• -Die empfohlene Dosis beträgt 800 mg Votrient einmal täglich. Votrient darf nicht zu den Mahlzeiten eingenommen werden (mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit [siehe «Pharmakokinetik»]). Votrient Filmtabletten sollten ganz eingenommen und nicht geteilt oder zerstossen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Wurde eine Dosis vergessen, darf diese nicht mehr eingenommen werden, wenn die Zeit bis zur nächsten Einnahme weniger als 12 Stunden beträgt.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 800 mg Votrient einmal täglich. Votrient darf nicht zu den Mahlzeiten eingenommen werden (mindestens eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit (siehe «Pharmakokinetik»)). Votrient Filmtabletten sollten ganz eingenommen und nicht geteilt oder zerstossen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Wurde eine Dosis vergessen, darf diese nicht mehr eingenommen werden, wenn die Zeit bis zur nächsten Einnahme weniger als 12 Stunden beträgt.
• +Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)/Pneumonitis:
• +Fälle von ILD, die einen tödlichen Ausgang nehmen können, wurden im Zusammenhang mit Pazopanib gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind auf pulmonale Symptome, die den Verdacht auf ILD/Pneumonitis nahe legen, zu überwachen und Pazopanib ist bei Patienten, die ILD oder Pneumonitis entwickeln, abzusetzen.
• +
• -In klinischen Studien mit Pazopanib traten kongestive Herzinsuffizienz (1%) und verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) in 11% der STS-Population der Phase III- Studie auf.
• +In einer randomisierten RCC-Studie zum Vergleich von Pazopanib mit Sunitinib bei Patienten, deren LVEF-Werte bei Baseline und Follow-up ermittelt wurden, wurde eine myokardiale Dysfunktion bei 13% (47/362) der Teilnehmer im Pazopanib-Arm im Vergleich zu 11% (42/369) der Teilnehmer im Sunitinib-Arm beobachtet. Kongestives Herzversagen wurde bei 0.5% der Teilnehmer in jedem Behandlungsarm festgestellt. In der klinischen STS-Studie der Phase III wurde kongestives Herzversagen bei 3 von 240 Teilnehmern (1%) beobachtet.
• +In der klinischen Phase III-STS-Studie mit Pazopanib traten kongestive Herzinsuffizienz (1%) und verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) in 11% der Population auf.
• -Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4- oder P-glycoprotein (P-gp)- Inhibitoren sollte wegen der Gefahr einer erhöhten Pazopanib-Exposition vermieden werden (siehe «Interaktionen»). Die Wahl alternativ zu verabreichender Arzneimittel mit keinem oder nur geringem Potential, CYP3A4 oder P-gp zu hemmen, sollte in Betracht gezogen werden.
• +Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-, P-Glycoprotein (P-gp)- Inhibitoren oder Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP) sollte wegen der Gefahr einer erhöhten Pazopanib-Exposition vermieden werden (siehe «Interaktionen»). Die Wahl alternativ zu verabreichender Arzneimittel mit keinem oder nur geringem Potential, CYP3A4, P-gp oder BCRP zu hemmen, sollte in Betracht gezogen werden.
• -CYP3A4-, P-gp-, Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)- Inhibitoren: Pazopanib ist ein Substrat für CYP3A4, P-gp und BCRP.
• -CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Pazopanib mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol führte zu einem Anstieg der Mittelwerte für die AUC(0-24h) um 66%. In Gegenwart eines starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitors führt eine Dosisreduktion von Pazopanib auf 400 mg einmal täglich bei der Mehrzahl der Patienten zu einer systemischen Exposition ähnlich der nach alleiniger Gabe von 800 mg Pazopanib einmal täglich. Jedoch kann die systemische Pazopanib-Exposition bei einigen Patienten höher als nach alleiniger Gabe von 800 mg Pazopanib sein.
• +CYP3A4-, P-gp-, BCRP-Inhibitoren: Pazopanib ist ein Substrat für CYP3A4, P-gp und BCRP.
• +CYP3A4-Inhibitoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Pazopanib mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ketoconazol führte zu einem Anstieg der Mittelwerte für die AUC(0-24 h) um 66%. In Gegenwart eines starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitors führt eine Dosisreduktion von Pazopanib auf 400 mg einmal täglich bei der Mehrzahl der Patienten zu einer systemischen Exposition ähnlich der nach alleiniger Gabe von 800 mg Pazopanib einmal täglich. Jedoch kann die systemische Pazopanib-Exposition bei einigen Patienten höher als nach alleiniger Gabe von 800 mg Pazopanib sein.
• -Die Verabreichung von 1500 mg Lapatinib, einem Substrat und schwachen Inhibitor von CYP3A4, Pgp und BCRP, zusammen mit 800 mg Pazopanib führte im Vergleich zur alleinigen Gabe von 800 mg Pazopanib zu einem Anstieg der mittleren AUC(0-24h) und Cmax für Pazopanib um etwa 50% bis 60%. Die gleichzeitige Verabreichung von Pazopanib mit einem Hemmstoff für CYP3A4, Pgp und BCRP, wie beispielsweise Lapatinib, hat einen Anstieg der Plasmakonzentration von Pazopanib zur Folge.
• +Die Verabreichung von 1500 mg Lapatinib, einem Substrat und schwachen Inhibitor von CYP3A4, Pgp und BCRP, zusammen mit 800 mg Pazopanib führte im Vergleich zur alleinigen Gabe von 800 mg Pazopanib zu einem Anstieg der mittleren AUC(0-24 h) und Cmax für Pazopanib um etwa 50% bis 60%. Die gleichzeitige Verabreichung von Pazopanib mit einem Hemmstoff für CYP3A4, Pgp und BCRP, wie beispielsweise Lapatinib, hat einen Anstieg der Plasmakonzentration von Pazopanib zur Folge.
• -Kombinationen mit starken P-gp-Hemmstoffen sollten vermieden werden, alternativ wird die Wahl einer Begleitmedikation mit keinem oder nur geringem P-gp- hemmenden Potential empfohlen.
• +Kombinationen mit starken P-gp- oder BCRP-Hemmstoffen sollten vermieden werden, alternativ wird die Wahl einer Begleitmedikation mit keinem oder nur geringem P-gp- oder BCRP hemmenden Potential empfohlen.
• -Die Gesamtbeurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit von Pazopanib wurde in klinischen Studien bei 1149 Patienten mit RCC und bei 246 Patienten mit STS evaluiert. RCC- und STS-Populationen zeigten teilweise unterschiedliche Häufigkeiten von behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen, was mit Häufigkeitsangaben mittels Bandbreite aufgezeigt wird.
• -Die wichtigsten behandlungsbedingten schweren unerwünschten Ereignisse waren transiente ischämische Attacken, ischämischer Schlaganfall, myokardiale Ischämie, myokardiale und cerebrale Infarzierung, kardiale Dysfunktion, gastrointestinale Perforationen und Fisteln, QT-Verlängerung sowie pulmonale, gastrointestinale und zerebrale Blutungen. Alle diese Ereignisse wurden von weniger als 1% der behandelten Patienten berichtet. Neutropenie, Thrombozytopenie und das palmar-plantare Erythrodysästhesie-Syndrom wurden bei Patienten mit Ost-asiatischer Abstammung häufiger beobachtet.
• +Die Gesamtbeurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit von Pazopanib wurde in klinischen Studien bei 1149 Patienten mit RCC und bei 246 Patienten mit STS evaluiert. RCC- und STS-Populationen zeigten teilweise unterschiedliche Häufigkeiten von behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen, was mit Häufigkeitsangaben mittels Bandbreite aufgezeigt wird.
• +Die wichtigsten behandlungsbedingten schweren unerwünschten Ereignisse waren transiente ischämische Attacken, ischämischer Schlaganfall, myokardiale Ischämie, myokardiale und zerebrale Infarzierung, kardiale Dysfunktion, gastrointestinale Perforationen und Fisteln, QT-Verlängerung sowie pulmonale, gastrointestinale und zerebrale Blutungen. Alle diese Ereignisse wurden von weniger als 1% der behandelten Patienten berichtet. Neutropenie, Thrombozytopenie und das palmar-plantare Erythrodysästhesie-Syndrom wurden bei Patienten mit Ost-asiatischer Abstammung häufiger beobachtet.
• -Gelegentlich: Infektionen (mit oder ohne Neutropenie), in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang.
• +Gelegentlich: Infektionen (mit oder ohne Neutropenie), in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selten: Thrombotische Mikroangiopathie (einschliesslich thrombotisch- thrombocytopenische Purpura und hämolytisch- urämisches Syndrom [HUS]).
• +Selten: Thrombotische Mikroangiopathie (einschliesslich thrombotisch- thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS)) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom.
• +Gelegentlich: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnamen»).
• -Sehr häufig: Bradykardie (asymtomatisch) (10%-12%)
• +Sehr häufig: Bradykardie (asymptomatisch) (10%-12%)
• +Selten: Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +
• -Sehr häufig: Veränderungen der Haarfarbe (24%-35%), Hypopigmentierung oder Depigmentierung der Haut (21%), schuppender Hautausschlag (11%), Alopezie, (11%), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (11%-18%).
• +Sehr häufig: Veränderungen der Haarfarbe (24%-35%), Hypopigmentierung oder Depigmentierung der Haut (21%), schuppender Hautausschlag (11%), Alopezie, (11%), palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syndrom (11%-18%).
• -Häufig: Gewichtsabnahme, Erhöhung der Kreatininkonzentration, der Bilirubinkonzentration, der Thyroidea-stimulierenden Hormone (TSH), der Gamma-Glutamyltransferase, der Leberenzyme und der Lipase, Verringerung der Anzahl der weissen Blutzellen, und des Albumins, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie, Hypoglykämie.
• +Häufig: Gewichtsabnahme, Erhöhung der Kreatininkonzentration, der Bilirubinkonzentration, der Thyroidea-stimulierenden Hormone (TSH), der Gamma-Glutamyltransferase, der Leberenzyme und der Lipase, Verringerung der Anzahl der weissen Blutzellen und des Albumins, Hypophosphatämie, Hypomagnesiämie, Hypoglykämie.
• -Endpunkte/Studienpopulation Pazopanib n= 290 Placebo n= 145 HR (95%-KI) P-Wert (einseitig)
• +Endpunkte/Studienpopulation Pazopanib n = 290 Placebo n = 145 HR (95%-KI) P-Wert (einseitig)
• -Gesamt* ITT: Median (Monate) 9,2 4,2 0,46 (0,34, 0,62) <0,0000001
• +Gesamt* ITT: Median (Monate) 9,2 4,2 0,46 (0,34, 0,62) <0,0000001
• -Gesamtpopulation N= 246 N= 123
• +Gesamtpopulation N = 246 N = 123
• -Leiomyosarkom N= 109 N= 49
• +Leiomyosarkom N = 109 N = 49
• -Synovialsarkom N= 25 N= 13
• +Synovialsarkom N = 25 N = 13
• -«Sonstige» STS N= 112 N= 61
• +«Sonstige» STS N = 112 N = 61
• -Gesamtpopulation N= 246 N= 123
• +Gesamtpopulation N = 246 N = 123
• -Leiomyosarkom N= 109 N= 49
• +Leiomyosarkom N = 109 N = 49
• -Synovialsarkom N= 25 N= 13
• +Synovialsarkom N = 25 N = 13
• -«Sonstige» STS N= 112 N= 61
• +«Sonstige» STS N = 112 N = 61
• -Ansprechrate (CR + PR) % (95%-KI) 4 (2,3; 7,9) 0 (0,0; 3,0)
• +Ansprechrate (CR + PR) % (95%-KI) 4 (2,3; 7,9) 0 (0,0; 3,0)
• -Bei der Verabreichung einer zerstossenen Tablette von 400 mg Pazopanib erhöhte sich die AUC(0-72h) um 46% und die Cmax um etwa das Zweifache und verkürzte sich die tmax um etwa 2 Stunden im Vergleich zur Verabreichung der ganzen Tablette. Diese Resultate weisen darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit und die Resorptionsrate von oral eingenommenem Pazopanib nach Verabreichung einer zerstossenen Tablette höher sind als nach Verabreichung einer ganzen Tablette (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei der Verabreichung einer zerstossenen Tablette von 400 mg Pazopanib erhöhte sich die AUC(0-72 h) um 46% und die Cmax um etwa das Zweifache und verkürzte sich die tmax um etwa 2 Stunden im Vergleich zur Verabreichung der ganzen Tablette. Diese Resultate weisen darauf hin, dass die Bioverfügbarkeit und die Resorptionsrate von oral eingenommenem Pazopanib nach Verabreichung einer zerstossenen Tablette höher sind als nach Verabreichung einer ganzen Tablette (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen (definiert entweder als Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der ALAT oder als Erhöhung des Bilirubins bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwerts unabhängig vom ALAT sind die medianen Cmax- und AUC(0-24h)-Werte im «steady state» nach Gabe von 800 mg einmal täglich (30,9 µg/ml, Streubreite 12,5 bis 47,3 und 841,8 µg·h/ml, Streubreite 600,4 bis 1078) mit den Medianen bei Patienten mit normaler Leberfunktion (49,4 µg/ml, Streubreite 17,1 bis 85,7 und 888,2 µg·h/ml, Streubreite 345,5 bis 1482) vergleichbar. Für Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen wird eine anfängliche Dosis von 800 mg Pazopanib einmal täglich empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion waren sowohl die mediane Cmax als auch die AUC(0-6h), auf eine Dosis von 800 mg einmal täglich normiert, von Pazopanib um das 2-Fache erhöht im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Auf Basis der Daten zur Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik sollte die Pazopanib-Dosis bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (definiert als Anstieg des Bilirubins >1,5-3× ULN unabhängig vom ALAT auf 200 mg einmal täglich reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Pazopanib ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
• +Bei Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen (definiert entweder als Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der ALAT oder als Erhöhung des Bilirubins bis zum 1,5-Fachen des oberen Normalwerts unabhängig vom ALAT sind die medianen Cmax- und AUC(0-24 h)-Werte im «steady state» nach Gabe von 800 mg einmal täglich (30,9 µg/ml, Streubreite 12,5 bis 47,3 und 841,8 µg·h/ml, Streubreite 600,4 bis 1078) mit den Medianen bei Patienten mit normaler Leberfunktion (49,4 µg/ml, Streubreite 17,1 bis 85,7 und 888,2 µg·h/ml, Streubreite 345,5 bis 1482) vergleichbar. Für Patienten mit geringfügigen Leberwertveränderungen wird eine anfängliche Dosis von 800 mg Pazopanib einmal täglich empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion waren sowohl die mediane Cmax als auch die AUC(0-6 h), auf eine Dosis von 800 mg einmal täglich normiert, von Pazopanib um das 2-Fache erhöht im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion. Auf Basis der Daten zur Sicherheit, Verträglichkeit und Pharmakokinetik sollte die Pazopanib-Dosis bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (definiert als Anstieg des Bilirubins >1,5-3× ULN unabhängig vom ALAT auf 200 mg einmal täglich reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Pazopanib ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert.
• -Januar 2015.
• +September 2015.