• -Natrii edetas, acidum aceticum, natrii chloridum, acidum hydrochloridum, natrii hydroxidum, aqua ad injectabilia q.s. pro 1 ml.
• -Dieses Arzneimittel enthält 3,5 mg Natrium pro ml.
• +Natriiedetas, acidumaceticum, natriichloridum, acidumhydrochloridum, natriihydroxidum, aqua ad injectabiliaq.s. pro 1 ml.
• +Dieses Arzneimittel enthält 3,5 mg Natrium pro ml.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Injektionslösung mit 0,1 mg Flumazenil pro 1 ml.
• +Ampullen zu:
• +5 ml mit 0,5 mg Flumazenil
• +10 ml mit 1 mg Flumazenil
• -Zur Infusion kann Flumazenil Sintetica in 5 % Glukose (in Wasser), Ringer-Lactat und den normalen Salz-Lösungen verdünnt werden.
• -Wenn Flumazenil Sintetica in eine Spritze aufgezogen oder mit einer der vorgenannten Lösungen verdünnt wurde, sollte es nach 24 Stunden verworfen werden. Siehe «Hinweise für die Handhabung».
• -
• +Zur Infusion kann Flumazenil Sintetica in 5 % Glukose (in Wasser), Ringer-Lactat und den normalen Salz-Lösungen verdünnt werden.
• +WennFlumazenil Sintetica in eine Spritze aufgezogen oder mit einer der vorgenannten Lösungen verdünnt wurde, sollte es nach 24 Stunden verworfen werden. Siehe "Hinweise für die Handhabung" .
• + 
• +
• -Die empfohlene Initialdosis beträgt 0,2 mg i.v. und sollte innerhalb 15 Sekunden verabreicht werden. Falls sich innerhalb 60 Sekunden nach der ersten i.v. Verabreichung der gewünschte Bewusstseinsgrad nicht einstellt, kann eine zweite Dosis zu 0,1 mg injiziert werden. Dieses Vorgehen lässt sich bei Bedarf in Abständen von 60 Sekunden bis zu einer Gesamtdosis von 1 mg wiederholen. Die übliche Dosis liegt im Bereich von 0,3 bis 0,6 mg.
• +Die empfohlene Initialdosis beträgt 0,2 mg i.v. und sollte innerhalb 15 Sekunden verabreicht werden. Falls sich innerhalb 60 Sekunden nach der ersten i.v. Verabreichung der gewünschte Bewusstseinsgrad nicht einstellt, kann eine zweite Dosis zu 0,1 mg injiziert werden. Dieses Vorgehen lässt sich bei Bedarf in Abständen von 60 Sekunden bis zu einer Gesamtdosis von 1 mg wiederholen. Die übliche Dosis liegt im Bereich von 0,3 bis 0,6 mg.
• + 
• +
• -Als Initialdosis werden 0,3 mg i.v. empfohlen. Falls sich innerhalb 60 Sekunden der gewünschte Bewusstseinsgrad nicht einstellt, kann Flumazenil Sintetica wiederholt injiziert werden, bis der Patient erwacht oder bis zu einer Gesamtdosis von 2 mg. Falls sich erneut Somnolenz einstellt, kann eine i.v. Infusion von 0,1 bis 0,4 mg/Stunde nützlich sein. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte individuell dem gewünschten Bewusstseinsgrad angepasst werden.
• -Auf der Intensivpflegestation sollte bei Patienten, die Benzodiazepine in hohen Dosen und/oder über längere Zeit erhalten haben, die individuell titrierte langsame Injektion von Flumazenil Sintetica keine Entzugserscheinungen hervorrufen. Falls unerwartete Zeichen einer Überstimulation auftreten, können 5 mg Diazepam oder 5 mg Midazolam je nach Ansprechen des Patienten sorgfältig titriert i.v. verabreicht werden.
• +Als Initialdosis werden 0,3 mg i.v. empfohlen. Falls sich innerhalb 60 Sekunden der gewünschte Bewusstseinsgrad nicht einstellt, kann Flumazenil Sintetica wiederholt injiziert werden, bis der Patient erwacht oder bis zu einer Gesamtdosis von 2 mg. Falls sich erneut Somnolenz einstellt, kann eine i.v. Infusion von 0,1 bis 0,4 mg/Stunde nützlich sein. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte individuell dem gewünschten Bewusstseinsgrad angepasst werden.
• +Auf der Intensivpflegestation sollte bei Patienten, die Benzodiazepine in hohen Dosen und/oder über längere Zeit erhalten haben, die individuell titrierte langsame Injektion von Flumazenil Sintetica keine Entzugserscheinungen hervorrufen. Falls unerwartete Zeichen einer Überstimulation auftreten, können 5 mg Diazepam oder 5 mg Midazolam je nach Ansprechen des Patienten sorgfältig titriert i.v. verabreicht werden.
• + 
• +
• -Kinder und Jugendliche (Kinder über 12 Monaten)
• -Für die Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedation beträgt die empfohlene Initialdosis 0,01 mg/kg KG (maximal 0,2 mg) i.v. über 15 Sekunden. Bei Nichtansprechen innerhalb von 45 Sekunden können weitere Dosen im Minuten-Abstand verabreicht werden. Die Gesamtdosis darf 0,05 mg/kg KG oder 1 mg nicht überschreiten.
• + 
• +Kinder und Jugendliche (Kinder über 12 Monaten)
• +Für die Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedation beträgt die empfohlene Initialdosis 0,01 mg/kg KG (maximal 0,2 mg) i.v. über 15 Sekunden. Bei Nichtansprechen innerhalb von 45 Sekunden können weitere Dosen im Minuten-Abstand verabreicht werden. Die Gesamtdosis darf 0,05 mg/kg KG oder 1 mg nicht überschreiten.
• -bei Kindern unter 1 Jahr zur Aufhebung der Sedation,
• +bei Kindern unter 1 Jahr zur Aufhebung der Sedation,
• + 
• +
• -Da Flumazenil überwiegend in der Leber metabolisiert wird, wird bei Patienten mit Leberfunktionsstörung eine sorgfältige Titration der Dosis empfohlen(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Da Flumazenil überwiegend in der Leber metabolisiert wird, wird bei Patienten mit Leberfunktionsstörung eine sorgfältige Titration der Dosis empfohlen(siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Flumazenil Sintetica ist bei Patienten kontraindiziert, die zur Behandlung potenziell lebensbedrohlicher Zustände (z. B. Kontrolle des Hirndrucks nach schwerem Schädel-Hirn-Trauma oder Behandlung eines Status epilepticus) Benzodiazepine erhalten haben.
• +Flumazenil Sintetica ist bei Patienten kontraindiziert, die zur Behandlung potenziell lebensbedrohlicher Zustände (z. B. Kontrolle des Hirndrucks nach schwerem Schädel-Hirn-Trauma oder Behandlung eines Status epilepticus) Benzodiazepine erhalten haben.
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• -Eine schnelle Injektion von Flumazenil Sintetica ist bei Patienten zu vermeiden, welche unmittelbar oder bis zu einer Woche vor der Verabreichung von Flumazenil Sintetica Benzodiazepine in hohen Dosen und/oder über längere Zeit erhalten haben, da sonst Entzugserscheinungen wie Agitiertheit, Angst, emotionale Labilität sowie leichte Verwirrtheit und Wahrnehmungsverzerrungen hervorgerufen werden können (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Dieses Arzneimittel enthält 3,5 mg Natrium pro ml. Dies entspricht 0,2 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tageszufuhr von 2 g Natrium bei Erwachsenen.
• +Eine schnelle Injektion von Flumazenil Sintetica ist bei Patienten zu vermeiden, welche unmittelbar oder bis zu einer Woche vor der Verabreichung von Flumazenil Sintetica Benzodiazepine in hohen Dosen und/oder über längere Zeit erhalten haben, da sonst Entzugserscheinungen wie Agitiertheit, Angst, emotionale Labilität sowie leichte Verwirrtheit und Wahrnehmungsverzerrungen hervorgerufen werden können (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
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• +Dieses Arzneimittel enthält 3,5 mg Natrium pro ml. Dies entspricht 0,2 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tageszufuhr von 2 g Natrium bei Erwachsenen.
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• -Eine rasche Injektion von Flumazenil kann bei Patienten, die unmittelbar oder bis zu einigen Wochen vor der Verabreichung von Flumazenil Benzodiazepine über längere Zeit erhalten hatten, zu Benzodiazepin-Entzugserscheinungen führen. Diese sollten nach langsamer i.v. Injektion von 5 mg Diazepam oder 5 mg Midazolam verschwinden.
• -Die unerwünschten Wirkungen, die nach der Verabreichung von Flumazenil auftreten können, werden nachstehend aufgeführt. Die Häufigkeit des Auftretens ist wie folgt definiertt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10‘000 bis <1/1000), «sehr selten» (<1/10‘000).
• +Eine rasche Injektion von Flumazenil kann bei Patienten, die unmittelbar oder bis zu einigen Wochen vor der Verabreichung von Flumazenil Benzodiazepine über längere Zeit erhalten hatten, zu Benzodiazepin-Entzugserscheinungen führen. Diese sollten nach langsamer i.v. Injektion von 5 mg Diazepam oder 5 mg Midazolam verschwinden.
• +Die unerwünschten Wirkungen, die nach der Verabreichung von Flumazenil auftreten können, werden nachstehend aufgeführt. Die Häufigkeit des Auftretens  ist wie folgt definiertt: "sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100 bis <1/10), "gelegentlich" (≥1/1000 bis <1/100), "selten" (≥1/10‘000 bis <1/1000), "sehr selten" (<1/10‘000).
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• -Sehr häufig: Benommenheit (Schwindel, Ataxie) (10 %).
• +Sehr häufig: Benommenheit (Schwindel, Ataxie) (10 %).
• -Selten: Verwirrtheit (Konzentrationsschwäche, Delirium), Konvulsionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Somnolenz (Stupor).
• +Selten: Verwirrtheit (Konzentrationsschwäche, Delirium), Konvulsionen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ), Somnolenz (Stupor).
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• -Sehr häufig: Erbrechen (11 %).
• +Sehr häufig: Erbrechen (11 %).
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• -Selbst bei i.v. Dosen von 100 mg wurden keine Überdosierungssymptome beobachtet.
• -Über mögliche Entzugssymptome, die auf den Agonisten zurückzuführen sind, wird unter «Übliche Dosierung» berichtet.
• +Selbst bei i.v. Dosen von 100 mg wurden keine Überdosierungssymptome beobachtet.
• +Über mögliche Entzugssymptome, die auf den Agonisten zurückzuführen sind, wird unter "Übliche Dosierung" berichtet.
• -Flumazenil, ein Imidazobenzodiazepinderivat, antagonisiert die Wirkung von Benzodiazepinen auf das Zentralnervensystem. Es blockiert die Aktivität an der Erkennungsstelle für Benzodiazepine auf dem GABA-/Benzodiazepin-Rezeptor-Komplex durch kompetitive Hemmung. Diese antagonistische Wirkung wurde durch Versuche mit 17 verschiedenen Benzodiazepinderivaten belegt. Im Tierversuch wurden die Wirkungen von Substanzen, die keine Affinität für den Benzodiazepinrezeptor aufweisen (z. B. Barbiturate, Ethanol, Meprobamat, GABA-Mimetika, Adenosin-Rezeptor-Agonisten und andere Präparate), von Flumazenil nicht beeinflusst, während an Benzodiazepinrezeptoren angreifende Nichtbenzodiazepinagonisten, wie Zyklopyrrolone (z. B. Zopiclon) und Triazolopyridazine, von Flumazenil ebenfalls antagonisiert wurden. Die schlaffördernd-sedativen Wirkungen der Benzodiazepine werden nach intravenöser Injektion von Flumazenil rasch rückgängig gemacht (innert 1-2 Minuten) und können innerhalb der folgenden Stunden allmählich von Neuem auftreten, je nach Halbwertszeit und Dosisverhältnis zwischen Agonist und Antagonist.
• +Flumazenil, ein Imidazobenzodiazepinderivat, antagonisiert die Wirkung von Benzodiazepinen auf das Zentralnervensystem. Es blockiert die Aktivität an der Erkennungsstelle für Benzodiazepine auf dem GABA-/Benzodiazepin-Rezeptor-Komplex durch kompetitive Hemmung. Diese antagonistische Wirkung wurde durch Versuche mit 17 verschiedenen Benzodiazepinderivaten belegt. Im Tierversuch wurden die Wirkungen von Substanzen, die keine Affinität für den Benzodiazepinrezeptor aufweisen (z. B. Barbiturate, Ethanol, Meprobamat, GABA-Mimetika, Adenosin-Rezeptor-Agonisten und andere Präparate), von Flumazenil nicht beeinflusst, während an Benzodiazepinrezeptoren angreifende Nichtbenzodiazepinagonisten, wie Zyklopyrrolone (z. B. Zopiclon) und Triazolopyridazine, von Flumazenil ebenfalls antagonisiert wurden. Die schlaffördernd-sedativen Wirkungen der Benzodiazepine werden nach intravenöser Injektion von Flumazenil rasch rückgängig gemacht (innert 1-2 Minuten) und können innerhalb der folgenden Stunden allmählich von Neuem auftreten, je nach Halbwertszeit und Dosisverhältnis zwischen Agonist und Antagonist.
• -Die Dauer und das Ausmass der Aufhebung der sedativen Wirkung von Benzodiazepinen hängen von der Dosis und den Plasmakonzentrationen von Flumazenil ab. Bei der Behandlung von Patienten, die Benzodiazepine in der üblichen Dosierung für die Sedation erhalten haben, bewirken Dosen von zirka 0,1 mg bis 0,2 mg Flumazenil (diese entsprechen Plasmaspitzenkonzentrationen von 3 bis 6 ng/ml) im Allgemeinen einen partiellen Antagonismus, während höhere Dosen – im Bereich von 0,4 mg bis 1 mg (mit Plasmaspitzenwerten von 12 bis 28 ng/ml) – im Allgemeinen einen vollständigen Antagonismus erzeugen. Die Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen macht sich in der Regel innerhalb von 1 bis 2 Minuten nach Injektion von Flumazenil bemerkbar. Innerhalb von 3 Minuten kommen 80 % der Wirkung zum Tragen; der maximale Effekt von Flumazenil tritt nach 6 bis 10 Minuten ein. Dauer und Ausmass der Aufhebung der Benzodiazepinwirkung hängen von der Plasmakonzentration des sedierenden Benzodiazepins sowie von der verabreichten Dosis von Flumazenil ab.
• +Die Dauer und das Ausmass der Aufhebung der sedativen Wirkung von Benzodiazepinen hängen von der Dosis und den Plasmakonzentrationen von Flumazenil ab. Bei der Behandlung von Patienten, die Benzodiazepine in der üblichen Dosierung für die Sedation erhalten haben, bewirken Dosen von zirka 0,1 mg bis 0,2 mg Flumazenil (diese entsprechen Plasmaspitzenkonzentrationen von 3 bis 6 ng/ml) im Allgemeinen einen partiellen Antagonismus, während höhere Dosen – im Bereich von 0,4 mg bis 1 mg (mit Plasmaspitzenwerten von 12 bis 28 ng/ml) – im Allgemeinen einen vollständigen Antagonismus erzeugen. Die Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen macht sich in der Regel innerhalb von 1 bis 2 Minuten nach Injektion von Flumazenil bemerkbar. Innerhalb von 3 Minuten kommen 80 % der Wirkung zum Tragen; der maximale Effekt von Flumazenil tritt nach 6 bis 10 Minuten ein. Dauer und Ausmass der Aufhebung der Benzodiazepinwirkung hängen von der Plasmakonzentration des sedierenden Benzodiazepins sowie von der verabreichten Dosis von Flumazenil ab.
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• -Flumazenil wurde in vier Studien bei 970 Patienten untersucht, die zur Sedation im Rahmen stationärer oder ambulanter diagnostischer oder chirurgischer Massnahmen im Durchschnitt 30 mg Diazepam oder 10 mg Midazolam erhalten hatten (mit oder ohne Narkotikum). Flumazenil war ein wirksames Mittel zur Aufhebung der sedierenden und psychomotorischen Effekte der Benzodiazepine; allerdings liess sich die Amnesie weniger vollständig und weniger gleichmässig rückgängig machen. Flumazenil wurde in diesen Studien in einer Initialdosis von 0,4 mg i.v. (zwei Dosen zu 0,2 mg) verabreicht; um das volle Bewusstsein herbeizuführen, wurden bei Bedarf weitere Dosen zu 0,2 mg verabreicht (bis zu einer Maximaldosis von 1 mg).
• -78 % der mit Flumazenil behandelten Patienten erlangten den vollen Wachzustand. Ungefähr die Hälfte dieser Patienten sprach auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg an, während die andere Hälfte Dosen von 0,8 mg bis 1 mg benötigte. Unerwünschte Wirkungen traten bei Patienten, die Flumazenil in Dosen von 1 mg oder darunter erhielten, selten auf, doch kamen Schmerzen an der Injektionsstelle, Agitiertheit und Angst vor. Die Aufhebung der Sedation war nicht mit einem häufigeren Auftreten ungenügender Analgesie oder vermehrtem Narkotikabedarf verbunden. Während die meisten Patienten während der ganzen dreistündigen Nachbeobachtung im Anschluss an die durchgeführte Massnahme wach blieben, beobachtete man bei 3-9 % von ihnen eine Resedation. Am häufigsten trat eine solche bei Patienten auf, die hohe Benzodiazepindosen erhalten hatten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Flumazenil wurde in vier Studien bei 970 Patienten untersucht, die zur Sedation im Rahmen stationärer oder ambulanter diagnostischer oder chirurgischer Massnahmen im Durchschnitt 30 mg Diazepam oder 10 mg Midazolam erhalten hatten (mit oder ohne Narkotikum). Flumazenil war ein wirksames Mittel zur Aufhebung der sedierenden und psychomotorischen Effekte der Benzodiazepine; allerdings liess sich die Amnesie weniger vollständig und weniger gleichmässig rückgängig machen. Flumazenil wurde in diesen Studien in einer Initialdosis von 0,4 mg i.v. (zwei Dosen zu 0,2 mg) verabreicht; um das volle Bewusstsein herbeizuführen, wurden bei Bedarf weitere Dosen zu 0,2 mg verabreicht (bis zu einer Maximaldosis von 1 mg).
• +78 % der mit Flumazenil behandelten Patienten erlangten den vollen Wachzustand. Ungefähr die Hälfte dieser Patienten sprach auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg an, während die andere Hälfte Dosen von 0,8 mg bis 1 mg benötigte. Unerwünschte Wirkungen traten bei Patienten, die Flumazenil in Dosen von 1 mg oder darunter erhielten, selten auf, doch kamen Schmerzen an der Injektionsstelle, Agitiertheit und Angst vor. Die Aufhebung der Sedation war nicht mit einem häufigeren Auftreten ungenügender Analgesie oder vermehrtem Narkotikabedarf verbunden. Während die meisten Patienten während der ganzen dreistündigen Nachbeobachtung im Anschluss an die durchgeführte Massnahme wach blieben, beobachtete man bei 3-9 % von ihnen eine Resedation. Am häufigsten trat eine solche bei Patienten auf, die hohe Benzodiazepindosen erhalten hatten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Flumazenil wurde in vier Studien bei 644 Patienten untersucht, die Midazolam zur Einleitung und/oder Aufrechterhaltung einer Kombinations- oder Inhalationsnarkose erhalten hatten. Midazolam wurde im Allgemeinen in Dosen zwischen 5 mg und 80 mg verabreicht, entweder allein oder in Kombination mit Muskelrelaxanzien, Lachgas, Regional- oder Lokalanästhetika, Narkotika und/oder Inhalationsnarkotika. Flumazenil wurde in einer Initialdosis von 0,2 mg i.v. verabreicht; um ein vollständiges Ansprechen zu erreichen, wurden bei Bedarf weitere Dosen zu 0,2 mg verabreicht (bis zu einer Maximaldosis von 1 mg). Diese Dosen gestatteten eine wirksame Aufhebung der Sedation und Wiederherstellung der psychomotorischen Funktion; das Gedächtnis erreichte beim Test der Bilderinnerung jedoch nicht seine volle Leistungsfähigkeit. Flumazenil war bei der Aufhebung der Sedation von Patienten, die neben Benzodiazepinen mehrere zusätzliche Narkosemittel erhalten hatten, weniger wirksam.
• -81 % der mit Midazolam sedierten Patienten sprachen auf Flumazenil an und waren danach vollständig wach oder nur noch leicht schläfrig. 36 % dieser Patienten sprachen auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg an, während 64 % Dosen von 0,8 mg bis 1 mg benötigten.
• -Bei 10-15 % der untersuchten Patienten, die auf Flumazenil angesprochen hatten, kam es zu einer Resedation; diese trat nach hohen Dosen von Midazolam (>20 mg), lang dauernden Massnahmen (>60 Minuten) sowie nach Anwendung neuromuskulärer Blocker häufiger auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
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• +Flumazenil wurde in vier Studien bei 644 Patienten untersucht, die Midazolam zur Einleitung und/oder Aufrechterhaltung einer Kombinations- oder Inhalationsnarkose erhalten hatten. Midazolam wurde im Allgemeinen in Dosen zwischen 5 mg und 80 mg verabreicht, entweder allein oder in Kombination mit Muskelrelaxanzien, Lachgas, Regional- oder Lokalanästhetika, Narkotika und/oder Inhalationsnarkotika. Flumazenil wurde in einer Initialdosis von 0,2 mg i.v. verabreicht; um ein vollständiges Ansprechen zu erreichen, wurden bei Bedarf weitere Dosen zu 0,2 mg verabreicht (bis zu einer Maximaldosis von 1 mg). Diese Dosen gestatteten eine wirksame Aufhebung der Sedation und Wiederherstellung der psychomotorischen Funktion; das Gedächtnis erreichte beim Test der Bilderinnerung jedoch nicht seine volle Leistungsfähigkeit. Flumazenil war bei der Aufhebung der Sedation von Patienten, die neben Benzodiazepinen mehrere zusätzliche Narkosemittel erhalten hatten, weniger wirksam.
• +81 % der mit Midazolam sedierten Patienten sprachen auf Flumazenil an und waren danach vollständig wach oder nur noch leicht schläfrig. 36 % dieser Patienten sprachen auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg an, während 64 % Dosen von 0,8 mg bis 1 mg benötigten.
• +Bei 10-15 % der untersuchten Patienten, die auf Flumazenil angesprochen hatten, kam es zu einer Resedation; diese trat nach hohen Dosen von Midazolam (>20 mg), lang dauernden Massnahmen (>60 Minuten) sowie nach Anwendung neuromuskulärer Blocker häufiger auf (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
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• -Flumazenil wurde in zwei Studien bei 497 Patienten geprüft, bei denen der Verdacht auf eine Überdosis von Benzodiazepinen (allein oder in Verbindung mit verschiedenen anderen Substanzen) bestand. In diesen Studien wurde nachgewiesen, dass sich bei 299 Patienten ein Benzodiazepin unter den überdosierten Substanzen befand; 80 % der 148 Patienten, die Flumazenil erhalten hatten, reagierten mit einer Verbesserung des Bewusstseinsgrades. Von den Patienten, bei denen Flumazenil wirkte, sprachen 75 % auf eine Gesamtdosis von 1 mg bis 3 mg an.
• -Die Aufhebung der Sedation war mit vermehrtem Auftreten von Symptomen einer zentralnervösen Erregung verbunden. Von den mit Flumazenil behandelten Patienten benötigten 1-3 % eine zusätzliche Therapie wegen Agitiertheit oder Angst. Schwere Nebenwirkungen traten selten auf, doch wurden in diesen Studien bei 6 der 446 mit Flumazenil behandelten Patienten Krampfanfälle beobachtet. Von diesen 6 Patienten hatten 4 hohe Dosen zyklischer Antidepressiva eingenommen, welche das Krampfrisiko erhöhten (vergleiche «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -
• +Flumazenil wurde in zwei Studien bei 497 Patienten geprüft, bei denen der Verdacht auf eine Überdosis von Benzodiazepinen (allein oder in Verbindung mit verschiedenen anderen Substanzen) bestand. In diesen Studien wurde nachgewiesen, dass sich bei 299 Patienten ein Benzodiazepin unter den überdosierten Substanzen befand; 80 % der 148 Patienten, die Flumazenil erhalten hatten, reagierten mit einer Verbesserung des Bewusstseinsgrades. Von den Patienten, bei denen Flumazenil wirkte, sprachen 75 % auf eine Gesamtdosis von 1 mg bis 3 mg an.
• +Die Aufhebung der Sedation war mit vermehrtem Auftreten von Symptomen einer zentralnervösen Erregung verbunden. Von den mit Flumazenil behandelten Patienten benötigten 1-3 % eine zusätzliche Therapie wegen Agitiertheit oder Angst. Schwere Nebenwirkungen traten selten auf, doch wurden in diesen Studien bei 6 der 446 mit Flumazenil behandelten Patienten Krampfanfälle beobachtet. Von diesen 6 Patienten hatten 4 hohe Dosen zyklischer Antidepressiva eingenommen, welche das Krampfrisiko erhöhten (vergleiche "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• + 
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• -Die Sicherheit von Flumazenil ist bei pädiatrischen Patienten im Alter ab 1 Jahr (107 pädiatrische Patienten im Alter von 1-17 Jahren) für die Aufhebung der Sedation durch Benzodiazepine untersucht worden. Die Patienten erhielten bis zu 5 Injektionen Flumazenil 0,01 mg/kg bis zu einer Gesamtdosis von maximal 1,0 mg mit einer Geschwindigkeit nicht über 0,2 mg/min.
• -Unter 60 Patienten, die nach 10 Minuten voll wach waren, kam es bei 7 zur erneuten Sedierung. Jedoch kehrte die Sedierung bei keinem dieser Patienten (Alter von 1 bis 5 Jahren) auf das Anfangsniveau zurück. Die unerwünschten Wirkungen bei diesen pädiatrischen Patienten ähnelten in Art und Häufigkeit jenen, die man zuvor bei Erwachsenen beobachtet hatte.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flumazenil zur Aufhebung der Sedation bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr ist nicht nachgewiesen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flumazenil ist bei pädiatrischen Patienten für die anderen, bei Erwachsenen zugelassenen Indikationen nicht nachgewiesen.
• +Die Sicherheit von Flumazenil ist bei pädiatrischen Patienten im Alter ab 1 Jahr (107 pädiatrische Patienten im Alter von 1-17 Jahren) für die Aufhebung der Sedation durch Benzodiazepine untersucht worden. Die Patienten erhielten bis zu 5 Injektionen Flumazenil 0,01 mg/kg bis zu einer Gesamtdosis von maximal 1,0 mg mit einer Geschwindigkeit nicht über 0,2 mg/min.
• +Unter 60 Patienten, die nach 10 Minuten voll wach waren, kam es bei 7 zur erneuten Sedierung. Jedoch kehrte die Sedierung bei keinem dieser Patienten (Alter von 1 bis 5 Jahren) auf das Anfangsniveau zurück. Die unerwünschten Wirkungen bei diesen pädiatrischen Patienten ähnelten in Art und Häufigkeit jenen, die man zuvor bei Erwachsenen beobachtet hatte.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flumazenil zur Aufhebung der Sedation bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr ist nicht nachgewiesen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flumazenilist bei pädiatrischen Patienten für die anderen, bei Erwachsenen zugelassenen Indikationen nicht nachgewiesen.
• -Die Pharmakokinetik von Flumazenil ist innerhalb und oberhalb des therapeutischen Bereichs (bis zu 100 mg) dosisproportional.
• +Die Pharmakokinetik von Flumazenil ist innerhalb und oberhalb des therapeutischen Bereichs (bis zu 100 mg) dosisproportional.
• -Als schwache lipophile Base wird Flumazenil zu etwa 50 % an Plasmaproteine gebunden und hiervon zu zwei Dritteln an Albumin. Flumazenil weist eine ausgedehnte Verteilung im extravasalen Raum auf. Die Plasmakonzentrationen von Flumazenil nehmen während der Distributionsphase mit einer Halbwertzeit von 4 bis 11 Minuten ab. Das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) beträgt 0,95 l/kg und ist damit ähnlich wie dasjenige strukturell verwandter Benzodiazepine.
• +Als schwache lipophile Base wird Flumazenil zu etwa 50 % an Plasmaproteine gebunden und hiervon zu zwei Dritteln an Albumin. Flumazenil weist eine ausgedehnte Verteilung im extravasalen Raum auf. Die Plasmakonzentrationen von Flumazenil nehmen während der Distributionsphase mit einer Halbwertzeit von 4 bis 11 Minuten ab. Das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) beträgt 0,95 l/kg und ist damit ähnlich wie dasjenige strukturell verwandter Benzodiazepine.
• -Flumazenil wird fast ausschliesslich (99 %) nichtrenal eliminiert. Es wird praktisch kein unverändertes Flumazenil mit dem Urin ausgeschieden, was auf einen vollständigen metabolischen Abbau des Medikaments hinweist.
• -Die Elimination von radioaktiv markiertem Flumazenil ist nach 72 Stunden im Wesentlichen abgeschlossen, wobei, bedingt durch die Metaboliten, 90-95 % der Radioaktivität im Urin und 5-10 % in den Fäzes erscheint.
• -Die Gesamt-Plasmaclearance beträgt durchschnittlich etwa 1 l/min und kann beinahe ausschliesslich der hepatischen Clearance zugeschrieben werden. Die niedrige Quote der renalen Clearance weist auf eine wirksame Rückresorption des Wirkstoffs nach der glomerulären Filtration hin. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit des Präparates liegt bei 50-60 Minuten.
• -Bei Einnahme von Nahrung während der intravenösen Infusion von Flumazenil nimmt die Clearance um 50 % zu, was höchstwahrscheinlich von der vermehrten Leberdurchblutung im Anschluss an Mahlzeiten herrührt.
• +Flumazenil wird fast ausschliesslich (99 %) nichtrenal eliminiert. Es wird praktisch kein unverändertes Flumazenil mit dem Urin ausgeschieden, was auf einen vollständigen metabolischen Abbau des Medikaments hinweist.
• +Die Elimination von radioaktiv markiertem Flumazenil ist nach 72 Stunden im Wesentlichen abgeschlossen, wobei, bedingt durch die Metaboliten, 90-95 % der Radioaktivität im Urin und 5-10 % in den Fäzes erscheint.
• +Die Gesamt-Plasmaclearance beträgt durchschnittlich etwa 1 l/min und kann beinahe ausschliesslich der hepatischen Clearance zugeschrieben werden. Die niedrige Quote der renalen Clearance weist auf eine wirksame Rückresorption des Wirkstoffs nach der glomerulären Filtration hin. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit des Präparates liegt bei 50-60 Minuten.
• +Bei Einnahme von Nahrung während der intravenösen Infusion von Flumazenil nimmt die Clearance um 50 % zu, was höchstwahrscheinlich von der vermehrten Leberdurchblutung im Anschluss an Mahlzeiten herrührt.
• + 
• +
• -Die Eliminationshalbwertszeit bei Kindern (1-17 Jahre) ist variabler als bei Erwachsenen und beträgt im Durchschnitt 40 Minuten (Bereich 20-75 Minuten). Die für das Körpergewicht normalisierte Clearance und das Verteilungsvolumen sind im gleichen Bereich wie bei Erwachsenen.
• +Die Eliminationshalbwertszeit bei Kindern (1-17 Jahre) ist variabler als bei Erwachsenen und beträgt im Durchschnitt 40 Minuten (Bereich 20-75 Minuten). Die für das Körpergewicht normalisierte Clearance und das Verteilungsvolumen sind im gleichen Bereich wie bei Erwachsenen.
• -Studien zur akuten Toxizität von Flumazenil ergaben als LD50-Werte für die intravenöse Gabe bei der Maus 160 mg/kg und bei der Ratte 120 mg/kg (männliche Tiere) und 160 mg/kg (weibliche Tiere).
• +Studien zur akuten Toxizität von Flumazenil ergaben als LD50-Werte für die intravenöse Gabe bei der Maus 160 mg/kg und bei der Ratte 120 mg/kg (männliche Tiere) und 160 mg/kg (weibliche Tiere).
• + 
• +
• -Hinweise auf ein mutagenes Potenzial wurden in sechs von sieben Prüfsystemen nicht beobachtet. Ein schwacher Effekt in Form einer DNS-Veränderung wurde in einem In-vitro-System beobachtet, aber nur bei zytotoxischen Konzentrationen. In zwei weiteren Studien, eine davon in vivo, ist dieser Effekt nicht bestätigt worden.
• +Hinweise auf ein mutagenes Potenzial wurden in sechs von sieben Prüfsystemen nicht beobachtet. Ein schwacher Effekt in Form einer DNS-Veränderung wurde in einem In-vitro-System beobachtet, aber nur bei zytotoxischen Konzentrationen. In zwei weiteren Studien, eine davon in vivo, ist dieser Effekt nicht bestätigt worden.
• + 
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• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die verdünnte/rekonstituierte Injektions- oder Infusionszubereitung darf nicht aufbewahrt werden. Ihre chemische und physikalische «Inuse»-Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C und für nur 8 Stunden bei 25 °C gezeigt.
• -Das verdünnte Präparat muss unmittelbar verwendet und bei einer Temperatur von 2-8 °C nach spätestens 24 Stunden verworfen werden. Eventuelle Reste müssen verworfen werden.
• +Die verdünnte/rekonstituierte Injektions- oder Infusionszubereitung darf nicht aufbewahrt werden. Ihre chemische und physikalische "Inuse" -Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2-8 °C und für nur 8 Stunden bei 25 °C gezeigt.
• +Das verdünnte Präparat muss unmittelbar verwendet und bei einer Temperatur von 2-8 °C nach spätestens 24 Stunden verworfen werden. Eventuelle Reste müssen verworfen werden.
• -Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• -Das Präparat kann mit Glucose 5 %, NaCl 0,9 % oder Ringer-Lactat verdünnt werden.
• +Das Präparat kann mit Glucose 5 %, NaCl 0,9 % oder Ringer-Lactat verdünnt werden.
• -Flumazenil Sintetica Injektionslösung 0,5 mg Amp 10 × 5 ml (B)
• -Flumazenil Sintetica Injektionslösung 1 mg Amp 10 × 10 ml (B)
• +Flumazenil Sintetica Injektionslösung 0,5 mg Amp 10 × 5 ml (B)
• +Flumazenil Sintetica Injektionslösung 1 mg Amp 10 × 10 ml (B)
• -Sintetica SA, 6850 Mendrisio
• +Sintetica SA, 6850 Mendrisio
• -November 2022
• +November 2022