• -Polysorbatum 80, saccharum, dinatrii phosphas dodecahydricus, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 4 ml resp. pro 10 ml resp. pro 20 ml corresp. natrium 1,76 mg resp. 4,43 mg resp. 8,85 mg.
• +Polysorbatum 80, saccharum, dinatrii phosphas dodecahydricus, natrii dihydrogenophosphas dihydricus, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 4 ml resp. pro 10 ml resp. pro 20 ml corresp. natrium 1,76 mg resp. 4,43 mg resp. 8,85 mg.
• -Polysorbatum 80, L-arginini hydrochloridum, L-methioninum, L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 0,9 ml.
• +Polysorbatum 80, L-arginini hydrochloridum, L-methioninum, L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 0,9 ml.
• --Eine Durchstechflasche zu 4 ml enthält 80 mg Tocilizumab (20 mg/ml).
• --Eine Durchstechflasche zu 10 ml enthält 200 mg Tocilizumab (20 mg/ml).
• --Eine Durchstechflasche zu 20 ml enthält 400 mg Tocilizumab (20 mg/ml).
• +-Eine Durchstechflasche zu 4 ml enthält 80 mg Tocilizumab (20 mg/ml).
• +-Eine Durchstechflasche zu 10 ml enthält 200 mg Tocilizumab (20 mg/ml).
• +-Eine Durchstechflasche zu 20 ml enthält 400 mg Tocilizumab (20 mg/ml).
• --Eine Fertigspritze zu 0,9 ml enthält 162 mg Tocilizumab (180 mg/ml).
• --Ein Fertigpen zu 0,9 ml enthält 162 mg Tocilizumab (180 mg/ml).
• +-Eine Fertigspritze zu 0,9 ml enthält 162 mg Tocilizumab (180 mg/ml).
• +-Ein Fertigpen zu 0,9 ml enthält 162 mg Tocilizumab (180 mg/ml).
• -Actemra ist in Kombination mit einer ausschleichenden Glukokortikoidtherapie für die Therapie der Riesenzellarteriitis (RZA) bei erwachsenen Patienten indiziert, die bei Einleitung der Gabe von Actemra nicht mehr als 60 mg Prednison pro Tag (oder einen äquivalenten Wirkstoff) benötigen.
• +Actemra ist in Kombination mit einer ausschleichenden Glukokortikoidtherapie für die Therapie der Riesenzellarteriitis (RZA) bei erwachsenen Patienten indiziert, die bei Einleitung der Gabe von Actemra nicht mehr als 60 mg Prednison pro Tag (oder einen äquivalenten Wirkstoff) benötigen.
• -Patienten mit einem Körpergewicht über 100 Kilogramm (kg) sollten nicht mehr als 800 mg pro Einzeldosis erhalten.
• +Patienten mit einem Körpergewicht über 100 Kilogramm (kg) sollten nicht mehr als 800 mg pro Einzeldosis erhalten.
• -Die empfohlene Dosis von Actemra beträgt bei erwachsenen Patienten 162 mg, einmal wöchentlich als subkutane Injektion verabreicht. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von <60 kg und Komedikation mit Methotrexat liegt die initiale Dosierung bei 162 mg alle 2 Wochen (siehe dazu auch Studie SC-II unter "Eigenschaften/Wirkungen" hier weiter hinten). Im Falle ungenügenden Ansprechens kann die Dosis auf 162 mg einmal wöchentlich erhöht werden.
• -Bei Patienten mit klinischem Ansprechen unter einmal wöchentlicher Dosierung von 162 mg Actemra in Kombination mit Methotrexat ist nach 12 Wochen eine Dosisreduktion auf 162 mg alle 2 Wochen in Erwägung zu ziehen. Eine Dosisreduktion bei Patienten mit Monotherapie mit einmal wöchentlicher Dosierung wird nicht empfohlen.
• -Bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen unter wöchentlicher Gabe von 162 mg subkutan und einem Körpergewicht von >100 kg ist ein Wechsel auf intravenöses Actemra 800 mg alle 4 Wochen in Erwägung zu ziehen.
• +Die empfohlene Dosis von Actemra beträgt bei erwachsenen Patienten 162 mg, einmal wöchentlich als subkutane Injektion verabreicht. Bei Patienten mit einem Körpergewicht von <60 kg und Komedikation mit Methotrexat liegt die initiale Dosierung bei 162 mg alle 2 Wochen (siehe dazu auch Studie SC-II unter "Eigenschaften/Wirkungen" hier weiter hinten). Im Falle ungenügenden Ansprechens kann die Dosis auf 162 mg einmal wöchentlich erhöht werden.
• +Bei Patienten mit klinischem Ansprechen unter einmal wöchentlicher Dosierung von 162 mg Actemra in Kombination mit Methotrexat ist nach 12 Wochen eine Dosisreduktion auf 162 mg alle 2 Wochen in Erwägung zu ziehen. Eine Dosisreduktion bei Patienten mit Monotherapie mit einmal wöchentlicher Dosierung wird nicht empfohlen.
• +Bei Patienten mit ungenügendem Ansprechen unter wöchentlicher Gabe von 162 mg subkutan und einem Körpergewicht von >100 kg ist ein Wechsel auf intravenöses Actemra 800 mg alle 4 Wochen in Erwägung zu ziehen.
• -Alle Patienten müssen vor dem Therapiebeginn mit Actemra vorgängig mit einer Steroidtherapie begonnen haben und die Dosis muss auf <60 mg Prednison-Aequivalent bis zum Therapiebeginn mit Actemra reduziert worden sein. Eine "de novo" Therapie mit Actemra bei gleichzeitigem Beginn einer Steroidtherapie ist nicht untersucht worden. Dabei ist noch zu berücksichtigen, dass bisher kein Effekt von Actemra auf die okulären Manifestationen einer RZA belegt wurde und diese Patienten mit Augenmanifestationen mit Steroiden gemäss ärztlichem Urteil und geltenden Richtlinien behandelt werden müssen.
• +Alle Patienten müssen vor dem Therapiebeginn mit Actemra vorgängig mit einer Steroidtherapie begonnen haben und die Dosis muss auf <60 mg Prednison-Aequivalent bis zum Therapiebeginn mit Actemra reduziert worden sein. Eine "de novo" Therapie mit Actemra bei gleichzeitigem Beginn einer Steroidtherapie ist nicht untersucht worden. Dabei ist noch zu berücksichtigen, dass bisher kein Effekt von Actemra auf die okulären Manifestationen einer RZA belegt wurde und diese Patienten mit Augenmanifestationen mit Steroiden gemäss ärztlichem Urteil und geltenden Richtlinien behandelt werden müssen.
• -Die empfohlene Dosis beträgt 162 mg:
• -einmal alle drei Wochen für Patienten <30 kg Körpergewicht.
• -einmal alle zwei Wochen für Patienten ≥30 kg Körpergewicht.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 162 mg:
• +einmal alle drei Wochen für Patienten <30 kg Körpergewicht.
• +einmal alle zwei Wochen für Patienten ≥30 kg Körpergewicht.
• --12 mg/kg bei Patienten unter 30 kg Körpergewicht
• --8 mg/kg bei Patienten ≥30 kg Körpergewicht
• +-12 mg/kg bei Patienten unter 30 kg Körpergewicht
• +-8 mg/kg bei Patienten ≥30 kg Körpergewicht
• --162 mg einmal alle zwei Wochen bei Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg und mindestens 10 kg
• --162 mg einmal wöchentlich bei Patienten mit einem Gewicht ≥30 kg.
• +-162 mg einmal alle zwei Wochen bei Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg und mindestens 10 kg
• +-162 mg einmal wöchentlich bei Patienten mit einem Gewicht ≥30 kg.
• -Die empfohlene Dosierung zur Behandlung von CRS per intravenöse Infusion über 60 Minuten beträgt bei Patienten mit einem Gewicht ab 30 kg 8 mg/kg bzw. bei Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg 12 mg/kg. Actemra kann allein oder in Kombination mit Kortikosteroiden gegeben werden.
• -Falls sich nach der ersten Dosis keine klinische Verbesserung der Anzeichen und Symptome des CRS einstellt, können bis zu 3 weitere Actemra-Dosen gegeben werden. Zwischen den Dosen sollte jeweils ein Zeitabstand von mindestens 8 Stunden liegen. Dosen über 800 mg pro Infusion werden bei CRS-Patienten nicht empfohlen.
• +Die empfohlene Dosierung zur Behandlung von CRS per intravenöse Infusion über 60 Minuten beträgt bei Patienten mit einem Gewicht ab 30 kg 8 mg/kg bzw. bei Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg 12 mg/kg. Actemra kann allein oder in Kombination mit Kortikosteroiden gegeben werden.
• +Falls sich nach der ersten Dosis keine klinische Verbesserung der Anzeichen und Symptome des CRS einstellt, können bis zu 3 weitere Actemra-Dosen gegeben werden. Zwischen den Dosen sollte jeweils ein Zeitabstand von mindestens 8 Stunden liegen. Dosen über 800 mg pro Infusion werden bei CRS-Patienten nicht empfohlen.
• -Wie auch bei anderen biologischen Therapien empfohlen, sollten alle Patienten vor Beginn einer Therapie mit Actemra auf das Vorliegen einer latenten Tuberkuloseinfektion untersucht werden. Patienten mit einer latenten Tuberkulose sollten vor Beginn einer Therapie mit Actemra mit antimykobakterieller Standardtherapie behandelt werden. Verschreibende Ärzte sollten insbesondere bei schwerkranken und immunsupprimierten Patienten daran denken, dass beim Tuberkulin-Hauttest und dem Tuberkulose-Interferon-gamma-Bluttest das Risiko falsch-negativer Ergebnisse besteht.
• +Wie auch bei anderen biologischen Therapien empfohlen, sollten alle Patienten vor Beginn einer Therapie mit Actemra auf das Vorliegen einer latenten Tuberkuloseinfektion untersucht werden. Patienten mit einer latenten Tuberkulose sollten vor Beginn einer Therapie mit Actemra mit antimykobakterieller Standardtherapie behandelt werden. Verschreibende Ärzte sollten insbesondere bei schwerkranken und immunsupprimierten Patienten daran denken, dass beim Tuberkulin-Hauttest und dem Tuberkulose-Interferon-gamma-Bluttest das Risiko falsch-negativer Ergebnisse besteht.
• -Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen auf. Insbesondere Patienten mit Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, Dyslipidämie und Diabetes mellitus sind deshalb engmaschig zu kontrollieren (EKG, Blutdruckmessung).
• +Patienten mit rheumatoider Arthritis weisen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen auf. Insbesondere Patienten mit Risikofaktoren wie arterielle Hypertonie, Dyslipidämie und Diabetes mellitus sind deshalb engmaschig zu kontrollieren (EKG, Blutdruckmessung).
• -Actemra, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v. Darreichungsform) enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• +Actemra, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v. Darreichungsform) enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antirheumatika beeinflusst die Pharmakokinetik von Tocilizumab nicht bei RA-Patienten (MTX, Chloroquin und seine Derivate (Antimalarika), Immunsuppressiva (Azathioprin, Leflunomid), Kortikosteroide (Prednison und Derivate), Folsäure und seine Derivate, nicht-steroidale Entzündungshemmer (Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Meloxicam), COX-2-Hemmer (Celecoxib)), Analgetika (Paracetamol, Tramadol, Codein und Derivate). Bei RZA-Patienten wurden keine Auswirkungen der kumulativen Corticosteroiddosis auf die Actemra-Exposition beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg/kg Actemra mit 10-25 mg MTX einmal wöchentlich hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die MTX-Exposition.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antirheumatika beeinflusst die Pharmakokinetik von Tocilizumab nicht bei RA-Patienten (MTX, Chloroquin und seine Derivate (Antimalarika), Immunsuppressiva (Azathioprin, Leflunomid), Kortikosteroide (Prednison und Derivate), Folsäure und seine Derivate, nicht-steroidale Entzündungshemmer (Diclofenac, Ibuprofen, Naproxen, Meloxicam), COX-2-Hemmer (Celecoxib)), Analgetika (Paracetamol, Tramadol, Codein und Derivate). Bei RZA-Patienten wurden keine Auswirkungen der kumulativen Corticosteroiddosis auf die Actemra-Exposition beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 10 mg/kg Actemra mit 10-25 mg MTX einmal wöchentlich hatte keine klinisch signifikante Wirkung auf die MTX-Exposition.
• -Die Sicherheit von subkutanem Actemra bei Patienten mit RA wurde in der Studie SC-I (WA22762) untersucht. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von 162 mg einmal wöchentlich verabreichtem Tocilizumab im Vergleich zu 8 mg/kg i.v. bei 1262 Patienten mit RA im Erwachsenenalter beurteilt. Alle Patienten der Studie erhielten eine Basistherapie mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD. Die mit s.c. verabreichtem Tocilizumab beobachtete Sicherheit und Immunogenität entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von i.v. Tocilizumab. Es wurden keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet. In den Behandlungsarmen mit s.c. verabreichtem Tocilizumab wurde eine grössere Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet als bei den s.c. Injektionen eines Placebos in den Behandlungsarmen mit i.v. Gabe (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• +Die Sicherheit von subkutanem Actemra bei Patienten mit RA wurde in der Studie SC-I (WA22762) untersucht. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von 162 mg einmal wöchentlich verabreichtem Tocilizumab im Vergleich zu 8 mg/kg i.v. bei 1262 Patienten mit RA im Erwachsenenalter beurteilt. Alle Patienten der Studie erhielten eine Basistherapie mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD. Die mit s.c. verabreichtem Tocilizumab beobachtete Sicherheit und Immunogenität entsprach dem bekannten Sicherheitsprofil von i.v. Tocilizumab. Es wurden keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen beobachtet. In den Behandlungsarmen mit s.c. verabreichtem Tocilizumab wurde eine grössere Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle beobachtet als bei den s.c. Injektionen eines Placebos in den Behandlungsarmen mit i.v. Gabe (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Für Patienten, welche die Studie WA28117 abgeschlossen hatten, bestand die Möglichkeit, in einer Langzeitverlängerungsstudie (WA29231) bis zu 5 Jahre lang weiter mit s.c. Tocilizumab behandelt zu werden. Im Rahmen der Langzeitbehandlung wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.
• +Für Patienten, welche die Studie WA28117 abgeschlossen hatten, bestand die Möglichkeit, in einer Langzeitverlängerungsstudie (WA29231) bis zu 5 Jahre lang weiter mit s.c. Tocilizumab behandelt zu werden. Im Rahmen der Langzeitbehandlung wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.
• -Die Rate schwerwiegender Infektionen war mit 12,2 pro 100 Patientenjahre bei Patienten unter 30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab numerisch höher als bei Patienten unter 30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (3,7 pro 100 Patientenjahre) und bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (4,0 pro 100 Patientenjahre). Zudem war der Anteil der Patienten mit Infektionen, die zu Therapieunterbrüchen führten, bei Patienten <30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab (21,4%) numerisch höher als bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (7,6%). Die Infektionsrate bei pJIA-Patienten, die mit s.c. Tocilizumab behandelt wurden, war mit derjenigen bei mit i.v. Tocilizumab behandelten pJIA-Patienten vergleichbar.
• -In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung wurde eine Gesamtinfektionsrate von 104,0 (95%-KI: 89,4;120,4) pro 100 Patientenjahre festgestellt, wobei Nasopharyngitis und Gastroenteritis die häufigsten Ereignisse waren. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug 2,9 (95%-KI: 0,9; 6,7) pro 100 Patientenjahre.
• +Die Rate schwerwiegender Infektionen war mit 12,2 pro 100 Patientenjahre bei Patienten unter 30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab numerisch höher als bei Patienten unter 30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (3,7 pro 100 Patientenjahre) und bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (4,0 pro 100 Patientenjahre). Zudem war der Anteil der Patienten mit Infektionen, die zu Therapieunterbrüchen führten, bei Patienten <30 kg und 10 mg/kg Tocilizumab (21,4%) numerisch höher als bei Patienten >30 kg und 8 mg/kg Tocilizumab (7,6%). Die Infektionsrate bei pJIA-Patienten, die mit s.c. Tocilizumab behandelt wurden, war mit derjenigen bei mit i.v. Tocilizumab behandelten pJIA-Patienten vergleichbar.
• +In der Studie WA29231 mit subkutaner Anwendung wurde eine Gesamtinfektionsrate von 104,0 (95%-KI: 89,4;120,4) pro 100 Patientenjahre festgestellt, wobei Nasopharyngitis und Gastroenteritis die häufigsten Ereignisse waren. Die Rate schwerwiegender Infektionen betrug 2,9 (95%-KI: 0,9; 6,7) pro 100 Patientenjahre.
• -Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab bei sJIA wurde bei 163 pädiatrischen Patienten untersucht. In Studie WA18221 (12-wöchige Studie mit Langzeitnachbeobachtung) wurden 112 Patienten (2 bis 17 Jahre alt) mit i.v. Tocilizumab behandelt und in Studie WA28118 (52-wöchige Studie) wurden 51 Patienten (1 bis 17 Jahre alt) mit s.c. Tocilizumab behandelt.
• +Das Sicherheitsprofil von Tocilizumab bei sJIA wurde bei 163 pädiatrischen Patienten untersucht. In Studie WA18221 (12-wöchige Studie mit Langzeitnachbeobachtung) wurden 112 Patienten (2 bis 17 Jahre alt) mit i.v. Tocilizumab behandelt und in Studie WA28118 (52-wöchige Studie) wurden 51 Patienten (1 bis 17 Jahre alt) mit s.c. Tocilizumab behandelt.
• -Für Patienten, welche die Studie WA28118 abgeschlossen hatten, bestand die Möglichkeit, in einer Langzeitverlängerungsstudie (WA29231) bis zu 5 Jahre lang weiter mit s.c. Tocilizumab behandelt zu werden. Im Rahmen der Langzeitbehandlung wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.
• +Für Patienten, welche die Studie WA28118 abgeschlossen hatten, bestand die Möglichkeit, in einer Langzeitverlängerungsstudie (WA29231) bis zu 5 Jahre lang weiter mit s.c. Tocilizumab behandelt zu werden. Im Rahmen der Langzeitbehandlung wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt.
• -Bei sJIA traten im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) bei 3% der Patienten in der Placebogruppe und bei 1% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Thrombozyten bis auf ≤ 100 × 103/μl auf. In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) lag bei 3% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Thrombozyten bis auf unter 100 × 103/μl vor, ohne dass begleitend Blutungsereignisse auftraten. In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 2% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Verringerung der Thrombozyten bis auf unter 100 × 103/μl auf.
• +Bei sJIA traten im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) bei 3% der Patienten in der Placebogruppe und bei 1% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Thrombozyten bis auf ≤ 100 × 103/μl auf. In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) lag bei 3% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Verringerung der Thrombozyten bis auf unter 100 × 103/μl vor, ohne dass begleitend Blutungsereignisse auftraten. In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 2% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Verringerung der Thrombozyten bis auf unter 100 × 103/μl auf.
• -Im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) trat bei 5% bzw. 3% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei 0% der Patienten in der Placebogruppe eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3 x ONG auf.
• -In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 12% bzw. 4,0% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3 x ONG auf.
• -In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 9,8% bzw. 4,0% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3 x ONG auf.
• +Im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) trat bei 5% bzw. 3% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe und bei 0% der Patienten in der Placebogruppe eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3 x ONG auf.
• +In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 12% bzw. 4,0% der Patienten in der mit i.v. Tocilizumab behandelten Gruppe eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3 x ONG auf.
• +In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 9,8% bzw. 4,0% der mit s.c. Tocilizumab behandelten Patienten eine Erhöhung der ALT bzw. AST bis auf ≥3 x ONG auf.
• -Bei sJIA traten im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) bei 13,4% und 33,3% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts auf ≥200 mg/dl auf. In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 13,2% und 27,7% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts bis auf ≥200 mg/dl auf. In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 23,4% und 35,4% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts bis auf ≥200 mg/dl auf.
• +Bei sJIA traten im Rahmen der Routineüberwachung der Laborwerte in der 12-wöchigen kontrollierten Studie (Studie WA18221) bei 13,4% und 33,3% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts auf ≥200 mg/dl auf. In der offenen Verlängerungsstudie (WA18221) trat bei 13,2% und 27,7% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts bis auf ≥200 mg/dl auf. In der 52-wöchigen offenen Studie (Studie WA28118) trat bei 23,4% und 35,4% der Patienten eine Erhöhung des LDL-Cholesterinwerts bis auf ≥130 mg/dl bzw. des Gesamtcholesterinwerts bis auf ≥200 mg/dl auf.
• -In zwei Dosisfindungsstudien wurde Actemra in Kombination mit Methotrexat oder als Monotherapie in den Dosen 2, 4 und 8 mg/kg alle 4 Wochen untersucht. In 5 kontrollierten doppelblinden Phase III Studien - Dauer 3 bis 6 Monate - wurde Actemra bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer rheumatoider Arthritis (durchschnittlicher DAS28 Score von 6,5 bis 7) untersucht, welche refraktär auf die Vortherapie von durchschnittlich 1-3 DMARDs waren. Die durchschnittliche Krankheitsdauer musste mindestens 6 Monate betragen, im Allgemeinen waren es median 7-9 Jahre. Alle Patienten hatten als Vortherapie Methotrexat mit einer Dosis zwischen 10 und 25 mg in den Studien WA17822 und WA17823 oder DMARD in der Studie WA18063. In der Studie WA18062 wurden Patienten nach zusätzlicher Vorbehandlung mit TNF-alfa Inhibitoren aufgenommen.
• +In zwei Dosisfindungsstudien wurde Actemra in Kombination mit Methotrexat oder als Monotherapie in den Dosen 2, 4 und 8 mg/kg alle 4 Wochen untersucht. In 5 kontrollierten doppelblinden Phase III Studien - Dauer 3 bis 6 Monate - wurde Actemra bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer rheumatoider Arthritis (durchschnittlicher DAS28 Score von 6,5 bis 7) untersucht, welche refraktär auf die Vortherapie von durchschnittlich 1-3 DMARDs waren. Die durchschnittliche Krankheitsdauer musste mindestens 6 Monate betragen, im Allgemeinen waren es median 7-9 Jahre. Alle Patienten hatten als Vortherapie Methotrexat mit einer Dosis zwischen 10 und 25 mg in den Studien WA17822 und WA17823 oder DMARD in der Studie WA18063. In der Studie WA18062 wurden Patienten nach zusätzlicher Vorbehandlung mit TNF-alfa Inhibitoren aufgenommen.
• -In einer weiteren Studie WA17824 wurde die Wirkung von Tocilizumab mit Methotrexat verglichen. Eingeschlossen wurden Patienten mit mittelschwerer oder schwerer rheumatoider Arthritis, die in den letzten 6 Monaten keine Methotrexat Therapie erhalten hatten und bei denen die Methotrexat Therapie nicht wegen Unverträglichkeit oder Nichtansprechen abgebrochen wurde. Die Krankheitsdauer war im Median 3 Jahre. Die Vorbehandlung mit DMARD betrug im Median 1,0 (0-7). Die Studie hatte eine Run-in Periode von 8 Wochen (hier war Rescue erlaubt) und dann wurde auf entweder Methotrexat beginnend 7,5 mg (Steigerung bis 20 mg) oder Actemra 8 mg/kg randomisiert. Im primären Endpunkt ACR20 nach 24 Wochen war Actemra 8 mg/kg mit 70% der von Methotrexat mit 52,5% überlegen.
• +In einer weiteren Studie WA17824 wurde die Wirkung von Tocilizumab mit Methotrexat verglichen. Eingeschlossen wurden Patienten mit mittelschwerer oder schwerer rheumatoider Arthritis, die in den letzten 6 Monaten keine Methotrexat Therapie erhalten hatten und bei denen die Methotrexat Therapie nicht wegen Unverträglichkeit oder Nichtansprechen abgebrochen wurde. Die Krankheitsdauer war im Median 3 Jahre. Die Vorbehandlung mit DMARD betrug im Median 1,0 (0-7). Die Studie hatte eine Run-in Periode von 8 Wochen (hier war Rescue erlaubt) und dann wurde auf entweder Methotrexat beginnend 7,5 mg (Steigerung bis 20 mg) oder Actemra 8 mg/kg randomisiert. Im primären Endpunkt ACR20 nach 24 Wochen war Actemra 8 mg/kg mit 70% der von Methotrexat mit 52,5% überlegen.
• -Studie VI, eine über 2 Jahre laufende Studie, untersuchte 1162 erwachsene Patienten ohne MTX-Vorbehandlung mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA im Frühstadium (mittlere Krankheitsdauer ≤6 Monate). In dieser Studie wurde die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie aus intravenös appliziertem Tocilizumab 4 oder 8 mg/kg alle 4 Wochen und MTX, einer Monotherapie mit intravenös appliziertem Tocilizumab 8 mg/kg und einer MTX-Monotherapie hinsichtlich der Reduzierung der Anzeichen und Symptome sowie der Progressionsgeschwindigkeit der Gelenkschädigungen über einen Zeitraum von 104 Wochen untersucht. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit DAS28-Remission (DAS28<2,6) in Woche 24. In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX und auch in der mit der Tocilizumab-Monotherapie behandelten Gruppe erreichten signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt als in der Gruppe unter MTX-Monotherapie (siehe genaue Angaben auf Tabelle 1 hier unten zu 3 der 4 Behandlungsgruppen in dieser Studie). In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX behandelten Gruppe wurden auch hinsichtlich der wichtigsten sekundären Endpunkte statistisch signifikante Ergebnisse erzielt.
• -Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie VI (WA19926) bei Patienten mit RA im Frühstadium ohne MTX- Vorbehandlung
• - TCZ 8 mg/kg + TCZ 8 mg/kg + Placebo + MTXN=287
• +Studie VI, eine über 2 Jahre laufende Studie, untersuchte 1162 erwachsene Patienten ohne MTX-Vorbehandlung mit mittelschwerer bis schwerer aktiver RA im Frühstadium (mittlere Krankheitsdauer ≤6 Monate). In dieser Studie wurde die Wirksamkeit einer Kombinationstherapie aus intravenös appliziertem Tocilizumab 4 oder 8 mg/kg alle 4 Wochen und MTX, einer Monotherapie mit intravenös appliziertem Tocilizumab 8 mg/kg und einer MTX-Monotherapie hinsichtlich der Reduzierung der Anzeichen und Symptome sowie der Progressionsgeschwindigkeit der Gelenkschädigungen über einen Zeitraum von 104 Wochen untersucht. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten mit DAS28-Remission (DAS28<2,6) in Woche 24. In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX und auch in der mit der Tocilizumab-Monotherapie behandelten Gruppe erreichten signifikant mehr Patienten den primären Endpunkt als in der Gruppe unter MTX-Monotherapie (siehe genaue Angaben auf Tabelle 1 hier unten zu 3 der 4 Behandlungsgruppen in dieser Studie). In der mit Tocilizumab 8 mg/kg + MTX behandelten Gruppe wurden auch hinsichtlich der wichtigsten sekundären Endpunkte statistisch signifikante Ergebnisse erzielt.
• +Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie VI (WA19926) bei Patienten mit RA im Frühstadium ohne MTX- Vorbehandlung
• + TCZ 8 mg/kg + TCZ 8 mg/kg + Placebo + MTXN=287
• - 
• -In einer randomisierten doppelblinden Studie mit 326 RA-Patienten, bei denen entweder eine Unverträglichkeit gegenüber MTX vorlag oder eine Fortsetzung der MTX-Behandlung nicht als vertretbar galt, konnte in Bezug auf die Kontrolle der Krankheitsaktivität ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Actemra (TCZ) 8 mg/kg intravenös alle 4 Wochen gegenüber Adalimumab (ADA) 40 mg subkutan alle 2 Wochen gezeigt werden (primärer Endpunkt DAS28-Differenz zum Ausgangswert zur Woche 24: ADA -1,8, TCZ -3,3 95% CI -1,5 (-1,8, -1,1), p <0,0001).
• +In einer randomisierten doppelblinden Studie mit 326 RA-Patienten, bei denen entweder eine Unverträglichkeit gegenüber MTX vorlag oder eine Fortsetzung der MTX-Behandlung nicht als vertretbar galt, konnte in Bezug auf die Kontrolle der Krankheitsaktivität ein statistisch signifikanter Behandlungseffekt von Actemra (TCZ) 8 mg/kg intravenös alle 4 Wochen gegenüber Adalimumab (ADA) 40 mg subkutan alle 2 Wochen gezeigt werden (primärer Endpunkt DAS28-Differenz zum Ausgangswert zur Woche 24: ADA -1,8, TCZ -3,3 95% CI -1,5 (-1,8, -1,1), p <0,0001).
• -In der Studie SC-I wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis beurteilt, die auf ihre bestehende rheumatologische Therapie inklusive eines oder mehrerer DMARD nur unzureichend angesprochen hatten. Etwa 20% hatten auf mindestens einen TNF-alpha-Hemmer unzureichend angesprochen. In der Studie SC-I wurden 1262 Patienten im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit 162 mg Tocilizumab einmal wöchentlich s.c. oder mit 8 mg/kg Tocilizumab alle vier Wochen i.v. in Kombination mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD randomisiert zugewiesen. Primärer Endpunkt der Studie war die Differenz des Anteils der Patienten, die in Woche 24 ein ACR20-Ansprechen erreichten. Die Ergebnisse der Studie SC-I sind in Tabelle 2 dargestellt.
• +In der Studie SC-I wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis beurteilt, die auf ihre bestehende rheumatologische Therapie inklusive eines oder mehrerer DMARD nur unzureichend angesprochen hatten. Etwa 20% hatten auf mindestens einen TNF-alpha-Hemmer unzureichend angesprochen. In der Studie SC-I wurden 1262 Patienten im Verhältnis 1:1 einer Behandlung mit 162 mg Tocilizumab einmal wöchentlich s.c. oder mit 8 mg/kg Tocilizumab alle vier Wochen i.v. in Kombination mit einem oder mehreren nicht-biologischen DMARD randomisiert zugewiesen. Primärer Endpunkt der Studie war die Differenz des Anteils der Patienten, die in Woche 24 ein ACR20-Ansprechen erreichten. Die Ergebnisse der Studie SC-I sind in Tabelle 2 dargestellt.
• - SC-Ia
• + SC-Ia
• - 
• -Das klinische und das radiologische Ansprechen auf subkutan verabreichtes Actemra wurde in einer doppelblinden, kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit RA untersucht in Kombination mit Methotrexat. In dieser Studie (SC-II) wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis beurteilt, die auf ihre bestehende rheumatologische Therapie inklusive eines oder mehrerer DMARD(s) nur unzureichend angesprochen hatten. Etwa 20% hatten auf mindestens einen TNF-Hemmer unzureichend angesprochen. In die Studie wurden Patienten über 18 Jahre mit aktiver rheumatoider Arthritis, die gemäss den ACR-Kriterien diagnostiziert worden war, und mindestens 8 schmerzhaften und 6 geschwollenen Gelenken bei Studienbeginn aufgenommen. In der Studie SC-II wurden 656 Patienten im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit 162 mg Tocilizumab einmal alle zwei Wochen s.c. oder Placebo randomisiert zugewiesen.
• +Das klinische und das radiologische Ansprechen auf subkutan verabreichtes Actemra wurde in einer doppelblinden, kontrollierten, multizentrischen Studie bei Patienten mit RA untersucht in Kombination mit Methotrexat. In dieser Studie (SC-II) wurden Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis beurteilt, die auf ihre bestehende rheumatologische Therapie inklusive eines oder mehrerer DMARD(s) nur unzureichend angesprochen hatten. Etwa 20% hatten auf mindestens einen TNF-Hemmer unzureichend angesprochen. In die Studie wurden Patienten über 18 Jahre mit aktiver rheumatoider Arthritis, die gemäss den ACR-Kriterien diagnostiziert worden war, und mindestens 8 schmerzhaften und 6 geschwollenen Gelenken bei Studienbeginn aufgenommen. In der Studie SC-II wurden 656 Patienten im Verhältnis 2:1 einer Behandlung mit 162 mg Tocilizumab einmal alle zwei Wochen s.c. oder Placebo randomisiert zugewiesen.
• -Tabelle 3: ACR-Ansprechen in Studie SC-II (Patientenanteil in %) in Woche 24
• - SC-IIb
• +Tabelle 3: ACR-Ansprechen in Studie SC-II (Patientenanteil in %) in Woche 24
• + SC-IIb
• - 
• -Zwei subkutane (s.c.) Dosen von Tocilizumab (162 mg jede Woche und 162 mg alle zwei Wochen) wurden mit zwei verschiedenen Placebokontrollgruppen im Randomisierungsverhältnis 2:1:1:1 verglichen.
• +Zwei subkutane (s.c.) Dosen von Tocilizumab (162 mg jede Woche und 162 mg alle zwei Wochen) wurden mit zwei verschiedenen Placebokontrollgruppen im Randomisierungsverhältnis 2:1:1:1 verglichen.
• -Die mediane kumulative Prednison-Dosis in Woche 52 (ITT Population) war in beiden Tocilizumab-Gruppen (1862,0 mg in beiden Gruppen) signifikant niedriger (p≤0,0003) als in den beiden Placebogruppen (3296,0 mg (Ausschleichung über 26 Wochen) und 3817,0 mg (Ausschleichung über 52 Wochen)).
• +Die mediane kumulative Prednison-Dosis in Woche 52 (ITT Population) war in beiden Tocilizumab-Gruppen (1862,0 mg in beiden Gruppen) signifikant niedriger (p≤0,0003) als in den beiden Placebogruppen (3296,0 mg (Ausschleichung über 26 Wochen) und 3817,0 mg (Ausschleichung über 52 Wochen)).
• - PBO + 26-wöchige PBO + 52-wöchige TCZ 162 mg s.c. qw TCZ 162 mg s.c. q2w
• + PBO + 26-wöchige PBO + 52-wöchige TCZ 162 mg s.c. qw TCZ 162 mg s.c. q2w
• - 
• -Nach Woche 52 begannen die Patienten die 104-wöchige, offene Nachbeobachtung (Teil 2). Die RZA-Therapie lag im Ermessen des Prüfarztes, jedoch empfahl das Protokoll, dass Patienten, die in Woche 52 in klinischer Remission waren, die Tocilizumab-Therapie absetzen, und dass Patienten, die keine klinische Remission erreicht hatten, eine Therapie mit Tocilizumab subkutan einmal wöchentlich beginnen.
• -Bei 65 Patienten, die während Teil 1 Tocilizumab erhalten hatten, trat während Teil 2 mindestens 4 Wochen nach ihrer letzten Tocilizumab-Dosis ein RZA-Schub auf. Die erneute Behandlung mit Tocilizumab einmal wöchentlich (mit Glukokortikoiden oder ohne) erwies sich als wirksam, um 36 von 37 dieser Schübe zu behandeln, wobei diese Patienten eine klinische Remission erreichten (mediane Zeit bis zur Remission: 15,0 Tage).
• +Nach Woche 52 begannen die Patienten die 104-wöchige, offene Nachbeobachtung (Teil 2). Die RZA-Therapie lag im Ermessen des Prüfarztes, jedoch empfahl das Protokoll, dass Patienten, die in Woche 52 in klinischer Remission waren, die Tocilizumab-Therapie absetzen, und dass Patienten, die keine klinische Remission erreicht hatten, eine Therapie mit Tocilizumab subkutan einmal wöchentlich beginnen.
• +Bei 65 Patienten, die während Teil 1 Tocilizumab erhalten hatten, trat während Teil 2 mindestens 4 Wochen nach ihrer letzten Tocilizumab-Dosis ein RZA-Schub auf. Die erneute Behandlung mit Tocilizumab einmal wöchentlich (mit Glukokortikoiden oder ohne) erwies sich als wirksam, um 36 von 37 dieser Schübe zu behandeln, wobei diese Patienten eine klinische Remission erreichten (mediane Zeit bis zur Remission: 15,0 Tage).
• -Die Wirksamkeit von intravenösem Actemra wurde in einer Phase 3-Studie inklusive einer offenen Extensionsphase bei Kindern mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) beurteilt, die ungenügend auf eine Methotrexat-Therapie ansprachen oder eine solche Therapie nicht tolerierten. Einer 16-wöchigen offenen Einleitungsphase mit Actemra (n=188) schloss sich eine 24-wöchige randomisierte doppelblinde placebo-kontrollierte Entzugsphase (ITT, n=163) an. Die anschliessende offene Extensionsphase erfolgte über 64 Wochen. Die Actemra-Dosis betrug für Patienten ≥30 kg 8 mg/kg, während bei Patienten <30 kg zwei Gruppen mit den Dosierungen von 8 mg/kg oder 10 mg/kg verglichen wurden. Responders nach der Induktion (JIA ACR30) wurden in die placebo-kontrollierte Entzugsphase überführt und erhielten entweder Actemra in gleicher Dosis wie während der Induktionsphase oder Placebo. Die Analyse erfolgte in den beiden Strata mit und ohne Komedikation von Methotrexat bzw. Kortikosteroiden.
• +Die Wirksamkeit von intravenösem Actemra wurde in einer Phase 3-Studie inklusive einer offenen Extensionsphase bei Kindern mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Arthritis (pJIA) beurteilt, die ungenügend auf eine Methotrexat-Therapie ansprachen oder eine solche Therapie nicht tolerierten. Einer 16-wöchigen offenen Einleitungsphase mit Actemra (n=188) schloss sich eine 24-wöchige randomisierte doppelblinde placebo-kontrollierte Entzugsphase (ITT, n=163) an. Die anschliessende offene Extensionsphase erfolgte über 64 Wochen. Die Actemra-Dosis betrug für Patienten ≥30 kg 8 mg/kg, während bei Patienten <30 kg zwei Gruppen mit den Dosierungen von 8 mg/kg oder 10 mg/kg verglichen wurden. Responders nach der Induktion (JIA ACR30) wurden in die placebo-kontrollierte Entzugsphase überführt und erhielten entweder Actemra in gleicher Dosis wie während der Induktionsphase oder Placebo. Die Analyse erfolgte in den beiden Strata mit und ohne Komedikation von Methotrexat bzw. Kortikosteroiden.
• -Bei pädiatrischen pJIA-Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren wurde eine 52-wöchige offene explorative multizentrische PK-PD und Sicherheitsstudie (WA28117) durchgeführt. Die Patienten erhielten Tocilizumab in zwei verschiedenen Dosierungen auf Basis des Körpergewichts (KGW), wobei Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg (n = 25) 162 mg Tocilizumab alle 2 Wochen (Q2W) und Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg (n = 27) 162 mg Tocilizumab alle 3 Wochen (Q3W) erhielten. Von diesen 52 Patienten waren 37 (71%) nicht mit Tocilizumab vorbehandelt; 15 (29%) hatten i.v. TCZ erhalten und wechselten bei Studienbeginn zu s.c. TCZ.
• -Explorative Wirksamkeitsergebnisse haben gezeigt, dass s.c. Tocilizumab über den gesamten Verlauf der Studie hinweg in beiden Gewichtsgruppen (unter 30 kg und ≥ 30 kg) bei TCZ-naiven Patienten den medianen Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 verbesserte und bei Patienten, die von einer Behandlung mit i.v. zu einer Behandlung mit s.c. TCZ wechselten, den medianen JADAS-71 aufrechterhielt. Allerdings gab es bei unterschiedlicher Exposition zu Actemra ein höheres Ansprechen nach 52 Wochen (inactive disease, klinische Remission) bei den kleineren Patienten mit einem Gewicht von <30 kg als unter den älteren Kindern mit >30 kg. Umgekehrt gab es auch mehr Fälle von Grad 3 Neutropenie bei den Kindern <30 kg.
• +Bei pädiatrischen pJIA-Patienten im Alter von 1 bis 17 Jahren wurde eine 52-wöchige offene explorative multizentrische PK-PD und Sicherheitsstudie (WA28117) durchgeführt. Die Patienten erhielten Tocilizumab in zwei verschiedenen Dosierungen auf Basis des Körpergewichts (KGW), wobei Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg (n = 25) 162 mg Tocilizumab alle 2 Wochen (Q2W) und Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg (n = 27) 162 mg Tocilizumab alle 3 Wochen (Q3W) erhielten. Von diesen 52 Patienten waren 37 (71%) nicht mit Tocilizumab vorbehandelt; 15 (29%) hatten i.v. TCZ erhalten und wechselten bei Studienbeginn zu s.c. TCZ.
• +Explorative Wirksamkeitsergebnisse haben gezeigt, dass s.c. Tocilizumab über den gesamten Verlauf der Studie hinweg in beiden Gewichtsgruppen (unter 30 kg und ≥ 30 kg) bei TCZ-naiven Patienten den medianen Juvenile Arthritis Disease Activity Score (JADAS)-71 verbesserte und bei Patienten, die von einer Behandlung mit i.v. zu einer Behandlung mit s.c. TCZ wechselten, den medianen JADAS-71 aufrechterhielt. Allerdings gab es bei unterschiedlicher Exposition zu Actemra ein höheres Ansprechen nach 52 Wochen (inactive disease, klinische Remission) bei den kleineren Patienten mit einem Gewicht von <30 kg als unter den älteren Kindern mit >30 kg. Umgekehrt gab es auch mehr Fälle von Grad 3 Neutropenie bei den Kindern <30 kg.
• -In einer 12-wöchigen doppelblinden, Placebo kontrollierten Studie wurde entweder mit intravenösem Tocilizumab oder mit Placeboinfusionen alle 2 Wochen behandelt; Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg erhielten Tocilizumab 12 mg/kg (n=38), Patienten >30 kg erhielten 8 mg/kg (n=37) und Placebo erhielten n=37. Eingeschlossen wurden Patienten mit persistierender Krankheitsaktivität (Fieber, Serositis, Rash, Splenomegalie) von mindestens 6 Monaten mit ≥5 aktiv befallenen Gelenken oder 2 aktiv befallenen Gelenken plus Fieber (>38 °C). Die Beurteilung der Gelenke wurde durch einen unabhängigen verblindeten Assessor vorgenommen. Die Kortikosteroiddosis durfte nur nach im Studienprotokoll vordefinierten Regeln verändert werden.
• +In einer 12-wöchigen doppelblinden, Placebo kontrollierten Studie wurde entweder mit intravenösem Tocilizumab oder mit Placeboinfusionen alle 2 Wochen behandelt; Patienten mit einem Körpergewicht <30 kg erhielten Tocilizumab 12 mg/kg (n=38), Patienten >30 kg erhielten 8 mg/kg (n=37) und Placebo erhielten n=37. Eingeschlossen wurden Patienten mit persistierender Krankheitsaktivität (Fieber, Serositis, Rash, Splenomegalie) von mindestens 6 Monaten mit ≥5 aktiv befallenen Gelenken oder 2 aktiv befallenen Gelenken plus Fieber (>38 °C). Die Beurteilung der Gelenke wurde durch einen unabhängigen verblindeten Assessor vorgenommen. Die Kortikosteroiddosis durfte nur nach im Studienprotokoll vordefinierten Regeln verändert werden.
• -Bei Basislinie hatten durchschnittlich 54,7% der Patienten Fieber und 28% Rash, dies war bei der Gruppe der Kinder unter 30 kg Körpergewicht mit 68,4% und 34,2% etwas ausgeprägter. 85% der Patienten wurden unter Behandlung mit Tocilizumab fieberfrei. Lymphadenopathie, Splenomegalie und Hepatomegalie waren bei Basislinie 9,3%, 5,3% und 6,7%, nach 12 Wochen Behandlung mit Tocilizumab 5,4%, 1,5% und 0%. Es verbesserten sich weiterhin neben CRP und ESR bei Patienten mit pathologischen Baseliniewerten Hb Wert, Thrombozytenzahl und Serum Amyloid A. Die Verbesserung der Lebensqualität gemessen am CHAQ-DI Score war unter Tocilizumab 77% und bei Placebo 19%.
• -Es wurde eine 52-wöchige offene multizentrische PK/PD- und Sicherheitsstudie (WA28118) bei pädiatrischen Patienten mit sJIA im Alter von 1 bis 17 Jahren durchgeführt, in welcher zwei unterschiedliche s.c.-Dosisregimes in Abhängigkeit vom Körpergewicht <30 kg bzw. >30 kg untersucht wurden. Geeignete Patienten erhielten eine auf das Körpergewicht (BW) abgestimmte TCZ-Dosis, wobei jeweils 52 Wochen lang Patienten mit einem Gewicht ≥ 30 kg (n = 26) jede Woche (qw) 162 mg TCZ erhielten und Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg (n = 25) alle 10 Tage (q10d) (n=8) oder alle 2 Wochen (q2w) (n= 17) 162 mg TCZ erhielten. Von diesen 51 Patienten waren 26 (51%) nicht mit TCZ vorbehandelt und 25 (49%) hatten zuvor i.v. TCZ erhalten und wurden zur Baseline auf s.c. TCZ umgestellt.
• -Exploratorische Wirksamkeitsergebnisse zeigten, dass sich bei Gabe von s.c. Tocilizumab alle exploratorischen Wirksamkeitsparameter bei nicht mit TCZ vorbehandelten Patienten verbesserten, einschliesslich des Index der Krankheitsaktivität bei juveniler Arthritis (Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS71), und dass bei Patienten, die von i.v. TCZ auf s.c. TCZ umgestellt wurden, alle exploratorischen Effekte erhalten blieben, was jeweils über den gesamten Verlauf der Studie und bei Patienten in beiden Körpergewichtsgruppen (unter 30 kg und ≥ 30 kg) festzustellen war.
• +Bei Basislinie hatten durchschnittlich 54,7% der Patienten Fieber und 28% Rash, dies war bei der Gruppe der Kinder unter 30 kg Körpergewicht mit 68,4% und 34,2% etwas ausgeprägter. 85% der Patienten wurden unter Behandlung mit Tocilizumab fieberfrei. Lymphadenopathie, Splenomegalie und Hepatomegalie waren bei Basislinie 9,3%, 5,3% und 6,7%, nach 12 Wochen Behandlung mit Tocilizumab 5,4%, 1,5% und 0%. Es verbesserten sich weiterhin neben CRP und ESR bei Patienten mit pathologischen Baseliniewerten Hb Wert, Thrombozytenzahl und Serum Amyloid A. Die Verbesserung der Lebensqualität gemessen am CHAQ-DI Score war unter Tocilizumab 77% und bei Placebo 19%.
• +Es wurde eine 52-wöchige offene multizentrische PK/PD- und Sicherheitsstudie (WA28118) bei pädiatrischen Patienten mit sJIA im Alter von 1 bis 17 Jahren durchgeführt, in welcher zwei unterschiedliche s.c.-Dosisregimes in Abhängigkeit vom Körpergewicht <30 kg bzw. >30 kg untersucht wurden. Geeignete Patienten erhielten eine auf das Körpergewicht (BW) abgestimmte TCZ-Dosis, wobei jeweils 52 Wochen lang Patienten mit einem Gewicht ≥ 30 kg (n = 26) jede Woche (qw) 162 mg TCZ erhielten und Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg (n = 25) alle 10 Tage (q10d) (n=8) oder alle 2 Wochen (q2w) (n= 17) 162 mg TCZ erhielten. Von diesen 51 Patienten waren 26 (51%) nicht mit TCZ vorbehandelt und 25 (49%) hatten zuvor i.v. TCZ erhalten und wurden zur Baseline auf s.c. TCZ umgestellt.
• +Exploratorische Wirksamkeitsergebnisse zeigten, dass sich bei Gabe von s.c. Tocilizumab alle exploratorischen Wirksamkeitsparameter bei nicht mit TCZ vorbehandelten Patienten verbesserten, einschliesslich des Index der Krankheitsaktivität bei juveniler Arthritis (Juvenile Arthritis Disease Activity Score, JADAS71), und dass bei Patienten, die von i.v. TCZ auf s.c. TCZ umgestellt wurden, alle exploratorischen Effekte erhalten blieben, was jeweils über den gesamten Verlauf der Studie und bei Patienten in beiden Körpergewichtsgruppen (unter 30 kg und ≥ 30 kg) festzustellen war.
• - i.v. s.c.
• + i.v. s.c.
• - 
• -Während die maximale Konzentration (Cmax) bei Dosen zwischen 4 und 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen dosisproportional anstieg, erhöhten sich die durchschnittliche Konzentration (CMittel) und die Talkonzentration (CTal) überproportional zur Dosis. Im Steady-State waren CMittel und CTal nach Gabe von 8 mg/kg 3,2 bzw. 32 Mal höher als nach Gabe von 4 mg/kg [74,88]. Die Exposition nach Gabe von 162 mg s.c. qw war 4,6 (CMittel) bis 7,5 Mal (CTal) höher als nach Gabe von 162 mg s.c. q2w.
• +Während die maximale Konzentration (Cmax) bei Dosen zwischen 4 und 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen dosisproportional anstieg, erhöhten sich die durchschnittliche Konzentration (CMittel) und die Talkonzentration (CTal) überproportional zur Dosis. Im Steady-State waren CMittel und CTal nach Gabe von 8 mg/kg 3,2 bzw. 32 Mal höher als nach Gabe von 4 mg/kg [74,88]. Die Exposition nach Gabe von 162 mg s.c. qw war 4,6 (CMittel) bis 7,5 Mal (CTal) höher als nach Gabe von 162 mg s.c. q2w.
• -Was Cmax anbelangte, so waren nach der ersten i.v. Infusion, nach der zwölften s.c. Injektion im Rahmen des Dosierungsplans qw und nach der fünften s.c. Injektion im Rahmen des Dosierungsplans q2w mehr als 90% der Konzentration im Steady-State erreicht. Was AUCτ und CMittel anbelangte, so waren 90% der Konzentration im Steady-State nach der ersten i.v. Infusion von 4 mg/kg und nach der dritten i.v. Infusion von 8 mg/kg und nach der sechsten s.c. Injektion von 162 mg im Rahmen des Dosierungsplans q2w und nach der zwölften s.c. Injektion von 162 mg im Rahmen des Dosierungsplans qw erreicht. Was CTal anbelangte, so waren ungefähr 90% der Konzentration im Steady-State nach der vierten i.v. Infusion und nach der sechsten bzw. zwölften s.c. Injektion erreicht.
• -In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Körpergewicht als signifikante Kovariable mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tocilizumab identifiziert. Personen mit einem Körpergewicht ≥100 kg würden daher voraussichtlich nach intravenöser Verabreichung mittlere Steady-State-Konzentrationen (auf mg/kg-Basis) aufweisen, die über den Mittelwerten des Patientenkollektivs liegen. Daher sollten Patienten ≥100 kg pro Infusion keine Tocilizumab-Dosen über 800 mg verabreicht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Wegen der bei s.c. Verabreichung von Tocilizumab verwendeten Pauschaldosierung sind bei dieser Art der Anwendung keine Dosisanpassungen erforderlich.
• +Was Cmax anbelangte, so waren nach der ersten i.v. Infusion, nach der zwölften s.c. Injektion im Rahmen des Dosierungsplans qw und nach der fünften s.c. Injektion im Rahmen des Dosierungsplans q2w mehr als 90% der Konzentration im Steady-State erreicht. Was AUCτ und CMittel anbelangte, so waren 90% der Konzentration im Steady-State nach der ersten i.v. Infusion von 4 mg/kg und nach der dritten i.v. Infusion von 8 mg/kg und nach der sechsten s.c. Injektion von 162 mg im Rahmen des Dosierungsplans q2w und nach der zwölften s.c. Injektion von 162 mg im Rahmen des Dosierungsplans qw erreicht. Was CTal anbelangte, so waren ungefähr 90% der Konzentration im Steady-State nach der vierten i.v. Infusion und nach der sechsten bzw. zwölften s.c. Injektion erreicht.
• +In der populationspharmakokinetischen Analyse wurde das Körpergewicht als signifikante Kovariable mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tocilizumab identifiziert. Personen mit einem Körpergewicht ≥100 kg würden daher voraussichtlich nach intravenöser Verabreichung mittlere Steady-State-Konzentrationen (auf mg/kg-Basis) aufweisen, die über den Mittelwerten des Patientenkollektivs liegen. Daher sollten Patienten ≥100 kg pro Infusion keine Tocilizumab-Dosen über 800 mg verabreicht werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Wegen der bei s.c. Verabreichung von Tocilizumab verwendeten Pauschaldosierung sind bei dieser Art der Anwendung keine Dosisanpassungen erforderlich.
• -Das Verteilungsvolumen im steady state betrug bei erwachsenen RA Patienten 6,4 l, bei sJIA Patienten 4,01 l und bei pJIA Patienten 4,08 l.
• +Das Verteilungsvolumen im steady state betrug bei erwachsenen RA Patienten 6,4 l, bei sJIA Patienten 4,01 l und bei pJIA Patienten 4,08 l.
• -Die Clearance ist konzentrationsabhängig und setzt sich aus einem linearen und nichtlinearen Anteil zusammen. Bei Konzentrationen >50 µg/ml ist die nichtlineare Clearance gesättigt und die Clearance wird hauptsächlich durch die lineare Clearance bestimmt. Die geschätzte lineare Clearance betrug bei erwachsenen RA Patienten 12,5 ml/h, bei Patienten mit RZA 6,7 ml/h, bei pädiatrischen Patienten mit sJIA und pJIA 5,7 ml/h bzw. 5,8 ml/h.
• +Die Clearance ist konzentrationsabhängig und setzt sich aus einem linearen und nichtlinearen Anteil zusammen. Bei Konzentrationen >50 µg/ml ist die nichtlineare Clearance gesättigt und die Clearance wird hauptsächlich durch die lineare Clearance bestimmt. Die geschätzte lineare Clearance betrug bei erwachsenen RA Patienten 12,5 ml/h, bei Patienten mit RZA 6,7 ml/h, bei pädiatrischen Patienten mit sJIA und pJIA 5,7 ml/h bzw. 5,8 ml/h.
• -Nach subkutaner Verabreichung beträgt die konzentrationsabhängige t½ bei Patienten mit RA im Steady State bis zu 13 Tage für die Dosierung von 162 mg s.c. einmal wöchentlich und 5 Tage für die Dosierung 162 mg s.c. alle zwei Wochen. Bei Gabe von 162 mg s.c. wöchentlich und zweiwöchentlich waren nach der 12. bzw. nach der 6. Injektion 90% des Steady States erreicht. Ausgehend von den Populationsparameterschätzungen wurde eine terminale t½ von ungefähr 21,5 Tagen ermittelt, wenn bei hohen Serumkonzentrationen die Gesamtclearance von Tocilizumab von der linearen Clearance dominiert wird.
• -Bei Kindern mit pJIA beträgt die effektive Halbwertszeit von i.v. Tocilizumab während eines Dosierungsintervalls im Steady-State in den beiden Körpergewichtsklassen (8 mg/kg bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. 10 mg/kg bei einem Körpergewicht unter 30 kg) bis zu 17 Tage, bei Kindern mit sJIA bis zu 23 Tage. Nach subkutaner Verabreichung beträgt die effektive Halbwertszeit von Tocilizumab bei Patienten mit pJIA in den beiden Körpergewichtsklassen (zweiwöchentliches Dosierungsschema bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. dreiwöchentliches Dosierungsschema bei einem Körpergewicht unter <30 kg) während eines Dosierungsintervalls im Steady-State bis zu 10 Tage. Nach subkutaner Gabe beträgt die effektive t½ von Tocilizumab bei sJIA-Patienten in einem Dosierungsintervall im Steady-State sowohl bei Gabe von 162 mg einmal pro Woche als auch bei Gabe von 162 mg einmal alle zwei Wochen bis zu 14 Tage.
• +Nach subkutaner Verabreichung beträgt die konzentrationsabhängige t½ bei Patienten mit RA im Steady State bis zu 13 Tage für die Dosierung von 162 mg s.c. einmal wöchentlich und 5 Tage für die Dosierung 162 mg s.c. alle zwei Wochen. Bei Gabe von 162 mg s.c. wöchentlich und zweiwöchentlich waren nach der 12. bzw. nach der 6. Injektion 90% des Steady States erreicht. Ausgehend von den Populationsparameterschätzungen wurde eine terminale t½ von ungefähr 21,5 Tagen ermittelt, wenn bei hohen Serumkonzentrationen die Gesamtclearance von Tocilizumab von der linearen Clearance dominiert wird.
• +Bei Kindern mit pJIA beträgt die effektive Halbwertszeit von i.v. Tocilizumab während eines Dosierungsintervalls im Steady-State in den beiden Körpergewichtsklassen (8 mg/kg bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. 10 mg/kg bei einem Körpergewicht unter 30 kg) bis zu 17 Tage, bei Kindern mit sJIA bis zu 23 Tage. Nach subkutaner Verabreichung beträgt die effektive Halbwertszeit von Tocilizumab bei Patienten mit pJIA in den beiden Körpergewichtsklassen (zweiwöchentliches Dosierungsschema bei einem Körpergewicht ≥30 kg bzw. dreiwöchentliches Dosierungsschema bei einem Körpergewicht unter <30 kg) während eines Dosierungsintervalls im Steady-State bis zu 10 Tage. Nach subkutaner Gabe beträgt die effektive t½ von Tocilizumab bei sJIA-Patienten in einem Dosierungsintervall im Steady-State sowohl bei Gabe von 162 mg einmal pro Woche als auch bei Gabe von 162 mg einmal alle zwei Wochen bis zu 14 Tage.
• -Etwa ein Drittel der Patienten in der RZA-Studie hatte zu Studienbeginn eine mässige Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance von 30 ml/min bis 59 ml/min). Bei diesen Patienten wurde kein Einfluss auf die Actemraexposition festgestellt.
• +Etwa ein Drittel der Patienten in der RZA-Studie hatte zu Studienbeginn eine mässige Nierenfunktionsstörung (geschätzte Kreatinin-Clearance von 30 ml/min bis 59 ml/min). Bei diesen Patienten wurde kein Einfluss auf die Actemraexposition festgestellt.
• -Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank mit Daten von 140 Patienten mit systemischer juveniler Arthritis bestimmt, die entweder alle 2 Wochen intravenös mit 8 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg), alle 2 Wochen intravenös mit 12 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg), wöchentlich subkutan mit 162 mg (Patienten mit einem Gewicht ≥30 kg) oder alle 10 Tage oder alle 2 Wochen subkutan mit 162 mg (Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg) behandelt wurden.
• +Die Pharmakokinetik von Tocilizumab wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse einer Datenbank mit Daten von 140 Patienten mit systemischer juveniler Arthritis bestimmt, die entweder alle 2 Wochen intravenös mit 8 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg), alle 2 Wochen intravenös mit 12 mg/kg (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg), wöchentlich subkutan mit 162 mg (Patienten mit einem Gewicht ≥30 kg) oder alle 10 Tage oder alle 2 Wochen subkutan mit 162 mg (Patienten mit einem Gewicht unter 30 kg) behandelt wurden.
• - i.v. s.c.
• + i.v. s.c.
• - 
• -Die primären PK-Endpunkte (Cmax, Cmin und AUC2 Wochen), in Bezug auf TCZ im Steady-State in dieser Studie lagen jeweils innerhalb der Wertebereiche, die in der Studie WA18221 bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit einem Körpergewicht <30 kg unter Behandlung mit demselben Tocilizumab-Dosisregime (12 mg/kg i.v. alle 2 Wochen) gemessen wurden.
• +Die primären PK-Endpunkte (Cmax, Cmin und AUC2 Wochen), in Bezug auf TCZ im Steady-State in dieser Studie lagen jeweils innerhalb der Wertebereiche, die in der Studie WA18221 bei pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit einem Körpergewicht <30 kg unter Behandlung mit demselben Tocilizumab-Dosisregime (12 mg/kg i.v. alle 2 Wochen) gemessen wurden.
• -Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei pJIA-Patienten wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse charakterisiert, welche 237 Patienten umfasste, die mit 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 10 mg/kg i.v. alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) oder 162 mg s.c. alle 2 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 162 mg s.c. alle 3 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) behandelt wurden.
• +Die Pharmakokinetik von Tocilizumab bei pJIA-Patienten wurde mittels einer populationspharmakokinetischen Analyse charakterisiert, welche 237 Patienten umfasste, die mit 8 mg/kg i.v. alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 10 mg/kg i.v. alle 4 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) oder 162 mg s.c. alle 2 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht ≥30 kg) bzw. 162 mg s.c. alle 3 Wochen (Patienten mit einem Körpergewicht unter 30 kg) behandelt wurden.
• - i.v. s.c.
• + i.v. s.c.
• - 
• -Für die gebrauchsfertige Infusionslösung: Die gebrauchsfertige Tocilizumab-Infusionslösung ist in 0,9%iger (w/v) Natriumchloridlösung physikalisch und chemisch stabil. Sie kann 24 Stunden bei 30 °C und bis zu 2 Wochen im Kühlschrank bei 2–8 °C gelagert werden.
• +Für die gebrauchsfertige Infusionslösung: Die gebrauchsfertige Tocilizumab-Infusionslösung ist in 0,9%iger (w/v) Natriumchloridlösung physikalisch und chemisch stabil. Sie kann 24 Stunden bei 30 °C und bis zu 2 Wochen im Kühlschrank bei 2–8 °C gelagert werden.
• -2.Mit einer anderen sterilen Nadel und Spritze verwerfen Sie das gleiche Volumen einer isotonen Natriumchloridlösung (sterile, pyrogenfreie 0.9% (w/v) Natriumchloridlösung) wie das erforderliche Volumen Actemra aus einem 100 ml Infusionsbeutel (für Patienten ≥30 kg) oder aus einem 50 ml Infusionsbeutel (für pJIA- oder sJIA-Patienten <30 kg).
• +2.Mit einer anderen sterilen Nadel und Spritze verwerfen Sie das gleiche Volumen einer isotonen Natriumchloridlösung (sterile, pyrogenfreie 0.9% (w/v) Natriumchloridlösung) wie das erforderliche Volumen Actemra aus einem 100 ml Infusionsbeutel (für Patienten ≥30 kg) oder aus einem 50 ml Infusionsbeutel (für pJIA- oder sJIA-Patienten <30 kg).
• -4 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 80 mg: 1 [A]
• -10 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 200 mg: 1 [A]
• -20 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 400 mg: 1 [A]
• +4 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 80 mg: 1 [A]
• +10 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 200 mg: 1 [A]
• +20 ml Konzentrat (20 mg/ml) mit 400 mg: 1 [A]
• -Einweg-Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung 0,9 ml (162 mg): 4 [A]
• -Einweg-Fertigpen 0,9 ml (162 mg): 4 [A]
• +Einweg-Fertigspritze mit Nadelsicherheitsvorrichtung 0,9 ml (162 mg): 4 [A]
• +Einweg-Fertigpen 0,9 ml (162 mg): 4 [A]