0 0 1 (2.9)
• -Lungenembolie 0 1 (1.6) 0
• -Venenthrombose 1 (8.3) 0 2 (5.9)
• +Tabelle 11: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Phase-III-Studie UNIVERSE*
• + Teil A** Teil B†
• +Ereignis Rivaroxaban N=12 n Rivaroxaban‡ N=64 n Aspirin‡ N=34 n (%)
• + (%) (%)
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt: 1 (8.3) 1 (1.6) 3 (8.8)
• +jedes thrombotische Ereignis
• +Ischämischer Schlaganfall 0 0 1 (2.9)
• +Lungenembolie 0 1 (1.6) 0
• +Venenthrombose 1 (8.3) 0 2 (5.9)
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• -‡ Behandlungsschema: an das Körpergewicht angepasste Dosen von Rivaroxaban (angestrebt wurde eine Exposition vergleichbar zur Exposition von Erwachsenen) mit 10 mg Rivaroxaban einmal täglich) oder Aspirin (circa 5 mg/kg
• +‡ Behandlungsschema: an das Körpergewicht angepasste Dosen von Rivaroxaban (angestrebt wurde eine Exposition vergleichbar zur Exposition von Erwachsenen) mit 10 mg Rivaroxaban einmal täglich) oder Aspirin (circa 5 mg/kg
• -Tabelle 12: Ergebnisse zur Sicherheit (Blutungsereignisse) aus der Phase-III-Studie UNIVERSE*
• -Parameter Rivaroxaban** N=64 n (%) Aspirin* N=34 n (%)
• -Schwere Blutung† 1 (1.6) 0
• -Epistaxis, die zur Gabe einer Transfusion führt 1 (1.6) 0
• -Klinisch relevante nicht schwere (CRNM-)Blutung§ 4 (6,3) 3 (8.8)
• -Banale Blutung 21 (32.8) 12 (35.3)
• -Jede Blutung 23 (35.9) 14 (41.2)
• +Tabelle 12: Ergebnisse zur Sicherheit (Blutungsereignisse) aus der Phase-III-Studie UNIVERSE*
• +Parameter Rivaroxaban** N=64 n (%) Aspirin* N=34 n (%)
• +Schwere Blutung† 1 (1.6) 0
• +Epistaxis, die zur Gabe einer Transfusion führt 1 (1.6) 0
• +Klinisch relevante nicht schwere (CRNM-)Blutung§ 4 (6,3) 3 (8.8)
• +Banale Blutung 21 (32.8) 12 (35.3)
• +Jede Blutung 23 (35.9) 14 (41.2)
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• -** Behandlungsschema: an das Körpergewicht angepasste Dosen von Rivaroxaban oder Aspirin (circa 5 mg/kg); 2:1 (Rivaroxaban:Aspirin) randomisiert.
• +** Behandlungsschema: an das Körpergewicht angepasste Dosen von Rivaroxaban oder Aspirin (circa 5 mg/kg); 2:1 (Rivaroxaban:Aspirin) randomisiert.
• -Die unverblindete, multizentrische PIONEER AF-PCI Studie untersuchte verschiedene antikoagulative Behandlungen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, welche sich aufgrund einer arteriosklerotischen Grunderkrankung einer PCI mit Stenteinlage unterziehen mussten. Patienten mit Schlaganfall/TIA in der Anamnese waren von der Studie ausgeschlossen. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert über 12 Monate entweder mit Rivaroxaban 15 mg einmal täglich (10 mg Rivaroxaban für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min) zusätzlich zu einem P2Y12-Inhibitor (z.B. Clopidogrel) oder mit einem VKA zusätzlich zu einer DAPT (3, 6 oder 12 Monate gefolgt von niedrigdosiertem ASS) behandelt.
• +Die unverblindete, multizentrische PIONEER AF-PCI Studie untersuchte verschiedene antikoagulative Behandlungen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, welche sich aufgrund einer arteriosklerotischen Grunderkrankung einer PCI mit Stenteinlage unterziehen mussten. Patienten mit Schlaganfall/TIA in der Anamnese waren von der Studie ausgeschlossen. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert über 12 Monate entweder mit Rivaroxaban 15 mg einmal täglich (10 mg Rivaroxaban für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von 30-49 ml/min) zusätzlich zu einem P2Y12-Inhibitor (z.B. Clopidogrel) oder mit einem VKA zusätzlich zu einer DAPT (3, 6 oder 12 Monate gefolgt von niedrigdosiertem ASS) behandelt.
• -Die PIONEER AF-PCI Studie gestattet keine definitive Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnis der reduzierten Dosis (15 mg einmal täglich) im Vergleich zur Standarddosierung (20 mg einmal täglich) von Rivaroxaban bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, da letztere in der Studie nicht untersucht wurde.
• +Die PIONEER AF-PCI Studie gestattet keine definitive Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnis der reduzierten Dosis (15 mg einmal täglich) im Vergleich zur Standarddosierung (20 mg einmal täglich) von Rivaroxaban bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, da letztere in der Studie nicht untersucht wurde.
• -Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird 2-4 Stunden nach der oralen Gabe erreicht.
• -Rivaroxaban 10 mg wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 10 mg Tablettendosis ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeit eingenommen, hoch (80–100%). Die Einnahme von Nahrung beeinflusst die AUC oder Cmax von Rivaroxaban bei der 10 mg-Dosis nicht. Die Resorption ist sättigbar.
• -Bei 20 mg ist die Bioverfügbarkeit ohne Nahrung nur 66%. Bei Einnahme von 20 mg-Tabletten mit einer Mahlzeit ist die Resorption vollständig. Xarelto 15 mg und 20 mg sollten deshalb mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Rivaroxaban 10 mg-, 15 mg- und 20 mg-Tabletten zeigten eingenommen mit einer Mahlzeit eine Dosislinearität.
• +Rivaroxaban wird schnell resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration (Cmax) wird 2-4 Stunden nach der oralen Gabe erreicht.
• +Rivaroxaban 10 mg wird nahezu vollständig oral resorbiert und die orale Bioverfügbarkeit der 10 mg Tablettendosis ist, unabhängig davon, ob im Nüchternzustand oder nach einer Mahlzeit eingenommen, hoch (80–100%). Die Einnahme von Nahrung beeinflusst die AUC oder Cmax von Rivaroxaban bei der 10 mg-Dosis nicht. Die Resorption ist sättigbar.
• +Bei 20 mg ist die Bioverfügbarkeit ohne Nahrung nur 66%. Bei Einnahme von 20 mg-Tabletten mit einer Mahlzeit ist die Resorption vollständig. Xarelto 15 mg und 20 mg sollten deshalb mit einer Mahlzeit eingenommen werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• +Rivaroxaban 10 mg-, 15 mg- und 20 mg-Tabletten zeigten eingenommen mit einer Mahlzeit eine Dosislinearität.
• -Bei Patienten, die 20 mg Rivaroxaban einmal täglich zur Behandlung von akuter tiefer Venenthrombose erhalten haben, wurde 2-4 bzw. ca. 24 Stunden nach der Einnahme (diese entspricht ungefähr der maximalen und der minimalen Konzentration während des Dosierungsintervalls) ein geometrischer Mittelwert (90% Intervall) von 215 µg/l (22-535 µg) bzw. 32 µg/l (6-239 µg) Rivaroxaban im Blut gemessen.
• +Bei Patienten, die 20 mg Rivaroxaban einmal täglich zur Behandlung von akuter tiefer Venenthrombose erhalten haben, wurde 2-4 bzw. ca. 24 Stunden nach der Einnahme (diese entspricht ungefähr der maximalen und der minimalen Konzentration während des Dosierungsintervalls) ein geometrischer Mittelwert (90% Intervall) von 215 µg/l (22-535 µg) bzw. 32 µg/l (6-239 µg) Rivaroxaban im Blut gemessen.
• -Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von zerkleinerten 20 mg Rivaroxaban Filmtabletten, oral eingenommen, war vergleichbar mit zerkleinerten Tabletten, die via Magensonde verabreicht wurden. Dank des dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxaban, können diese Resultate auch auf niedrigere Dosen von Rivaroxaban übertragen werden.
• +Die Bioverfügbarkeit (AUC und Cmax) von zerkleinerten 20 mg Rivaroxaban Filmtabletten, oral eingenommen, war vergleichbar mit zerkleinerten Tabletten, die via Magensonde verabreicht wurden. Dank des dosisproportionalen pharmakokinetischen Profils von Rivaroxaban, können diese Resultate auch auf niedrigere Dosen von Rivaroxaban übertragen werden.
• -Die Proteinbindung von Rivaroxaban in Humanplasma bei Erwachsenen ist mit ca. 92% bis 95% hoch. Rivaroxaban bindet sich vorwiegend an Albumin. Das Verteilungsvolumen ist mit einem Vss von ungefähr 50 l mässig.
• +Die Proteinbindung von Rivaroxaban in Humanplasma bei Erwachsenen ist mit ca. 92% bis 95% hoch. Rivaroxaban bindet sich vorwiegend an Albumin. Das Verteilungsvolumen ist mit einem Vss von ungefähr 50 l mässig.
• -Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vss) von Rivaroxaban nach oraler Gabe geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells für Kinder (Alter 0 - < 18 Jahre) ist abhängig vom Körpergewicht und folgt einer allometrischen Beziehung, mit einem durchschnittlichen Wert von 113 L für eine Person mit einem Körpergewicht von 82.8 kg.
• +Es liegen keine pharmakokinetischen Daten nach intravenöser Verabreichung bei Kindern vor. Das scheinbare Verteilungsvolumen (Vss) von Rivaroxaban nach oraler Gabe geschätzt mithilfe eines PK-Populationsmodells für Kinder (Alter 0 - < 18 Jahre) ist abhängig vom Körpergewicht und folgt einer allometrischen Beziehung, mit einem durchschnittlichen Wert von 113 L für eine Person mit einem Körpergewicht von 82.8 kg.
• -Unverändertes Rivaroxaban ist die Hauptkomponente im humanen Plasma; es sind keine zirkulierende aktive Metabolite oder Hauptmetabolite nachweisbar. Rivaroxaban wird sowohl durch metabolischen Abbau (etwa 2/3 der verabreichten Dosis) als auch durch direkte Ausscheidung als unveränderte Verbindung (etwa 1/3) eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Oxidativer Abbau des Morpholinon-Teils und Hydrolyse der Amid-Bindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h ist Rivaroxaban ein Wirkstoff mit einer niedrigen Clearance. Die Eliminierung von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgte bei jungen Personen mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden, bei älteren mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden.
• +Unverändertes Rivaroxaban ist die Hauptkomponente im humanen Plasma; es sind keine zirkulierende aktive Metabolite oder Hauptmetabolite nachweisbar. Rivaroxaban wird sowohl durch metabolischen Abbau (etwa 2/3 der verabreichten Dosis) als auch durch direkte Ausscheidung als unveränderte Verbindung (etwa 1/3) eliminiert. Die Metabolisierung erfolgt durch CYP3A4, CYP2J2 und CYP-unabhängige Mechanismen. Oxidativer Abbau des Morpholinon-Teils und Hydrolyse der Amid-Bindungen sind die Hauptwege der Biotransformation. Mit einer systemischen Clearance von etwa 10 l/h ist Rivaroxaban ein Wirkstoff mit einer niedrigen Clearance. Die Eliminierung von Rivaroxaban aus dem Plasma erfolgte bei jungen Personen mit einer terminalen Halbwertszeit von 5 bis 9 Stunden, bei älteren mit einer terminalen Halbwertszeit von 11 bis 13 Stunden.
• -Bei Erwachsenen hatte extremes Körpergewicht (<50 kg oder >120 kg) nur einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban (weniger als 25%). Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
• +Bei Erwachsenen hatte extremes Körpergewicht (<50 kg oder >120 kg) nur einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Rivaroxaban (weniger als 25%). Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
• -In sicherheitspharmakologischen Studien zeigte Rivaroxaban keine schädigenden Effekte auf das Herz-Kreislauf- und Atemsystem, das zentrale Nervensystem, sowie auf die renale und gastrointestinale Funktion (Dosen bis zu 30 mg/kg, 38-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels). Kardiovaskuläre In-vitro- und In-vivo-Studien erbrachten keinerlei Hinweise auf ein arrhythmogenes Potential von Rivaroxaban.
• +In sicherheitspharmakologischen Studien zeigte Rivaroxaban keine schädigenden Effekte auf das Herz-Kreislauf- und Atemsystem, das zentrale Nervensystem, sowie auf die renale und gastrointestinale Funktion (Dosen bis zu 30 mg/kg, 38-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels). Kardiovaskuläre In-vitro- und In-vivo-Studien erbrachten keinerlei Hinweise auf ein arrhythmogenes Potential von Rivaroxaban.
• -Kanzerogenesestudien in Mäusen und Ratten über zwei Jahre mit einer maximalen Dosierung von 60 mg/kg/Tag Rivaroxaban ergaben keine Hinweise auf ein diesbezügliches Potential.
• +Kanzerogenesestudien in Mäusen und Ratten über zwei Jahre mit einer maximalen Dosierung von 60 mg/kg/Tag Rivaroxaban ergaben keine Hinweise auf ein diesbezügliches Potential.
• -Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an der Ratte bis zu einer Dosis von 200 mg/kg Rivaroxaban (33- bis 50-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) zeigten keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität. Entwicklungstoxikologische Untersuchen in der Ratte zeigten ab einer Dosis von 10 mg/kg (4-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) und im Kaninchen ab einer Dosis von 2.5 mg/kg (3-Faches des therapeutischen Plasmaspiegel) embryonale Toxizität sowie Effekte auf die Plazenta, die weitgehend auf eine gesteigerte Blutungsneigung zurückzuführen sind. Hinweise auf eine primär teratogene Wirkung fanden sich nicht.
• +Reproduktionstoxikologische Untersuchungen an der Ratte bis zu einer Dosis von 200 mg/kg Rivaroxaban (33- bis 50-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) zeigten keine Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität. Entwicklungstoxikologische Untersuchen in der Ratte zeigten ab einer Dosis von 10 mg/kg (4-Faches des therapeutischen Plasmaspiegels) und im Kaninchen ab einer Dosis von 2.5 mg/kg (3-Faches des therapeutischen Plasmaspiegel) embryonale Toxizität sowie Effekte auf die Plazenta, die weitgehend auf eine gesteigerte Blutungsneigung zurückzuführen sind. Hinweise auf eine primär teratogene Wirkung fanden sich nicht.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bzw. «verwendbar bis» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bzw. "verwendbar bis" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Xarelto in seiner Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.
• +Xarelto in seiner Originalverpackung und nicht über 30 °C lagern.
• -10 mg Filmtabletten: Packungen zu 10, 30 und 98 Filmtabletten und Spitalpackungen zu 30× 1 und 1× 100 Filmtabletten (B)
• -15 mg Filmtabletten: Packungen zu 14, 28 oder 98 Filmtabletten und Spitalpackungen zu 30× 1 und 1× 100 Filmtabletten (B)
• -20 mg Filmtabletten: Packungen zu 14, 28 oder 98 Filmtabletten und Spitalpackungen zu 30× 1 und 1× 100 Filmtabletten (B)
• +10 mg Filmtabletten: Packungen zu 10, 30 und 98 Filmtabletten und Spitalpackungen zu 30× 1 und 1× 100 Filmtabletten (B)
• +15 mg Filmtabletten: Packungen zu 14, 28 oder 98 Filmtabletten und Spitalpackungen zu 30× 1 und 1× 100 Filmtabletten (B)
• +20 mg Filmtabletten: Packungen zu 14, 28 oder 98 Filmtabletten und Spitalpackungen zu 30× 1 und 1× 100 Filmtabletten (B)