• -Apligraf besteht aus einer epidermalen und einer dermalen Schicht. Die epidermale Schicht besteht aus lebenden, humanen, allogenen neonatalen Keratinozyten, die eine Hornschicht ausgebildet haben. Die darunterliegende dermale Schicht besteht aus bovinenKollagenfibrillen(6,6 % w/w) und lebenden humanen, allogenen, neonatalen Fibroblasten. Die epidermale Schicht umfasst circa 33 % und die dermale Schicht circa 67 % des gesamten Apligraf.
• +Apligraf besteht aus einer epidermalen und einer dermalen Schicht. Die epidermale Schicht besteht aus lebenden, humanen, allogenen neonatalen Keratinozyten, die eine Hornschicht ausgebildet haben. Die darunterliegende dermale Schicht besteht aus bovinen Kollagenfibrillen (6,6 % w/w) und lebenden humanen, allogenen, neonatalen Fibroblasten. Die epidermale Schicht umfasst circa 33 % und die dermale Schicht circa 67 % des gesamten Apligraf.
• -Apligraf ist indiziert bei erwachsenen Patienten für die Behandlung von diabetischen Fussulzera neuropathischer Ätiologie, welche eine Grösse zwischen 1cm2 und 16cm2 nach Debridement aufweisen, und die sich nach mindestens drei Wochen „Standard of Care“ nicht verbessert haben. Die Ulzera sollten sich auf dem medialen, lateralen oder plantaren Bereich des Fusses (ausgenommen Ferse) befinden. Die Ausdehnung der Ulzera kann die Dermis und das subkutane Gewebe umfassen. Eine Sehnen-, Muskel-, Gelenkkapsel- oder Knochenbeteiligung sollte nicht vorliegen. Die begleitende Anwendung vongeeignetemVerbandsmaterial und das Tragen von bequemem Schuhwerk sind unerlässlich.
• +Apligraf ist indiziert bei erwachsenen Patienten für die Behandlung von diabetischen Fussulzera neuropathischer Ätiologie, welche eine Grösse zwischen 1cm2 und 16cm2 nach Debridement aufweisen, und die sich nach mindestens drei Wochen „Standard of Care“ nicht verbessert haben. Die Ulzera sollten sich auf dem medialen, lateralen oder plantaren Bereich des Fusses (ausgenommen Ferse) befinden. Die Ausdehnung der Ulzera kann die Dermis und das subkutane Gewebe umfassen. Eine Sehnen-, Muskel-, Gelenkkapsel- oder Knochenbeteiligung sollte nicht vorliegen. Die begleitende Anwendung von geeignetem Verbandsmaterial und das Tragen von bequemem Schuhwerk sind unerlässlich.
• -Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe(Apligraf enthält Rinderkollagen).
• +Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe (Apligraf enthält Rinderkollagen).
• -Nachdem es mit der Wundflüssigkeit hydratisiert, kannApligraf ein weisslich/gelbliches, Gelatine-ähnliches Aussehen entwickeln, das an eitriges Exsudat erinnert. Die klinischen Zeichen einer lokalen Infektion (z.B. Schmerz, Ödeme, Erythem, Wärme, Geruch oder unerklärliches Fieber) sind zu prüfen.Beim Verdacht auf eine Infektion sind geeignete weiterführende Untersuchungen vorzunehmen.
• +Nachdem es mit der Wundflüssigkeit hydratisiert, kann Apligraf ein weisslich/gelbliches, Gelatine-ähnliches Aussehen entwickeln, das an eitriges Exsudat erinnert. Die klinischen Zeichen einer lokalen Infektion (z.B. Schmerz, Ödeme, Erythem, Wärme, Geruch oder unerklärliches Fieber) sind zu prüfen. Beim Verdacht auf eine Infektion sind geeignete weiterführende Untersuchungen vorzunehmen.
• -Durch das in Apligraf enthaltene Rinderkollagen (Hilfsstoff) oder durch die anderen Hilfsstoffe des Transportmediums, die in geringen Mengen in Apligraf enthalten sein können, sind allergische Reaktionenmöglich (siehe auch Kontraindikationen).
• +Durch das in Apligraf enthaltene Rinderkollagen (Hilfsstoff) oder durch die anderen Hilfsstoffe des Transportmediums, die in geringen Mengen in Apligraf enthalten sein können, sind allergische Reaktionen möglich (siehe auch Kontraindikationen).
• -Sehr häufig (>10%) Apligraf (n=112) /Control (n=96)
• +Sehr häufig (>10%) Apligraf (n=112) / Control (n=96)
• -Meldung von unerwünschten Wirkungen nach Markteinführung, die einenZusammenhang mit Apligraf haben oder möglicherweise haben könnten:
• +Meldung von unerwünschten Wirkungen nach Markteinführung, die einen Zusammenhang mit Apligraf haben oder möglicherweise haben könnten:
• -Eine prospektive, randomisiert kontrollierte, offene Multizenter Studieverglich Apligraf mit feuchtem Standardverband (beide Gruppen wurden mit Druckentlastung mitbehandelt).
• -Die Patienten erhielten in den ersten 4 Wochen bis zu 5 Apligraf Anwendungen in einem wöchentlichen Intervall. Wundanalysen wurden wöchentlich bis Woche 12, danach nach 4,5 und 6 Monaten gemacht.
• +Eine prospektive, randomisiert kontrollierte, offene Multizenter Studie verglich Apligraf mit feuchtem Standardverband (beide Gruppen wurden mit Druckentlastung mitbehandelt).
• +Die Patienten erhielten in den ersten 4 Wochen bis zu 5 Apligraf Anwendungen in einem wöchentlichen Intervall. Wundanalysen wurden wöchentlich bis Woche 12, danach nach 4, 5 und 6 Monaten gemacht.
• -Bei 56% der Patienten, die mit Apligraf behandelt wurden, wurde ein kompletterWundverschlusses nach 12 Wochen im Vergleich zu 39% aus der Kontrollgruppe (p=0.0026) beobachtet. Eine Kaplan-Meier Analyse ermittelte eine Median Heilungszeit von 65 Tagen für Apligraf gegenüber 90 Tagen der Kontrollgruppe (p=0.0026). Die hazard ratio von 1.359 hat ein 95% C.I. von 1.107 bis 1.670. Eine Cox’s proportional hazards regression Analyse zeigte eine risk ratio „Heilung zu einem beliebigen Zeitpunkt“ von 1.587 (p=0.0001) für die Patienten (95% C.I. 1.261 bis 1.996). Die Rezidivrate zwischen der 12-ten und 24-sten Woche war zwischen den Gruppen vergleichbar. Eine zweite Analyse, welche die komplette Wundheilung nach 12 Wochen innerhalb von 2 nach aneinander fallenden Kontrollbesuchen aufzeichnete, ergab ähnlich Heilungsraten wie die erste Analyse (53% in der Apligraf Gruppen vs. 36% in der Kontrollgruppe).
• +Bei 56% der Patienten, die mit Apligraf behandelt wurden, wurde ein kompletter Wundverschlusses nach 12 Wochen im Vergleich zu 39% aus der Kontrollgruppe (p=0.0026) beobachtet. Eine Kaplan-Meier Analyse ermittelte eine Median Heilungszeit von 65 Tagen für Apligraf gegenüber 90 Tagen der Kontrollgruppe (p=0.0026). Die hazard ratio von 1.359 hat ein 95% C.I. von 1.107 bis 1.670. Eine Cox’s proportional hazards regression Analyse zeigte eine risk ratio „Heilung zu einem beliebigen Zeitpunkt“ von 1.587 (p=0.0001) für die Patienten (95% C.I. 1.261 bis 1.996). Die Rezidivrate zwischen der 12-ten und 24-sten Woche war zwischen den Gruppen vergleichbar. Eine zweite Analyse, welche die komplette Wundheilung nach 12 Wochen innerhalb von 2 nach aneinander fallenden Kontrollbesuchen aufzeichnete, ergab ähnlich Heilungsraten wie die erste Analyse (53% in der Apligraf Gruppen vs. 36% in der Kontrollgruppe).
• -Der primäre Endpunkt war festgelegt als 100% Wundverschluss nach 6 Monaten und einer Heilungsrate von bis zu 6 Monaten. Von den 240 analysierten Patienten erfuhren 72 von130 Patienten in der Apligraf Gruppe (55%) eine komplette Wundheilung verglichen mit 54 von 110 in der Kontrollgruppe (49%), (p=0.365, nicht statistisch signifikant). Die mittlere Zeitdauer zum 100%-igen Verschluss betrug 140 Tage bei der Apligraf Gruppe gegenüber 181 Tagen bei der Kontrollgruppe, (p=0.3916, nicht statistisch signifikant). Bei einer post-hoc, adjustierten Cox-Regressionsanalyse konnte jedoch gezeigt werden, dass die Behandlung mit Apligraf bei Ulzera, welche älter als 6 Monate waren,gegenüber der Kontrollgruppe überlegen war. Ein Zusammenhang zwischen der Behandlung undder Ulkusdauer konnte diesen Unterschied erklären. Der Vorteil von Apligraf zeigt sich allerdings am stärkstenbei den Ulzera, welche bereits seit über einem Jahr bestanden.
• +Der primäre Endpunkt war festgelegt als 100% Wundverschluss nach 6 Monaten und einer Heilungsrate von bis zu 6 Monaten. Von den 240 analysierten Patienten erfuhren 72 von 130 Patienten in der Apligraf Gruppe (55%) eine komplette Wundheilung verglichen mit 54 von 110 in der Kontrollgruppe (49%), (p=0.365, nicht statistisch signifikant). Die mittlere Zeitdauer zum 100%-igen Verschluss betrug 140 Tage bei der Apligraf Gruppe gegenüber 181 Tagen bei der Kontrollgruppe, (p=0.3916, nicht statistisch signifikant). Bei einer post-hoc, adjustierten Cox-Regressionsanalyse konnte jedoch gezeigt werden, dass die Behandlung mit Apligraf bei Ulzera, welche älter als 6 Monate waren, gegenüber der Kontrollgruppe überlegen war. Ein Zusammenhang zwischen der Behandlung und der Ulkusdauer konnte diesen Unterschied erklären. Der Vorteil von Apligraf zeigt sich allerdings am stärksten bei den Ulzera, welche bereits seit über einem Jahr bestanden.
• -Eine Studie, welche die Toxizität nach einer Apligraf Anwendung analysiert hatte, wurde bei SCID Mäusen mit einer Wunde durchgeführt. Es wurden 22 weibliche und 22 männliche,immunkompromittierte Mäuse in eine der zwei Gruppen aufgeteilt. Die Kontrollgruppe (nur Wunde) zählte pro Geschlecht 7 Tiere, und die „aktive“ Gruppe (mit Apligraf) bestand aus 15 Tieren. Beide Gruppen wurden auch mit einer Standard Wundbehandlung (Verband) versorgt. AllenTestmäusen wurde eine chirurgische Wunde zugefügt und danach entweder mit Apligraf und Standard Wundbehandlung oder nur Standard Wundbehandlung versorgt. Während der Studie wurden folgende Parameter untersucht: Mortalität/Morbidität, klinische Beobachtungen, Nahrungsaufnahme, Gewicht, Hämatologie und chemische Reaktionen. Nach 28 Tagen wurden Gewebeproben genommen, gewogen und analysiert.
• -Das Studienresultat zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen den zwei Gruppen. Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich Gewicht und absolutes oder relativesOrgangewicht.
• +Eine Studie, welche die Toxizität nach einer Apligraf Anwendung analysiert hatte, wurde bei SCID Mäusen mit einer Wunde durchgeführt. Es wurden 22 weibliche und 22 männliche, immunkompromittierte Mäuse in eine der zwei Gruppen aufgeteilt. Die Kontrollgruppe (nur Wunde) zählte pro Geschlecht 7 Tiere, und die „aktive“ Gruppe (mit Apligraf) bestand aus 15 Tieren. Beide Gruppen wurden auch mit einer Standard Wundbehandlung (Verband) versorgt. Allen Testmäusen wurde eine chirurgische Wunde zugefügt und danach entweder mit Apligraf und Standard Wundbehandlung oder nur Standard Wundbehandlung versorgt. Während der Studie wurden folgende Parameter untersucht: Mortalität/Morbidität, klinische Beobachtungen, Nahrungsaufnahme, Gewicht, Hämatologie und chemische Reaktionen. Nach 28 Tagen wurden Gewebeproben genommen, gewogen und analysiert.
• +Das Studienresultat zeigte keine signifikanten Unterschiede zwischen den zwei Gruppen. Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich Gewicht und absolutes oder relatives Organgewicht.
• -Bei den Gewebeproben (Histopathology) wurden zu erwartende Unterschiede in der aktiven Gruppe gesehen, nicht ungewöhnlich als Reaktion auf ein Xenotransplantat. Mit Apligraf wurde keine spezifische Studie bezüglich Tumorigenität durchgeführt. In der oben beschriebenen Studie wurden keine Neoplasien in den Wunden oder Organen der Versuchstiere festgestellt. Es gab unterschiedliche kleinere Gewebeunterschiede, welche aber nicht ungewöhnlich sind bei diesen Versuchstieren. Inzidenz und Schweregrad zeigen keine Korrelation mit denVersuchstieren.
• +Bei den Gewebeproben (Histopathology) wurden zu erwartende Unterschiede in der aktiven Gruppe gesehen, nicht ungewöhnlich als Reaktion auf ein Xenotransplantat. Mit Apligraf wurde keine spezifische Studie bezüglich Tumorigenität durchgeführt. In der oben beschriebenen Studie wurden keine Neoplasien in den Wunden oder Organen der Versuchstiere festgestellt. Es gab unterschiedliche kleinere Gewebeunterschiede, welche aber nicht ungewöhnlich sind bei diesen Versuchstieren. Inzidenz und Schweregrad zeigen keine Korrelation mit den Versuchstieren.
• -Präklinische Studien haben gezeigt, dass die zellulären Komponenten von Apligraf keine immunologischen Reaktionen bei allogenen T-Zellen hervorrufen. Darüber hinaus gab es bei Mäusen mit schwerem kombiniertem Immundefekt (SCID), die humane periphäre Lymphozyten erhielten, keine akuten Abstossungsreaktionen gegen Apligraf. Demgegenüber stiessen die gleichenMäuse allogene humane Spalthaut-Transplantate ab.
• +Präklinische Studien haben gezeigt, dass die zellulären Komponenten von Apligraf keine immunologischen Reaktionen bei allogenen T-Zellen hervorrufen. Darüber hinaus gab es bei Mäusen mit schwerem kombiniertem Immundefekt (SCID), die humane periphäre Lymphozyten erhielten, keine akuten Abstossungsreaktionen gegen Apligraf. Demgegenüber stiessen die gleichen Mäuse allogene humane Spalthaut-Transplantate ab.
• -Apligraf sollte auf eine präparierte Wunde appliziert werden. Wenn möglich, sollte die Wunde von Schorf, Hornhautresten sowie fibrotischen und nekrotischen Hautfragmenten befreit (Debridement) und mit einer sterilen, nicht-zytotoxischen Lösung gereinigt werden. Zur Kontrolle von starken Blutungen wird direkter Druckauf die Wunde empfohlen.
• +Apligraf sollte auf eine präparierte Wunde appliziert werden. Wenn möglich, sollte die Wunde von Schorf, Hornhautresten sowie fibrotischen und nekrotischen Hautfragmenten befreit (Debridement) und mit einer sterilen, nicht-zytotoxischen Lösung gereinigt werden. Zur Kontrolle von starken Blutungen wird direkter Druck auf die Wunde empfohlen.
• -Apligraf behandelt nicht die zugrundeliegende Erkrankung des diabetischen Fussulkus. Der Diabetes des Patienten sollte gemässdes medizinischen Standards in der Verantwortung des zuständigen Arztes behandelt werden. Es wird eine strikte Druckentlastung des diabetischen Fussulkus empfohlen.
• +Apligraf behandelt nicht die zugrundeliegende Erkrankung des diabetischen Fussulkus. Der Diabetes des Patienten sollte gemäss des medizinischen Standards in der Verantwortung des zuständigen Arztes behandelt werden. Es wird eine strikte Druckentlastung des diabetischen Fussulkus empfohlen.