• -Exforge HCT 5 mg/160 mg/12.5 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 4000, Talkum.
• -Exforge HCT 10 mg/160 mg/12.5 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Macrogol 4000, Talkum.
• -Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Macrogol 4000, Talkum.
• -Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Macrogol 4000, Talkum.
• +Exforge HCT 5 mg/160 mg/12.5 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Macrogol 4000, Talkum.
• +Exforge HCT 10 mg/160 mg/12.5 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Macrogol 4000, Talkum.
• +Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Macrogol 4000, Talkum.
• +Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg Filmtabletten enthalten die Hilfsstoffe mikrokristalline Cellulose, Crospovidon Typ A, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Hypromellose, Titandioxid (E171), Eisenoxid (E172), Macrogol 4000, Talkum.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Exforge HCT 5 mg/160 mg/12.5 mg
• +Filmtabletten zu 5 mg Amlodipin, 160 mg Valsartan und 12.5 mg Hydrochlorothiazid
• +Exforge HCT 10 mg/160 mg/12.5 mg
• +Filmtabletten zu 10 mg Amlodipin, 160 mg Valsartan und 12.5 mg Hydrochlorothiazid
• +Exforge HCT 5 mg/160 mg/25 mg
• +Filmtabletten zu 5 mg Amlodipin, 160 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid
• +Exforge HCT 10 mg/160 mg/25 mg
• +Filmtabletten zu 10 mg Amlodipin, 160 mg Valsartan und 25 mg Hydrochlorothiazid
• -Bei Umstellung von einer Zweifachtherapie auf Exforge HCT beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich 1 Filmtablette Exforge HCT 5 mg/160 mg/12.5 mg, 10 mg/160 mg/12.5 mg, 5 mg/160 mg/25 mg oder 10 mg/160 mg/25 mg.
• +Bei Umstellung von einer Zweifachtherapie auf Exforge HCT beträgt die empfohlene Dosis einmal täglich 1 Filmtablette Exforge HCT 5 mg/160 mg/12.5 mg, 10 mg/160 mg/12.5 mg, 5 mg/160 mg/25 mg oder 10 mg/160 mg/25 mg.
• -Die höchste empfohlene Dosis von Exforge HCT beträgt 10 /320 /25 mg (2 Tabletten Exforge HCT 5 mg/160 mg/12.5 mg).
• +Die höchste empfohlene Dosis von Exforge HCT beträgt 10 /320 /25 mg (2 Tabletten Exforge HCT 5 mg/160 mg/12.5 mg).
• -Betreffend Absetzen von Betablockern siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Betreffend Absetzen von Betablockern siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Wegen den Wirkstoffkomponenten Valsartan, Hydrochlorothiazid und Amlodipin sollte Exforge HCT bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Gallenwegsstörungen mit spezieller Vorsicht angewendet werden. Es sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Exforge HCT enthält 5 mg Amlodipin. (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Wegen den Wirkstoffkomponenten Valsartan, Hydrochlorothiazid und Amlodipin sollte Exforge HCT bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder Gallenwegsstörungen mit spezieller Vorsicht angewendet werden. Es sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Exforge HCT enthält 5 mg Amlodipin. (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Wegen der Wirkstoffkomponenten Hydrochlorothiazid ist Exforge HCT bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (s. «Kontraindikationen») und sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 mL/min) mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Wegen der Wirkstoffkomponenten Hydrochlorothiazid ist Exforge HCT bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" ) und sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR <30 mL/min) mit Vorsicht angewendet werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Auf Grund des Amlodipins, welches in Exforge HCT enthalten ist, sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Exforge HCT enthält 5 mg Amlodipin (s. «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Auf Grund des Amlodipins, welches in Exforge HCT enthalten ist, sollte erwogen werden, die Therapie mit der niedrigsten verfügbaren Dosis Amlodipin zu beginnen. Die niedrigste Stärke Exforge HCT enthält 5 mg Amlodipin (s. "Eigenschaften/Wirkungen" und "Pharmakokinetik" ).
• -Schwangerschaft, Stillzeit (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Schwangerschaft, Stillzeit (s. "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -«Duale Blockade» des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systems: siehe «Interaktionen»
• +"Duale Blockade" des Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAA)-Systems: siehe "Interaktionen"
• -In der kontrollierten Studie bei Patienten mit mässiger bis schwerer Hypertonie betrug die Häufigkeit der Hypokaliämie (Serum-Kalium < 3.5 mmol/l) zu irgendeinem Zeitpunkt 9.9% mit Amlodipin/Valsartan/HCT 10/320/25 mg, 24.5% mit HCT/Amlodipin 25/10 mg, 6.6% mit Valsartan/HCT 320/25 mg und 2.7% mit Amlodipin/Valsartan 10/320 mg. Jeweils ein Patient (0.2%) in den Gruppen mit Amlodipin/Valsartan/HCT und HCT/Amlodipin brach die Therapie wegen Hypokaliämie ab. Die Inzidenz der Hyperkaliämie (Serum-Kalium > 5.7 mmol/l) betrug 0.4% mit Amlodipin/Valsartan/HCT gegenüber 0.2-0.7% mit den Zweifach-Therapien.
• -In der kontrollierten Studie glichen sich die entgegengesetzten Wirkungen von Valsartan 320 mg und Hydrochlorothiazid 25 mg auf das Serum-Kalium bei vielen Patienten ungefähr aus, bei anderen überwog der eine oder andere Effekt.
• +In der kontrollierten Studie bei Patienten mit mässiger bis schwerer Hypertonie betrug die Häufigkeit der Hypokaliämie (Serum-Kalium < 3.5 mmol/l) zu irgendeinem Zeitpunkt 9.9% mit Amlodipin/Valsartan/HCT 10/320/25 mg, 24.5% mit HCT/Amlodipin 25/10 mg, 6.6% mit Valsartan/HCT 320/25 mg und 2.7% mit Amlodipin/Valsartan 10/320 mg. Jeweils ein Patient (0.2%) in den Gruppen mit Amlodipin/Valsartan/HCT und HCT/Amlodipin brach die Therapie wegen Hypokaliämie ab. Die Inzidenz der Hyperkaliämie (Serum-Kalium > 5.7 mmol/l) betrug 0.4% mit Amlodipin/Valsartan/HCT gegenüber 0.2-0.7% mit den Zweifach-Therapien.
• +In der kontrollierten Studie glichen sich die entgegengesetzten Wirkungen von Valsartan 320 mg und Hydrochlorothiazid 25 mg auf das Serum-Kalium bei vielen Patienten ungefähr aus, bei anderen überwog der eine oder andere Effekt.
• -Besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Exforge HCT bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (s. «Dosierung/Anwendung») und bei Patienten mit obstruktiven Gallenerkrankungen. Wegen den Wirkstoffkomponenten Valsartan, Hydrochlorothiazid und Amlodipin sollte Exforge HCT bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit spezieller Vorsicht angewendet werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Besondere Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Exforge HCT bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (s. "Dosierung/Anwendung" ) und bei Patienten mit obstruktiven Gallenerkrankungen. Wegen den Wirkstoffkomponenten Valsartan, Hydrochlorothiazid und Amlodipin sollte Exforge HCT bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz mit spezieller Vorsicht angewendet werden (s. "Dosierung/Anwendung" und "Pharmakokinetik" ).
• -Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschliesslich Valsartan, behandelt wurden, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein intestinales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Exforge HCT abgesetzt und eine angemessene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.
• +Bei Patienten, die mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, einschliesslich Valsartan, behandelt wurden, wurde über intestinale Angioödeme berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei diesen Patienten traten Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall auf. Die Symptome klangen nach dem Absetzen von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ab. Wenn ein intestinales Angioödem diagnostiziert wird, sollte Exforge HCT abgesetzt und eine angemessene Überwachung eingeleitet werden, bis die Symptome vollständig verschwunden sind.
• -In zwei epidemiologischen Studien, die auf dem dänischen nationalen Krebsregister basierten, wurde mit zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid-Exposition ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithel-Karzinom) beobachtet. Das Risiko für NMSC scheint bei einer Langzeitanwendung anzusteigen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Die photosensibilisierende Wirkung von Hydrochlorothiazid könnte als potentieller Mechanismus an der NMSC- Entwicklung beteiligt sein.
• -Patienten, die Hydrochlorothiazid anwenden, sind über das NMSC-Risiko zu informieren und müssen angewiesen werden, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen hin zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen unverzüglich zu melden. Zur Minimierung des Hautkrebsrisikos sollte den Patienten die Einhaltung von möglichen Präventionsmassnahmen angeraten werden, wie z.B. Einschränkung der Sonnenlicht-/UV-Exposition und Anwendung eines geeigneten Sonnenschutzes im Falle einer Sonnenexposition. Verdächtige Hautveränderungen sollten umgehend untersucht werden, ggf. mittels histologischer Analyse von Biopsien. Ausserdem muss bei Patienten mit einem NMSC in der Vorgeschichte die Anwendung von Hydrochlorothiazid möglicherweise noch einmal überdacht werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In zwei epidemiologischen Studien, die auf dem dänischen nationalen Krebsregister basierten, wurde mit zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid-Exposition ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithel-Karzinom) beobachtet. Das Risiko für NMSC scheint bei einer Langzeitanwendung anzusteigen (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ). Die photosensibilisierende Wirkung von Hydrochlorothiazid könnte als potentieller Mechanismus an der NMSC- Entwicklung beteiligt sein.
• +Patienten, die Hydrochlorothiazid anwenden, sind über das NMSC-Risiko zu informieren und müssen angewiesen werden, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen hin zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen unverzüglich zu melden. Zur Minimierung des Hautkrebsrisikos sollte den Patienten die Einhaltung von möglichen Präventionsmassnahmen angeraten werden, wie z.B. Einschränkung der Sonnenlicht-/UV-Exposition und Anwendung eines geeigneten Sonnenschutzes im Falle einer Sonnenexposition. Verdächtige Hautveränderungen sollten umgehend untersucht werden, ggf. mittels histologischer Analyse von Biopsien. Ausserdem muss bei Patienten mit einem NMSC in der Vorgeschichte die Anwendung von Hydrochlorothiazid möglicherweise noch einmal überdacht werden (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Arzneimittel mit Einfluss auf Serum-Kaliumspiegel: Die hypokaliämische Wirkung von Hydrochlorothiazid kann durch gleichzeitige Verabreichung anderer kaliuretischer Diuretika, Kortikosteroiden, ACTH, Amphotericin B, Penicillin G, Salizylsäurederivaten oder Antiarrhythmika (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») verstärkt werden.
• -Arzneimittel mit Einfluss auf den Serum-Natriumspiegel: Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika etc. verstärkt werden. Beim Langzeitgebrauch dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten. (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Herzglykoside (Digitalis): Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann Digitalis-induzierte Herzrhythmusstörungen begünstigen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Arzneimittel mit Einfluss auf Serum-Kaliumspiegel: Die hypokaliämische Wirkung von Hydrochlorothiazid kann durch gleichzeitige Verabreichung anderer kaliuretischer Diuretika, Kortikosteroiden, ACTH, Amphotericin B, Penicillin G, Salizylsäurederivaten oder Antiarrhythmika (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ) verstärkt werden.
• +Arzneimittel mit Einfluss auf den Serum-Natriumspiegel: Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika etc. verstärkt werden. Beim Langzeitgebrauch dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten. (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Herzglykoside (Digitalis): Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann Digitalis-induzierte Herzrhythmusstörungen begünstigen (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Unter der «dualen Blockade» des RAA-Systems mit ARBs, ACE-Is oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkope, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen, besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn.
• +Unter der "dualen Blockade" des RAA-Systems mit ARBs, ACE-Is oder Aliskiren wurden häufiger Hypotonien, Synkope, Hyperkaliämien und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) beobachtet im Vergleich zu einer Monotherapie mit diesen Substanzen, besonders bei normo- bis hypotensiven Patienten bei Therapiebeginn.
• -Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• +Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (s. "Kontraindikationen" ).
• -Exforge HCT darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Exforge HCT darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden (s. "Kontraindikationen" ).
• -Untersuchungen an Tieren mit Amlodipin haben eine reproduktive Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• +Untersuchungen an Tieren mit Amlodipin haben eine reproduktive Toxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Wie bei allen Wirkstoffen, welche direkt am RAAS wirken, darf Exforge HCT von Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht eingenommen werden (s. «Kontraindikationen»). Fachpersonen, welche Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren.
• +Wie bei allen Wirkstoffen, welche direkt am RAAS wirken, darf Exforge HCT von Frauen, die planen schwanger zu werden, nicht eingenommen werden (s. "Kontraindikationen" ). Fachpersonen, welche Arzneimittel verschreiben, die auf das RAAS wirken, sollten Frauen im gebärfähigen Alter über das potentielle Risiko dieser Arzneimittel während der Schwangerschaft informieren.
• -Die Sicherheit von Exforge HCT wurde bei Gabe der Höchstdosis von 10 mg/320 mg/25 mg im Rahmen einer kontrollierten klinischen Studie an 2'271 Patienten, von denen 582 Valsartan in Kombination mit Amlodipin und Hydrochlorothiazid erhielten, untersucht. Unter der Dreifachkombination wurden keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Ereignisse im Vergleich zu den bekannten Wirkungen der Einzelwirkstoffe berichtet. Unter Langzeittherapie wurden keine anderen als die bereits bekannten Risiken beobachtet. Exforge HCT war unabhängig von Alter, Geschlecht und Rasse gut verträglich.
• +Die Sicherheit von Exforge HCT wurde bei Gabe der Höchstdosis von 10 mg/320 mg/25 mg im Rahmen einer kontrollierten klinischen Studie an 2'271 Patienten, von denen 582 Valsartan in Kombination mit Amlodipin und Hydrochlorothiazid erhielten, untersucht. Unter der Dreifachkombination wurden keine neuen oder unerwarteten unerwünschten Ereignisse im Vergleich zu den bekannten Wirkungen der Einzelwirkstoffe berichtet. Unter Langzeittherapie wurden keine anderen als die bereits bekannten Risiken beobachtet. Exforge HCT war unabhängig von Alter, Geschlecht und Rasse gut verträglich.
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +"Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000).
• -Häufig: Hypokaliämie
• -Gelegentlich: Anorexie, Hyperkalziämie, Hyperlipidämie, Hyperurikämie, Hyponatriämie, Gewichtszunahme
• +Häufig: Hypokaliämie
• +Gelegentlich: Anorexie, Hyperkalziämie, Hyperlipidämie, Hyperurikämie, Hyponatriämie, Gewichtszunahme
• -Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schlafstörungen
• +Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schlafstörungen
• -Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen
• -Gelegentlich: Koordinationsstörungen, Lagerungsschwindel, Anstrengungsschwindel, Geschmacksstörungen, Lethargie, Parästhesien, periphere Neuropathie, Neuropathie, Schläfrigkeit, Synkope
• +Häufig: Schwindel, Kopfschmerzen
• +Gelegentlich: Koordinationsstörungen, Lagerungsschwindel, Anstrengungsschwindel, Geschmacksstörungen, Lethargie, Parästhesien, periphere Neuropathie, Neuropathie, Schläfrigkeit, Synkope
• -Gelegentlich: Sehstörungen
• +Gelegentlich: Sehstörungen
• -Gelegentlich: Drehschwindel
• +Gelegentlich: Drehschwindel
• -Gelegentlich: Tachykardie
• +Gelegentlich: Tachykardie
• -Häufig: Hypotonie
• -Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Phlebitis, Thrombophlebitis
• +Häufig: Hypotonie
• +Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Phlebitis, Thrombophlebitis
• -Gelegentlich: Husten, Dyspnoe, Halsirritationen
• -Sehr selten: Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Gelegentlich: Husten, Dyspnoe, Halsirritationen
• +Sehr selten: Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -Häufig: Dyspepsie
• -Gelegentlich: Abdominale Beschwerden, Schmerzen im Oberbauch, Mundgeruch, Diarrhö, Mundtrockenheit, Nausea, Erbrechen
• +Häufig: Dyspepsie
• +Gelegentlich: Abdominale Beschwerden, Schmerzen im Oberbauch, Mundgeruch, Diarrhö, Mundtrockenheit, Nausea, Erbrechen
• -Gelegentlich: Hautausschlag, Erythem
• +Gelegentlich: Hautausschlag, Erythem
• -Gelegentlich: Rückenschmerzen, Gelenkschwellung, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten
• +Gelegentlich: Rückenschmerzen, Gelenkschwellung, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche, Myalgie, Schmerzen in den Extremitäten
• -Häufig: Pollakisurie
• -Gelegentlich: Serumkreatininerhöhung, akutes Nierenversagen
• +Häufig: Pollakisurie
• +Gelegentlich: Serumkreatininerhöhung, akutes Nierenversagen
• -Gelegentlich: Erektile Dysfunktion
• +Gelegentlich: Erektile Dysfunktion
• -Häufig: Müdigkeit, Oedeme
• -Gelegentlich: Abasie, Gangstörungen, Asthenie, Unbehagen, Malaise, nicht-kardialer Brustschmerz
• +Häufig: Müdigkeit, Oedeme
• +Gelegentlich: Abasie, Gangstörungen, Asthenie, Unbehagen, Malaise, nicht-kardialer Brustschmerz
• -Gelegentlich: erhöhter Stickstoff aus Blutharnstoff (BUN), erhöhte Blutharnsäure
• +Gelegentlich: erhöhter Stickstoff aus Blutharnstoff (BUN), erhöhte Blutharnsäure
• -Sehr selten: Leukopenie, Thrombozytopenie
• +Sehr selten: Leukopenie, Thrombozytopenie
• -Sehr selten: Hypersensibilität
• +Sehr selten: Hypersensibilität
• -Sehr selten: Hyperglykämie
• +Sehr selten: Hyperglykämie
• -Gelegentlich: Depression, Insomnie, Stimmungsschwankungen (einschliesslich Angst)
• +Gelegentlich: Depression, Insomnie, Stimmungsschwankungen (einschliesslich Angst)
• -Häufig: Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen
• -Gelegentlich: Tremor, Geschmackstörungen, Synkope, Hypästhesien, Parästhesien
• -Sehr selten: periphere Neuropathie, Hypertonie
• +Häufig: Schläfrigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen
• +Gelegentlich: Tremor, Geschmackstörungen, Synkope, Hypästhesien, Parästhesien
• +Sehr selten: periphere Neuropathie, Hypertonie
• -Gelegentlich: Tinnitus
• +Gelegentlich: Tinnitus
• -Häufig: Palpitationen
• -Gelegentlich: Arrhythmie (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern)
• -Sehr selten: Myokardinfarkt
• +Häufig: Palpitationen
• +Gelegentlich: Arrhythmie (einschliesslich Bradykardie, ventrikuläre Tachykardie und Vorhofflimmern)
• +Sehr selten: Myokardinfarkt
• -Häufig: Wallungen
• +Häufig: Wallungen
• -Sehr selten: Vaskulitis
• +Sehr selten: Vaskulitis
• -Häufig: Dyspnoe
• -Gelegentlich: Rhinitis, Husten
• +Häufig: Dyspnoe
• +Gelegentlich: Rhinitis, Husten
• -Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, veränderte Stuhlgewohnheiten (einschliesslich Durchfall und Verstopfung)
• -Gelegentlich: Erbrechen, Mundtrockenheit
• -Sehr selten: Gastritis, Gingivahyperplasie, Pankreatitis
• +Häufig: Abdominalschmerzen, Übelkeit, Dyspepsie, veränderte Stuhlgewohnheiten (einschliesslich Durchfall und Verstopfung)
• +Gelegentlich: Erbrechen, Mundtrockenheit
• +Sehr selten: Gastritis, Gingivahyperplasie, Pankreatitis
• -Sehr selten: Leberenzymerhöhungen, einschliesslich erhöhtes Serumbilirubin, Hepatitis, intrahepatische Cholestase, Gelbsucht
• +Sehr selten: Leberenzymerhöhungen, einschliesslich erhöhtes Serumbilirubin, Hepatitis, intrahepatische Cholestase, Gelbsucht
• -Häufig: Knöchelschwellungen, Muskelkrämpfe
• -Gelegentlich: Arthralgie, Myalgien, Rückenschmerzen
• +Häufig: Knöchelschwellungen, Muskelkrämpfe
• +Gelegentlich: Arthralgie, Myalgien, Rückenschmerzen
• -Gelegentlich: Störungen beim Wasserlassen, Nykturie, erhöhte Miktionsfrequenz
• +Gelegentlich: Störungen beim Wasserlassen, Nykturie, erhöhte Miktionsfrequenz
• -Gelegentlich: Gynäkomastie, Impotenz
• +Gelegentlich: Gynäkomastie, Impotenz
• -Sehr häufig: Ödeme
• +Sehr häufig: Ödeme
• -Gelegentlich: Schmerzen, Malaise, Brustschmerzen
• +Gelegentlich: Schmerzen, Malaise, Brustschmerzen
• -Häufig: virale Infektionen
• -Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis, Sinusitis
• -Sehr selten: Rhinitis
• +Häufig: virale Infektionen
• +Gelegentlich: Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngitis, Sinusitis
• +Sehr selten: Rhinitis
• -Gelegentlich: Neutropenie
• -Sehr selten: Thrombozytopenie, Hämoglobin- und Hämatokritwerte erniedrigt
• +Gelegentlich: Neutropenie
• +Sehr selten: Thrombozytopenie, Hämoglobin- und Hämatokritwerte erniedrigt
• -Sehr selten: Hypersensibilität
• +Sehr selten: Hypersensibilität
• -Gelegentlich: Hyperkaliämie
• +Gelegentlich: Hyperkaliämie
• -Gelegentlich: verminderte Libido
• +Gelegentlich: verminderte Libido
• -Häufig: posturale Benommenheit
• -Selten: Benommenheit
• +Häufig: posturale Benommenheit
• +Selten: Benommenheit
• -Gelegentlich: Herzinsuffizienz
• -Sehr selten: Herzrhythmusstörungen
• +Gelegentlich: Herzinsuffizienz
• +Sehr selten: Herzrhythmusstörungen
• -Sehr selten: Vaskulitis
• +Sehr selten: Vaskulitis
• -Sehr selten: Angiooedem, Rash, Exanthem
• -Unbekannt: Dermatitis bullous
• +Sehr selten: Angiooedem, Rash, Exanthem
• +Unbekannt: Dermatitis bullous
• -Sehr selten: Arthralgien
• +Sehr selten: Arthralgien
• -Sehr selten: Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Kreatinin im Blut erhöht
• +Sehr selten: Nierenfunktionsstörung, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz, Kreatinin im Blut erhöht
• -Sehr selten: fötale Komplikationen
• +Sehr selten: fötale Komplikationen
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Häufigkeit nicht bekannt: nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom)
• +Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Häufigkeit nicht bekannt: nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom)
• -Selten: Thrombozytopenie, vereinzelt mit Purpura
• -Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarkinsuffizienz, hämolytische Anämie
• +Selten: Thrombozytopenie, vereinzelt mit Purpura
• +Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarkinsuffizienz, hämolytische Anämie
• -Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis, Überempfindlichkeitsreaktionen
• +Sehr selten: Nekrotisierende Vaskulitis, Überempfindlichkeitsreaktionen
• -Häufig: Hyponatriämie, Appetitverminderung und Hypomagnesiämie
• -Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glykosurie, Verschlechterung der diabetischen Stoffwechsellage,
• -Sehr selten: hypochlorämische Alkalose
• +Häufig: Hyponatriämie, Appetitverminderung und Hypomagnesiämie
• +Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glykosurie, Verschlechterung der diabetischen Stoffwechsellage,
• +Sehr selten: hypochlorämische Alkalose
• -Selten: Schlafstörungen
• +Selten: Schlafstörungen
• -Selten: Kopfschmerzen, Schwindel und Depression
• +Selten: Kopfschmerzen, Schwindel und Depression
• -Selten: Sehstörungen, besonders in den ersten Behandlungswochen.
• -Häufigkeit unbekannt: Aderhauterguss (Choroidal effusion)
• +Selten: Sehstörungen, besonders in den ersten Behandlungswochen.
• +Häufigkeit unbekannt: Aderhauterguss (Choroidal effusion)
• -Selten: Arrhythmien
• +Selten: Arrhythmien
• -Häufig: Orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedativa verstärkt werden kann.
• +Häufig: Orthostatische Hypotonie, die durch Alkohol, Anästhetika oder Sedativa verstärkt werden kann.
• -Sehr selten: Respiratorische Beschwerden einschliesslich Pneumonitis, Lungenoedem
• +Sehr selten: Respiratorische Beschwerden einschliesslich Pneumonitis, Lungenoedem
• -Häufig: leichte Übelkeit und Erbrechen
• -Selten: Abdominalbeschwerden, Obstipation und Diarrhoe.
• -Sehr selten: Pankreatitis
• +Häufig: leichte Übelkeit und Erbrechen
• +Selten: Abdominalbeschwerden, Obstipation und Diarrhoe.
• +Sehr selten: Pankreatitis
• -Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe die Rubriken "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Bei den meisten Patienten tritt nach Anwendung einer einzelnen oralen Dosis der antihypertensive Effekt innerhalb von 2 Stunden ein, und die maximale Senkung des Blutdruckes wird innerhalb von 4-6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält 24 Stunden nach Verabreichung an. Bei wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des Blutdruckes bei allen Dosierungen im allgemeinen nach 2-4 Wochen erreicht und bei Langzeitanwendung aufrechterhalten. Abruptes Absetzen von Valsartan war nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder anderen unerwünschten klinischen Wirkungen assoziiert.
• +Bei den meisten Patienten tritt nach Anwendung einer einzelnen oralen Dosis der antihypertensive Effekt innerhalb von 2 Stunden ein, und die maximale Senkung des Blutdruckes wird innerhalb von 4-6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält 24 Stunden nach Verabreichung an. Bei wiederholter Gabe wird die maximale Senkung des Blutdruckes bei allen Dosierungen im allgemeinen nach 2-4 Wochen erreicht und bei Langzeitanwendung aufrechterhalten. Abruptes Absetzen von Valsartan war nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder anderen unerwünschten klinischen Wirkungen assoziiert.
• -In der Studienwoche 8 betrug die durchschnittliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks 39.7/24.7 mmHg mit Exforge HCT (n = 571), 32.0/19.7 mmHg mit Valsartan/HCT (n = 553), 33.5/21.5 mmHg mit Amlodipin/Valsartan (n = 558) und 31.5/19.5 mit HCT/Amlodipin (n = 554). Die Therapie mittels Dreifachkombination war jeder der drei Zweifachkombinationen bei der Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks statistisch überlegen. Die volle blutdrucksenkende Wirkung stellte sich nach 2 Wochen unter der Höchstdosis von Exforge HCT ein. Ein signifikant höherer Anteil Patienten (71%) brachte den Blutdruck mit Exforge HCT unter Kontrolle (< 140/90 mmHg) als mit jeder der drei Zweifachkombinationen (45-54%).
• +In der Studienwoche 8 betrug die durchschnittliche Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks 39.7/24.7 mmHg mit Exforge HCT (n = 571), 32.0/19.7 mmHg mit Valsartan/HCT (n = 553), 33.5/21.5 mmHg mit Amlodipin/Valsartan (n = 558) und 31.5/19.5 mit HCT/Amlodipin (n = 554). Die Therapie mittels Dreifachkombination war jeder der drei Zweifachkombinationen bei der Senkung des diastolischen und systolischen Blutdrucks statistisch überlegen. Die volle blutdrucksenkende Wirkung stellte sich nach 2 Wochen unter der Höchstdosis von Exforge HCT ein. Ein signifikant höherer Anteil Patienten (71%) brachte den Blutdruck mit Exforge HCT unter Kontrolle (< 140/90 mmHg) als mit jeder der drei Zweifachkombinationen (45-54%).
• -Vorliegende Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf einen von der kumulativen Dosis abhängigen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid- Exposition und NMSC- Entwicklung hin. Eine Studie umfasste eine Population mit 71'533 Fällen von Basalzellkarzinom und 8'629 Fällen von Plattenepithelkarzinom sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechende Populationskontrollen. Eine starke Exposition von Hydrochlorothiazid (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer adjustierten OR von 1.29 (95% KI: 1.23-1.35) für ein Basalzellkarzinom und 3.98 (95% KI: 3.68-4.31) für ein Plattenepithelkarzinom assoziiert. Sowohl beim Basalzellkarzinom als auch beim Plattenepithelkarzinom wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt. In einer weiteren Studie wurde ein potenzieller Zusammenhang zwischen Lippenkarzinom (Plattenepithelkarzinom) und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid aufgezeigt: 633 Fälle von Lippenkarzinom und 63'067 gemachte Populationskontrollen wurden unter Verwendung einer «Risk-Set-Sampling»-Strategie miteinander verglichen. Es konnte eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einer Zunahme der adjustierten OR von 2.1 (95% KI: 1.7-2.6) auf 3.9 (3.0-4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) bzw. auf eine OR von 7.7 (5.7-10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis (≥100'000 mg) nachgewiesen werden. Beispiel: Eine kumulative Dosis von 100'000 mg entspricht der täglichen Anwendung einer definierten Tagesdosis von 25 mg über einen Zeitraum von > 10 Jahren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Vorliegende Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf einen von der kumulativen Dosis abhängigen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid- Exposition und NMSC- Entwicklung hin. Eine Studie umfasste eine Population mit 71'533 Fällen von Basalzellkarzinom und 8'629 Fällen von Plattenepithelkarzinom sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechende Populationskontrollen. Eine starke Exposition von Hydrochlorothiazid (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer adjustierten OR von 1.29 (95% KI: 1.23-1.35) für ein Basalzellkarzinom und 3.98 (95% KI: 3.68-4.31) für ein Plattenepithelkarzinom assoziiert. Sowohl beim Basalzellkarzinom als auch beim Plattenepithelkarzinom wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt. In einer weiteren Studie wurde ein potenzieller Zusammenhang zwischen Lippenkarzinom (Plattenepithelkarzinom) und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid aufgezeigt: 633 Fälle von Lippenkarzinom und 63'067 gemachte Populationskontrollen wurden unter Verwendung einer "Risk-Set-Sampling" -Strategie miteinander verglichen. Es konnte eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einer Zunahme der adjustierten OR von 2.1 (95% KI: 1.7-2.6) auf 3.9 (3.0-4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) bzw. auf eine OR von 7.7 (5.7-10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis (≥100'000 mg) nachgewiesen werden. Beispiel: Eine kumulative Dosis von 100'000 mg entspricht der täglichen Anwendung einer definierten Tagesdosis von 25 mg über einen Zeitraum von > 10 Jahren (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Nach oraler Einnahme wird Valsartan schnell resorbiert (tmax = 3 h.), wobei die resorbierte Menge stark variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23% ± 7%). Bei einmal täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei Männern und Frauen ähnlich.
• +Nach oraler Einnahme wird Valsartan schnell resorbiert (tmax = 3 h.), wobei die resorbierte Menge stark variiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Valsartan beträgt 23% (Streubereich 23% ± 7%). Bei einmal täglicher Einnahme akkumuliert Valsartan nur gering. Die Plasmakonzentrationen waren bei Männern und Frauen ähnlich.
• -Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. In vitro Studien mit Amlodipin haben gezeigt, dass ungefähr 97.5% der zirkulierenden Dosis bei Hypertonie-Patienten an Plasmaproteine gebunden ist.
• +Das Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 21 l/kg. In vitro Studien mit Amlodipin haben gezeigt, dass ungefähr 97.5% der zirkulierenden Dosis bei Hypertonie-Patienten an Plasmaproteine gebunden ist.
• -Die Ausscheidung von Amlodipin aus dem Plasma ist biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 30 bis 50 Stunden. Steady-state-Plasmaspiegel werden nach einer kontinuierlichen Verabreichung nach etwa 7–8 Tagen erreicht. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich renal, im Urin finden sich 10% der Dosis als unverändertes Amlodipin und 60% in Form von Amlodipin-Metaboliten.
• +Die Ausscheidung von Amlodipin aus dem Plasma ist biphasisch mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 30 bis 50 Stunden. Steady-state-Plasmaspiegel werden nach einer kontinuierlichen Verabreichung nach etwa 7–8 Tagen erreicht. Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich renal, im Urin finden sich 10% der Dosis als unverändertes Amlodipin und 60% in Form von Amlodipin-Metaboliten.
• -Lebererkrankungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht merklich und machen gewöhnlich keine Dosisreduktion erforderlich. Exforge HCT sollte jedoch bei Patienten mit obstruktiven Gallenerkrankungen und schwerer Leberinsuffizienz mit spezieller Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Lebererkrankungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid nicht merklich und machen gewöhnlich keine Dosisreduktion erforderlich. Exforge HCT sollte jedoch bei Patienten mit obstruktiven Gallenerkrankungen und schwerer Leberinsuffizienz mit spezieller Vorsicht angewendet werden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid ist auch beträchtlich vermindert im Vergleich mit derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (renale Clearance von ungefähr 300 ml/min). Deshalb sollte Exforge HCT bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) mit Vorsicht anzuwenden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die renale Clearance von Hydrochlorothiazid ist auch beträchtlich vermindert im Vergleich mit derjenigen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (renale Clearance von ungefähr 300 ml/min). Deshalb sollte Exforge HCT bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR < 30 ml/min) mit Vorsicht anzuwenden (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In verschiedenen präklinischen Sicherheitsstudien an mehreren Tierspezies mit Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid (Exforge HCT) gab es keine Hinweise darauf, dass die Verwendung von therapeutischen Dosierungen von Exforge HCT beim Menschen auszuschliessen ist. Die präklinischen Sicherheitsstudien mit Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid wurden bei Ratten während bis zu 13 Wochen durchgeführt und man bestimmte den NOAEL (no observable adverse effect level, Konzentration ohne unerwünschte Wirkungen) mit 0.5/8/1.25 mg/kg/Tag. Höhere Dosierungen dieser Kombination (≥2/32/5 mg/kg/Tag) führten zur erwarteten Verminderung der Erythrozytenmasse (rote Blutkörperchen, Hämoglobin, Hämatokrit und Retikulozyten), Zunahme von Serum-Harnstoff, -Kreatinin und -Kalium, juxtaglomerulärer Hyperplasie in der Niere und fokalen Erosionen im glandulären Anteil des Rattenmagens. All diese Veränderungen waren nach einer 4-wöchigen Erholungsphase reversibel und wurden als überschiessende pharmakologische Wirkungen angesehen.
• +In verschiedenen präklinischen Sicherheitsstudien an mehreren Tierspezies mit Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid (Exforge HCT) gab es keine Hinweise darauf, dass die Verwendung von therapeutischen Dosierungen von Exforge HCT beim Menschen auszuschliessen ist. Die präklinischen Sicherheitsstudien mit Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid wurden bei Ratten während bis zu 13 Wochen durchgeführt und man bestimmte den NOAEL (no observable adverse effect level, Konzentration ohne unerwünschte Wirkungen) mit 0.5/8/1.25 mg/kg/Tag. Höhere Dosierungen dieser Kombination (≥2/32/5 mg/kg/Tag) führten zur erwarteten Verminderung der Erythrozytenmasse (rote Blutkörperchen, Hämoglobin, Hämatokrit und Retikulozyten), Zunahme von Serum-Harnstoff, -Kreatinin und -Kalium, juxtaglomerulärer Hyperplasie in der Niere und fokalen Erosionen im glandulären Anteil des Rattenmagens. All diese Veränderungen waren nach einer 4-wöchigen Erholungsphase reversibel und wurden als überschiessende pharmakologische Wirkungen angesehen.
• -Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag.
• +Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.