• -Mannitol, Weinsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke. Der maximale Natriumgehalt pro Ampulle beträgt 0.3 mg.
• -
• +Mannitol, Weinsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke. Der maximale Natriumgehalt pro Ampulle beträgt 0.3 mg.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Injektionslösung in Ampullen.
• +Klare, farblose Lösung.
• +Eine Ampulle zu 1 ml enthält 0.3 mg Pasireotid.
• +Eine Ampulle zu 1 ml enthält 0.6 mg Pasireotid.
• +Eine Ampulle zu 1 ml enthält 0.9 mg Pasireotid.
• -Die empfohlene Initialdosis von Signifor ist eine subkutane (s.c.) Injektion von 0.6 mg zweimal täglich. Beim Auftreten eines Verdachts auf unerwünschte Wirkungen kann die Signifor-Dosis vorübergehend reduziert werden. Es wird empfohlen, die Dosisreduktion in 0.3 mg Schritten zweimal täglich vorzunehmen.
• -Einen Monat nach Beginn der Signifor-Behandlung sollen die Patienten im Hinblick auf den klinischen Nutzen untersucht werden. Eine Erhöhung der Dosis auf 0.9 mg (zweimal täglich) kann, bei Ansprechen auf die Behandlung, in Betracht gezogen werden sofern die 0.6 mg Dosierung vom Patienten gut vertragen wurde. Für Patienten, welche nach zwei Monaten nicht auf die Behandlung mit Signifor ansprechen, sollte ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden. Patienten mit klinisch signifikanter Abnahme des freien Cortisols im Urin [UFC] und einer Besserung der Zeichen und Symptome der Erkrankung sollten die Behandlung mit Signifor solange fortsetzen wie sie davon profitieren. Die maximale UFC Reduktion wird typischerweise nach zwei Behandlungsmonaten beobachtet.
• +Die empfohlene Initialdosis von Signifor ist eine subkutane (s.c.) Injektion von 0.6 mg zweimal täglich. Beim Auftreten eines Verdachts auf unerwünschte Wirkungen kann die Signifor-Dosis vorübergehend reduziert werden. Es wird empfohlen, die Dosisreduktion in 0.3 mg Schritten zweimal täglich vorzunehmen.
• +Einen Monat nach Beginn der Signifor-Behandlung sollen die Patienten im Hinblick auf den klinischen Nutzen untersucht werden. Eine Erhöhung der Dosis auf 0.9 mg (zweimal täglich) kann, bei Ansprechen auf die Behandlung, in Betracht gezogen werden sofern die 0.6 mg Dosierung vom Patienten gut vertragen wurde. Für Patienten, welche nach zwei Monaten nicht auf die Behandlung mit Signifor ansprechen, sollte ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden. Patienten mit klinisch signifikanter Abnahme des freien Cortisols im Urin [UFC] und einer Besserung der Zeichen und Symptome der Erkrankung sollten die Behandlung mit Signifor solange fortsetzen wie sie davon profitieren. Die maximale UFC Reduktion wird typischerweise nach zwei Behandlungsmonaten beobachtet.
• -Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (Child Pugh A). Die empfohlene Anfangsdosis bei Patienten mit mittlerer beeinträchtigter Leberfunktion (Child Pugh B) ist 0.3 mg zweimal täglich. Die maximal empfohlene Dosis für Patienten mit mittlerer beeinträchtigter Leberfunktion beträgt 0.6 mg zweimal täglich. Signifor sollte bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (Child Pugh A). Die empfohlene Anfangsdosis bei Patienten mit mittlerer beeinträchtigter Leberfunktion (Child Pugh B) ist 0.3 mg zweimal täglich. Die maximal empfohlene Dosis für Patienten mit mittlerer beeinträchtigter Leberfunktion beträgt 0.6 mg zweimal täglich. Signifor sollte bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) nicht angewendet werden (s. "Kontraindikationen" ).
• -Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Daten über die Anwendung von Signifor bei Patienten über 65 Jahre sind limitiert. Es gibt keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung notwendig ist.
• +Daten über die Anwendung von Signifor bei Patienten über 65 Jahre sind limitiert. Es gibt keine Hinweise darauf, dass bei älteren Patienten eine Dosisanpassung notwendig ist.
• -Die Behandlung mit Signifor führt zu einer schnellen Unterdrückung der Ausschüttung von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon). Eine schnelle Unterdrückung von ACTH kann zu einem vorübergehenden Hypocortisolismus führen mit den Anzeichen Schwäche, Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyponatriämie oder Hypoglykämie bis zur Addisonkrise. Über Hypocortisolismus-Fälle wurde in der Phase-III-Studie berichtet; sie traten im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Behandlungsmonate auf. Je nach klinischer Situation sollte die Behandlung abgebrochen, die Signifor-Dosis reduziert und/oder eine niedrig dosierte temporäre Glucocorticoid-Substitution durchgeführt werden. Die Patienten sollten regelmässig kontrolliert und über die mit Hypocortisolismus verbundenen Symptome informiert werden.
• +Die Behandlung mit Signifor führt zu einer schnellen Unterdrückung der Ausschüttung von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon). Eine schnelle Unterdrückung von ACTH kann zu einem vorübergehenden Hypocortisolismus führen mit den Anzeichen Schwäche, Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyponatriämie oder Hypoglykämie bis zur Addisonkrise. Über Hypocortisolismus-Fälle wurde in der Phase-III-Studie berichtet; sie traten im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Behandlungsmonate auf. Je nach klinischer Situation sollte die Behandlung abgebrochen, die Signifor-Dosis reduziert und/oder eine niedrig dosierte temporäre Glucocorticoid-Substitution durchgeführt werden.Die Patienten sollten regelmässig kontrolliert und über die mit Hypocortisolismus verbundenen Symptome informiert werden.
• -Unter Behandlung des M. Cushing mit Pasireotid ist mit Veränderungen der Glukoseregulation zu rechnen. Hyperglykämien, erhöhter Nüchternblutzucker und ein Anstieg des HbA1c sowie weniger häufig Hypoglykämien wurden in klinischen Studien beobachtet. Das Auftreten einer Hyperglykämie ist mit einer verminderten Ausschüttung von Insulin und Inkretinhormonen (d.h. Glukagon-ähnlichem Peptid-1 [GLP-1] und Glukoseabhängigem insulinotropem Polypeptid [GIP]) korreliert. Bei prädiabetischer Stoffwechsellage und manifestem Diabetes mellitus ist der Grad der Glukosedysregulation ausgeprägter. Der Blutzuckerstatus (Nüchternglukose und HbA1c) sollte vor Behandlungsbeginn abgeklärt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden. Eine Selbstmessung der Blutglukose und/oder eine Bestimmung des Nüchternblutzuckerspiegels sollte während der ersten zwei bis drei Behandlungsmonate wöchentlich, danach periodisch in klinisch angemessenen Intervallen sowie wöchentlich während der ersten zwei bis vier Wochen nach einer Dosissteigerung erfolgen. Die FPG-Werte sollten bis drei Wochen, die HbA1c-Werte bis drei Monate nach Ende der Behandlung überwacht werden.
• +Unter Behandlung des M. Cushing mit Pasireotid ist mit Veränderungen der Glukoseregulation zu rechnen. Hyperglykämien, erhöhter Nüchternblutzucker und ein Anstieg des HbA1c sowie weniger häufig Hypoglykämien wurden in klinischen Studien beobachtet. Das Auftreten einer Hyperglykämie ist mit einer verminderten Ausschüttung von Insulin und Inkretinhormonen (d.h. Glukagon-ähnlichem Peptid-1 [GLP-1] und Glukoseabhängigem insulinotropem Polypeptid [GIP]) korreliert. Bei prädiabetischer Stoffwechsellage und manifestem Diabetes mellitus ist der Grad der Glukosedysregulation ausgeprägter. Der Blutzuckerstatus (Nüchternglukose und HbA1c) sollte vor Behandlungsbeginn abgeklärt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden. Eine Selbstmessung der Blutglukose und/oder eine Bestimmung des Nüchternblutzuckerspiegelssollte während der ersten zwei bis drei Behandlungsmonate wöchentlich, danach periodisch in klinisch angemessenen Intervallen sowie wöchentlich während der ersten zwei bis vier Wochen nach einer Dosissteigerung erfolgen. Die FPG-Werte sollten bis drei Wochen, die HbA1c-Werte bis drei Monate nach Ende der Behandlung überwacht werden.
• -Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer Ketoazidose unter Behandlung mit Pasireotid berichtet, unabhängig davon, ob bei den Patienten bereits vor Therapiebeginn ein Diabetes vorgelegen hatte. In einigen Fällen lagen prädisponierende Faktoren vor, wie akute Erkrankungen, Infektionen, Erkrankungen des Pankreas (z. B. Pankreasmalignome oder Operationen am Pankreas) oder Alkoholabusus. Alle Patienten mit Symptomen, die auf eine schwere metabolische Azidose hindeuten, sollten auf eine Ketoazidose untersucht werden. Diese Symptome sind häufig unspezifisch und umfassen z.B. übermässigen Durst, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe, ungewohnte Müdigkeit bzw. Erschöpfung sowie Verwirrtheit. Der Patient muss auf das Risiko (und insbesondere die Risikoerhöhung z.B. durch exzessiven Alkoholkonsum oder längeres Fasten) und die möglichen Symptome einer Ketoazidose hingewiesen werden. Er muss angewiesen werden, bei Auftreten entsprechender Symptome unverzüglich einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.
• -Bei Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie (definiert durch HbA1c-Werte >8% unter antidiabetischer Behandlung) sollten das Management und die Überwachung des Diabetes vor und während der Behandlung mit Signifor intensiviert werden.
• +Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer Ketoazidose unter Behandlung mit Pasireotidberichtet, unabhängig davon, ob bei den Patienten bereits vor Therapiebeginn ein Diabetes vorgelegen hatte. In einigen Fällen lagen prädisponierende Faktoren vor, wie akute Erkrankungen, Infektionen, Erkrankungen des Pankreas (z. B. Pankreasmalignome oder Operationen am Pankreas) oder Alkoholabusus. Alle Patienten mit Symptomen, die auf eine schwere metabolische Azidose hindeuten, sollten auf eine Ketoazidose untersucht werden. Diese Symptome sind häufig unspezifisch und umfassen z.B. übermässigen Durst, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Dyspnoe, ungewohnte Müdigkeit bzw. Erschöpfung sowie Verwirrtheit. Der Patient muss auf das Risiko (und insbesondere die Risikoerhöhung z.B. durch exzessiven Alkoholkonsum oder längeres Fasten) und die möglichen Symptome einer Ketoazidose hingewiesen werden. Er muss angewiesen werden, bei Auftreten entsprechender Symptome unverzüglich einen Arzt / eine Ärztin zu konsultieren.
• +Bei Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie (definiert durch HbA1c-Werte >8% unter antidiabetischer Behandlung)sollten das Management und die Überwachung des Diabetes vor und während der Behandlung mit Signifor intensiviert werden.
• -Unter der Behandlung mit Pasireotid wurden Bradykardien beobachtet. Patienten mit Herzerkrankungen und/oder Risikofaktoren für Bradykardie müssen sorgfältig überwacht werden. Hierzu gehören: klinisch relevante Bradykardie in der Anamnese, Mobitz Typ II Block, Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), Z.n. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern in der Anamnese. Dosisanpassungen von Medikamenten wie Betablocker, Kalziumkanalblocker oder Substanzen, die das Elektrolyt-Gleichgewicht kontrollieren, können nötig sein.
• -·In einer Studie an gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass Pasireotid das QT-Intervall im EKG verlängert. Die klinische Bedeutung dieser Verlängerung ist unbekannt. Bei zwei von 201 Patienten wurde ein QTcF Wert von > 500 ms gemessen. Diese Episoden waren sporadisch und traten ein einziges Mal auf und blieben ohne klinische Konsequenz. «Torsade de pointes» Episoden wurden nicht beobachtet, weder in diesen Studien, noch in klinischen Studien in anderen Patientenpopulationen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls soll Pasireotid mit Vorsicht angewendet werden, so z. B. bei kongenitalem Long-QT-Syndrom.
• -·klinisch signifikanter Herzerkrankung, inklusive kürzlichem Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder klinisch signifikante Bradykardie.
• -·Patienten, die Antiarrhythmika einnehmen oder andere Substanzen, die dafür bekannt sind, dass sie zu einer QT-Verlängerung führen können.
• -·Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie
• +Unter der Behandlung mit Pasireotid wurden Bradykardien beobachtet. Patienten mit Herzerkrankungen und/oder Risikofaktoren für Bradykardie müssen sorgfältig überwacht werden. Hierzu gehören: klinisch relevante Bradykardie in der Anamnese, Mobitz Typ II Block, Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV),Z.n. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern in der Anamnese. Dosisanpassungen von Medikamenten wie Betablocker, Kalziumkanalblocker oder Substanzen, die das Elektrolyt-Gleichgewicht kontrollieren, können nötig sein.
• +-In einer Studie an gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass Pasireotid das QT-Intervall im EKG verlängert. Die klinische Bedeutung dieser Verlängerung ist unbekannt. Bei zwei von 201 Patienten wurde ein QTcF Wert von > 500 ms gemessen. Diese Episoden waren sporadisch und traten ein einziges Mal auf und blieben ohne klinische Konsequenz. "Torsade de pointes" Episoden wurden nicht beobachtet, weder in diesen Studien, noch in klinischen Studien in anderen Patientenpopulationen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls soll Pasireotid mit Vorsicht angewendet werden, so z. B. bei kongenitalem Long-QT-Syndrom.
• +klinisch signifikanter Herzerkrankung, inklusive kürzlichem Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder klinisch signifikante Bradykardie.
• +-Patienten, die Antiarrhythmika einnehmen oder andere Substanzen, die dafür bekannt sind, dass sie zu einer QT-Verlängerung führen können.
• +-Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie
• -·bei Auftreten eines Ikterus oder anderer Zeichen einer klinisch relevanten Leberfunktionsstörung
• -·bei anhaltender Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (AST) oder der ALT auf ≥5x ULN
• -·bei Anstieg von ALT oder AST auf Werte ≥3x ULN und gleichzeitiger Bilirubin-Erhöhung auf ≥2x ULN
• +bei Auftreten eines Ikterus oder anderer Zeichen einer klinisch relevanten Leberfunktionsstörung
• +bei anhaltender Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (AST) oder der ALT auf ≥5x ULN
• +bei Anstieg von ALT oder AST auf Werte ≥3x ULN und gleichzeitiger Bilirubin-Erhöhung auf ≥2x ULN
• -Eine Cholelithiasis ist eine bekannte unerwünschte Wirkung bei der Langzeit-Behandlung mit Somatostatin-Analoga und wurde in klinischen Studien mit Pasireotid häufig beobachtet. Deshalb wird empfohlen, vor der Behandlung mit Signifor und anschliessend in 6- bis 12-monatigen Intervallen eine Sonographie der Gallenblase durchzuführen. Eine Cholelithiasis bei mit Signifor behandelten Patienten ist weitgehend asymptomatisch; symptomatische Konkremente sollten entsprechend klinischer Praxis behandelt werden. Nach der Markteinführung wurde auch über Fälle einer Cholangitis unter Behandlung mit Signifor berichtet, die in der Mehrzahl als Komplikation einer Cholelithiasis angegeben wurden.
• +Eine Cholelithiasis ist eine bekannte unerwünschte Wirkung bei der Langzeit-Behandlung mit Somatostatin-Analoga und wurde in klinischen Studien mit Pasireotid häufig beobachtet. Deshalb wird empfohlen, vor der Behandlung mit Signifor und anschliessend in 6- bis 12-monatigen Intervallen eine Sonographieder Gallenblase durchzuführen. Eine Cholelithiasis bei mit Signifor behandelten Patienten ist weitgehend asymptomatisch; symptomatische Konkremente sollten entsprechend klinischer Praxis behandelt werden.Nach der Markteinführung wurde auchüber Fälle einer Cholangitis unter Behandlung mit Signifor berichtet, die in der Mehrzahl als Komplikation einer Cholelithiasisangegeben wurden.
• -Tierexperimentelle Studien mit subkutan verabreichtem Pasireotid haben Auswirkungen auf die weibliche Fortpflanzungsfunktion gezeigt (s. Rubrik «Präklinische Daten»). Die klinische Relevanz dieser Auswirkungen beim Menschen ist nicht bekannt.
• +Tierexperimentelle Studien mit subkutan verabreichtem Pasireotid haben Auswirkungen auf die weibliche Fortpflanzungsfunktion gezeigt (s. Rubrik "Präklinische Daten" ). Die klinische Relevanz dieser Auswirkungen beim Menschen ist nicht bekannt.
• -Gegebenenfalls sollten Patientinnen im gebärfähigen Alter angewiesen werden, während einer Pasireotid-Behandlung geeignete kontrazeptive Massnahmen anzuwenden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Gegebenenfalls sollten Patientinnen im gebärfähigen Alter angewiesen werden, während einer Pasireotid-Behandlung geeignete kontrazeptive Massnahmen anzuwenden (s.  "Schwangerschaft/Stillzeit" ).
• -Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Signifor mit antiarrhythmischen Medikamenten oder Wirkstoffen welche das QT Intervall verlängern könnten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wirkung von SIGNIFOR auf andere Arzneimittel
• +Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Signifor mit antiarrhythmischen Medikamenten oder Wirkstoffen welche das QT Intervall verlängern könnten (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +Wirkung von SIGNIFORauf andere Arzneimittel
• -Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Studien an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»).
• +Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Studien an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. "Präklinische Daten" ).
• -Es ist nicht bekannt, ob Pasireotid in der menschlichen Muttermilch übertritt. Untersuchungen an Ratten haben einen Übertritt von Pasireotid in die Milch gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Da ein Risiko für das zu stillende Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollte Signifor stillenden Müttern nicht verabreicht werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Pasireotid in der menschlichen Muttermilch übertritt. Untersuchungen an Ratten haben einen Übertritt von Pasireotid in die Milch gezeigt (s. "Präklinische Daten" ). Da ein Risiko für das zu stillende Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollte Signifor stillenden Müttern nicht verabreicht werden.
• -In den Phasen-II- und III-Studien erhielten insgesamt 201 Patienten mit Morbus Cushing eine Behandlung mit Signifor. Das Sicherheitsprofil von Signifor stimmt mit jenem der Klasse der Somatostatin-Analoga überein, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz und eines höheren Schweregrades von Hyperglykämien unter Signifor. Die unten beschriebenen Daten betreffen 162 Patienten mit Morbus Cushing, die in der Phase-III-Studie mit 0.6 mg oder 0.9 mg Signifor zweimal täglich behandelt wurden. Häufigkeit und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen waren in beiden Dosisgruppen vergleichbar. Die meisten Wirkungen waren Grad 1 oder 2 (57.4%). Unerwünschte Wirkungen Grad 3 wurden bei 35.8% und Grad 4 bei 2.5% der Patienten beobachtet und standen meistens im Zusammenhang mit Hyperglykämie. Die häufigsten ADRs (Inzidenz >10%) waren Diarrhöe, Übelkeit, Bauchschmerzen, Cholelithiasis, Hyperglykämie, Diabetes mellitus, Ermüdung und erhöhtes HbA1c.
• +In den Phasen-II- und III-Studien erhielten insgesamt 201 Patienten mit Morbus Cushing eine Behandlung mit Signifor. Das Sicherheitsprofil von Signifor stimmt mit jenem der Klasse der Somatostatin-Analoga überein, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz und eines höheren Schweregrades von Hyperglykämien unter Signifor. Die unten beschriebenen Daten betreffen 162 Patienten mit Morbus Cushing, die in der Phase-III-Studie mit 0.6 mg oder 0.9 mg Signifor zweimal täglich behandelt wurden. Häufigkeit und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen waren in beiden Dosisgruppen vergleichbar. Die meisten Wirkungen waren Grad 1 oder 2 (57.4%). Unerwünschte Wirkungen Grad 3 wurden bei 35.8% und Grad 4 bei 2.5% der Patienten beobachtet und standen meistens im Zusammenhang mit Hyperglykämie. Die häufigsten ADRs (Inzidenz >10%) waren Diarrhöe, Übelkeit, Bauchschmerzen, Cholelithiasis, Hyperglykämie, Diabetes mellitus, Ermüdung und erhöhtes HbA1c.
• -Es sind keine Fälle von Überdosierung bei Patienten, die Pasireotid subkutan erhielten, bekannt. Bei gesunden Probanden wurden Dosen bis zu 2.1 mg zweimal täglich verabreicht; dabei trat Diarrhöe als unerwünschte Wirkung sehr häufig auf.
• +Es sind keine Fälle von Überdosierung bei Patienten, die Pasireotid subkutan erhielten, bekannt. Bei gesunden Probanden wurden Dosen bis zu 2.1 mg zweimal täglich verabreicht; dabei trat Diarrhöe als unerwünschte Wirkung sehr häufig auf.
• -In eine Phase I Studie an normalen Probanden wurde Pasireotid mit oder ohne orale Antidiabetika (Metformin, Nateglinid, Vildagliptin, Liraglutid) über 7 Tage verabreicht. Vor Behandlungsbeginn und an Tag 7 wurde ein oraler Glucosetoleranztest durchgeführt. Die AUC Glucose stieg nach der ersten Pasireotid Verabreichung in Bezug zu Baseline in allen 5 Studienarmen um mehr als 100% an. An Tag 7 war der Unterschied zu Baseline ohne Antidiabetika 69%, bei Komedikation mit Metformin 60%, bei Nateglinid 49%, bei Vildagliptin 38% und bei Liraglutid 19%. Dies korrelierte mit einer um 79% reduzierten Insulinausschüttung, was durch Vildagliptin und Liraglutid teilweise antagonisiert wurde. Metformin hatte keinen wesentlichen Effekt.
• +In eine Phase I Studie an normalen Probanden wurde Pasireotid mit oder ohne orale Antidiabetika (Metformin, Nateglinid, Vildagliptin, Liraglutid) über 7 Tage verabreicht. Vor Behandlungsbeginn und an Tag 7 wurde ein oraler Glucosetoleranztest durchgeführt. Die AUC Glucose stieg nach der ersten Pasireotid Verabreichung in Bezug zu Baseline in allen 5 Studienarmen um mehr als 100% an. An Tag 7 war der Unterschied zu Baseline ohne Antidiabetika 69%, bei Komedikation mit Metformin 60%, bei Nateglinid 49%, bei Vildagliptin 38% und bei Liraglutid 19%. Dies korrelierte mit einer um 79% reduzierten Insulinausschüttung, was durch Vildagliptin und Liraglutid teilweise antagonisiert wurde. Metformin hatte keinen wesentlichen Effekt.
• -Der Effekt von Signifor auf das QT Intervall wurde in zwei (Open-label, kontrollierten, cross-over dedicated) QT Studien untersucht. In beiden Studien wurde ein Effekt von Pasireotid auf das QT-Intervall beobachtet. In der einen Studie mit einer Dosierung von zweimal täglich 1950 µg wurde der maximale mittlere placebo-bereinigte QTcF Wert mit 17.5 ms (90%CI: 15.53; 19.38) gemessen. In der anderen Studie lag unter Dosen von zweimal täglich 600 µg bzw. 1950 µg die mittlere, placebo-bereinigte QTcI bei 13.19 ms (90%CI: 11.38; 15.01) respektive 16.12 ms (90%CI: 14.30; 17.95 ms). Unter beiden Dosierungen kam es zu einer Reduktion der Pulsfrequenz, mit einer maximalen Abweichung im Vergleich zum Placebo nach 1 Stunde für Pasireotid 600 µg zweimal täglich (-10.39 bpm), und nach 30 Minuten für Pasireotid 1950 µg zweimal täglich (-14.91 bpm).
• +Der Effekt von Signifor auf das QT Intervall wurde in zwei (Open-label, kontrollierten, cross-over dedicated) QT Studien untersucht. In beiden Studien wurde ein Effekt von Pasireotid auf das QT-Intervall beobachtet. In der einen Studie mit einer Dosierung von zweimal täglich 1950 µg wurde der maximale mittlere placebo-bereinigte QTcF Wert mit 17.5 ms (90%CI: 15.53; 19.38) gemessen. In der anderen Studie lag unter Dosen von zweimal täglich 600 µg bzw. 1950 µg die mittlere, placebo-bereinigte QTcI bei 13.19 ms (90%CI: 11.38; 15.01) respektive 16.12 ms (90%CI: 14.30; 17.95 ms). Unter beiden Dosierungen kam es zu einer Reduktion der Pulsfrequenz, mit einer maximalen Abweichung im Vergleich zum Placebo nach 1 Stunde für Pasireotid 600 µg zweimal täglich (-10.39 bpm), und nach 30 Minuten für Pasireotid 1950 µg zweimal täglich (-14.91 bpm).
• -In einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie wurden 162 Patienten mit nach Adenomresektion persistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing und Patienten, für die eine Operation nicht indiziert war oder die eine Operation ablehnten, über 12 Monate mit entweder Pasireotid 0.6mg oder 0.9mg zweimal täglich behandelt.
• -Nach drei Monaten Behandlung wurde bei den Patienten, die einen durchschnittlichen 24-Std. UFC Wert ≤2xULN und Werte, die darunter oder auf dem Niveau der Ausgangswerte lagen hatten, die Behandlung mit der randomisiert zugeteilten Dosierung blind bis zum 6. Monat weitergeführt. Bei Patienten, die diesen Kriterien nicht entsprachen, wurde die Behandlung offengelegt und die Dosis um 0.3 mg zweimal täglich erhöht. Nach der Behandlungszeit von 6 Monaten begannen die Patienten eine 6-monatige offene Behandlungsperiode. Falls sich der Behandlungserfolg nach 6 Monaten nicht einstellte, oder dieser während der offenen Behandlungsperiode nicht erhalten blieb, konnte die subkutane Dosis um 0.3 mg zweimal täglich erhöht werden. Die maximal injizierte Dosis betrug 1.2 mg s.c. zweimal täglich. Im Falle einer Unverträglichkeit, konnte die Dosierung jederzeit in Schritten von 0.3 mg zweimal täglich nach unten angepasst werden.
• -Der primäre Endpunkt bezüglich Wirksamkeit war der Anteil Patienten in jeder Behandlungsgruppe, bei dem sich nach 6 Monaten Behandlung die durchschnittlichen 24-Stunden Werte des freien Cortisols im Urin (UFC ≤ ULN) normalisiert hatten und bei dem die Dosis während dieser Zeit (gegenüber der randomisierten Initialdosis) nicht erhöht wurde. Sekundäre Endpunkte waren, unter anderen, Veränderungen des Ausgangswertes für 24-Std. UFC, Plasma-ACTH, Serumcortisolspiegel, klinische Zeichen und Symptome des Morbus Cushing und gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQL), mittels CushingQoL erfasst. Allen Analysen lagen die randomisierten Dosisgruppen zugrunde.
• -Die Ausgangscharakteristika der beiden Dosisgruppen waren vergleichbar, mit der Ausnahme eines grossen Unterschiedes hinsichtlich des durchschnittlichen 24-Std. UFC Wertes (1.156 nmol/24Std. in der 0.6 mg zweimal täglich Gruppe und 782 nmol/24Std. in der 0.9 mg zweimal täglich Gruppe); Normalbereich: 30 bis 145 nmol/24 Std.).
• -Nach 6 Monaten wurden bei 14.6% (95% CI 7.0 bis 22.3) der Patienten in der Behandlungsgruppe mit 0.6 mg Pasireotid zweimal täglich und bei 26.3% (95% CI 16.6 bis 35.9) der Patienten in der Behandlungsgruppe mit 0.9 mg Pasireotid zweimal täglich eine Normalisierung der durchschnittlichen UFC Werte beobachtet.
• -Die Studie erfüllte die primäre Zielsetzung für die Wirksamkeit in der Dosisgruppe 0.9 mg zweimal täglich, da die untere Grenze des 95% CI grösser ist, als die vordefinierte 15% Grenze. Dieser Behandlungserfolg in der Gruppe, die 0.9 mg zweimal täglich erhielt, schien aber bei Patienten mit tieferen durchschnittlichen UFC Ausgangswerten grösser zu sein. In beiden Dosisgruppen führte Signifor bereits nach einem Monat zu einer schnellen und deutlichen Reduktion des durchschnittlichen UFC, und diese Reduktion blieb über den ganzen Behandlungszeitraum erhalten. Die Erfolgsrate nach 12 Monaten war mit derjenigen nach 6 Monaten vergleichbar und betrug 13.4% in der Dosisgruppe mit 0.6 mg zweimal täglich und 25.0% in der Dosisgruppe mit 0.9 mg zweimal täglich. Die Erfolgsrate der nach 6 Monaten kontrollierten und teilweise kontrollierten Patienten betrug 34% (0.6 mg zweimal täglich) und 41% (0.9 mg zweimal täglich) der randomisierten Patienten, kontrolliert (UFC ≤1.0 x ULN), teilweise kontrolliert (UFC >1.0 x ULN, aber Abnahme des UFC ≥50%). Patienten, die sowohl nach einem wie nach zwei Monaten nicht kontrolliert waren, hatten eine grosse Wahrscheinlichkeit (90%), nach 6 und 12 Monaten immer noch unkontrolliert zu sein.
• -Es wurde eine signifikante Reduktion der medianen UFC Level in beiden Behandlungsarmen festgestellt. Nach 6 Monaten war die mediane prozentuale Reduktion der UFC Level 47.9% in beiden Behandlungsgruppen (0.6 und 0.9 zweimal täglich), und nach 12 Monaten betrug die prozentuale Reduktion der UFC Level 67.6% für die 0.6 zweimal täglich und bei 62.4% für die 0.9 zweimal täglich Gruppe.
• -Nach 6 Monaten wurde in beiden Dosisgruppen eine klinisch bedeutsame Abnahme des systolischen und diastolischen Blutdrucks in sitzender Position, BMI und Gesamtcholesterol festgestellt. Ähnliche Trends wurden nach 12 Monaten beobachtet, wobei zusätzlich auch die Serumtriglyceride zu diesem Zeitpunkt abnahmen.
• -In beiden Dosisgruppen kam es bei einem Drittel der Patienten nach 6 Monaten zu günstigen Veränderungen der Hautrötung im Gesicht, des supraclavikulären und dorsalen Fettpolsters und der Medianwerte im globalen Cushing-QoL Test.
• +In einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie wurden 162 Patienten mit nach Adenomresektion persistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing und Patienten, für die eine Operation nicht indiziert war oder die eine Operation ablehnten, über 12 Monate mit entweder Pasireotid 0.6mg oder 0.9mg zweimal täglich behandelt.
• +Nach drei Monaten Behandlung wurde bei den Patienten, die einen durchschnittlichen 24-Std. UFC Wert ≤2xULN und Werte, die darunter oder auf dem Niveau der Ausgangswerte lagen hatten, die Behandlung mit der randomisiert zugeteilten Dosierung blind bis zum 6. Monat weitergeführt. Bei Patienten, die diesen Kriterien nicht entsprachen, wurde die Behandlung offengelegt und die Dosis um 0.3 mg zweimal täglich erhöht. Nach der Behandlungszeit von 6 Monaten begannen die Patienten eine 6-monatige offene Behandlungsperiode. Falls sich der Behandlungserfolg nach 6 Monaten nicht einstellte, oder dieser während der offenen Behandlungsperiode nicht erhalten blieb, konnte die subkutane Dosis um 0.3 mg zweimal täglich erhöht werden. Die maximal injizierte Dosis betrug 1.2 mg s.c. zweimal täglich. Im Falle einer Unverträglichkeit, konnte die Dosierung jederzeit in Schritten von 0.3 mg zweimal täglich nach unten angepasst werden.
• +Der primäre Endpunkt bezüglich Wirksamkeit war der Anteil Patienten in jeder Behandlungsgruppe, bei dem sich nach 6 Monaten Behandlung die durchschnittlichen 24-Stunden Werte des freien Cortisols im Urin (UFC ≤ ULN) normalisiert hatten und bei dem die Dosis während dieser Zeit (gegenüber der randomisierten Initialdosis) nicht erhöht wurde. Sekundäre Endpunkte waren, unter anderen, Veränderungen des Ausgangswertes für 24-Std. UFC, Plasma-ACTH, Serumcortisolspiegel, klinische Zeichen und Symptome des Morbus Cushing und gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQL), mittels CushingQoL erfasst. Allen Analysen lagen die randomisierten Dosisgruppen zugrunde.
• +Die Ausgangscharakteristika der beiden Dosisgruppen waren vergleichbar, mit der Ausnahme eines grossen Unterschiedes hinsichtlich des durchschnittlichen 24-Std. UFC Wertes (1.156 nmol/24Std. in der 0.6 mg zweimal täglich Gruppe und 782 nmol/24Std. in der 0.9 mg zweimal täglich Gruppe); Normalbereich: 30 bis 145 nmol/24 Std.).
• +Nach 6 Monaten wurden bei 14.6% (95% CI 7.0 bis 22.3) der Patienten in der Behandlungsgruppe mit 0.6 mg Pasireotid zweimal täglich und bei 26.3% (95% CI 16.6 bis 35.9) der Patienten in der Behandlungsgruppe mit 0.9 mg Pasireotid zweimal täglich eine Normalisierung der durchschnittlichen UFC Werte beobachtet.
• +Die Studie erfüllte die primäre Zielsetzung für die Wirksamkeit in der Dosisgruppe 0.9 mg zweimal täglich, da die untere Grenze des 95% CI grösser ist, als die vordefinierte 15% Grenze. Dieser Behandlungserfolg in der Gruppe, die 0.9 mg zweimal täglich erhielt, schien aber bei Patienten mit tieferen durchschnittlichen UFC Ausgangswerten grösser zu sein. In beiden Dosisgruppen führte Signifor bereits nach einem Monat zu einer schnellen und deutlichen Reduktion des durchschnittlichen UFC, und diese Reduktion blieb über den ganzen Behandlungszeitraum erhalten. Die Erfolgsrate nach 12 Monaten war mit derjenigen nach 6 Monaten vergleichbar und betrug 13.4% in der Dosisgruppe mit 0.6 mg zweimal täglich und 25.0% in der Dosisgruppe mit 0.9 mg zweimal täglich. Die Erfolgsrate der nach 6 Monaten kontrollierten und teilweise kontrollierten Patienten betrug 34% (0.6 mg zweimal täglich) und 41% (0.9 mg zweimal täglich) der randomisierten Patienten, kontrolliert (UFC ≤1.0 x ULN), teilweise kontrolliert (UFC >1.0 x ULN, aber Abnahme des UFC ≥50%). Patienten, die sowohl nach einem wie nach zwei Monaten nicht kontrolliert waren, hatten eine grosse Wahrscheinlichkeit (90%), nach 6und 12 Monaten immer noch unkontrolliert zu sein.
• +Es wurde eine signifikante Reduktion der medianen UFC Level in beiden Behandlungsarmen festgestellt. Nach 6 Monaten war die mediane prozentuale Reduktion der UFC Level 47.9% in beiden Behandlungsgruppen (0.6 und 0.9 zweimal täglich), und nach 12 Monaten betrug die prozentuale Reduktion der UFC Level 67.6% für die 0.6 zweimal täglich und bei 62.4% für die 0.9 zweimal täglich Gruppe.
• +Nach 6 Monaten wurde in beiden Dosisgruppen eine klinisch bedeutsame Abnahme des systolischen und diastolischen Blutdrucks in sitzender Position, BMI und Gesamtcholesterol festgestellt. Ähnliche Trends wurden nach 12 Monaten beobachtet, wobei zusätzlich auch die Serumtriglyceride zu diesem Zeitpunkt abnahmen.
• +In beiden Dosisgruppen kam es bei einem Drittel der Patienten nach 6 Monaten zu günstigen Veränderungen der Hautrötung im Gesicht, des supraclavikulären und dorsalen Fettpolsters und der Medianwerte im globalen Cushing-QoL Test.
• -Pasireotid wird nach s.c. Injektion schnell und vollständig absorbiert und maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 0.25-0.5 Stunden erreicht. Cmax und AUC sind sowohl nach einmaliger als auch nach mehrfacher Dosierung annähernd Dosis-proportional.
• +Pasireotid wird nach s.c. Injektion schnell und vollständig absorbiert und maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 0.25-0.5 Stunden erreicht. Cmax und AUC sind sowohl nach einmaliger als auch nach mehrfacher Dosierung annähernd Dosis-proportional.
• -Pasireotid hat ein Verteilungsvolumen (Vz/F) von >100 L. und ist primär im Plasma (91%) zu finden. Die Plasmaproteinbindung ist moderat (88%) und ist von der Konzentration unabhängig.
• +Pasireotid hat ein Verteilungsvolumen (Vz/F) von >100 L. und ist primär im Plasma (91%) zu finden. Die Plasmaproteinbindung ist moderat (88%) und ist von der Konzentration unabhängig.
• -Pasireotid weist eine niedrige Clearance in gesunden Freiwilligen (6.7 l/h) und Patienten mit Morbus Cushing (3.8 l/h) auf. Pasireotid hat eine lange effektive Halbwertszeit (t1/2 ungefähr 12 h) in gesunden Freiwilligen.
• +Pasireotid weist eine niedrige Clearance in gesunden Freiwilligen (6.7 l/h) und Patienten mit Morbus Cushing (3.8 l/h) auf. Pasireotid hat eine lange effektive Halbwertszeit (t1/2 ungefähr 12 h) in gesunden Freiwilligen.
• -Pasireotid wird hauptsächlich unverändert über die Galle eliminiert und nur in geringem Ausmass über die Niere. 55.9 ± 6.63% von radioaktiv markierten Pasireotid wurden während der ersten 10 Tage nach der Verabreichung aufgefunden, wovon 48.3 ± 8.16% der Radioaktivität in den Fäzes und 7.63 ± 2.03% im Urin gemessen wurde.
• +Pasireotid wird hauptsächlich unverändert über die Galle eliminiert und nur in geringem Ausmass über die Niere. 55.9 ± 6.63% von radioaktiv markierten Pasireotid wurden während der ersten 10 Tage nach der Verabreichung aufgefunden, wovon 48.3 ± 8.16% der Radioaktivität in den Fäzes und 7.63 ± 2.03% im Urin gemessen wurde.
• -Pasireotid erwies sich in zwei in vitro Genotoxizitätstests (Amestest und Chromosomenaberrationstest an peripheren Humanlymphozyten) als nicht genotoxisch. Pasireotid war in einem in vivo Mikronukleustest an Ratten bei Dosen bis zu 50 mg/kg nicht genotoxisch. Dies entspricht einer Dosis, die nahezu 250-mal höher ist als die empfohlene therapeutische Maximaldosis beim Menschen (MRHD), bezogen auf die Oberfläche.
• +Pasireotid erwies sich in zwei in vitro Genotoxizitätstests (Amestest und Chromosomenaberrationstest an peripheren Humanlymphozyten) als nicht genotoxisch. Pasireotid war in einem in vivo Mikronukleustest an Ratten bei Dosen bis zu 50 mg/kg nicht genotoxisch. Dies entspricht einer Dosis, die nahezu 250-mal höher ist als die empfohlene therapeutische Maximaldosis beim Menschen (MRHD), bezogen auf die Oberfläche.
• -In Studien zur embryofötalen Entwicklung an Ratte und Kaninchen erwies sich Pasireotid in materno-toxischen Dosen (entsprechend 10 (Ratte) und 1 (Kaninchen) mg/kg/Tag), die zu einer Exposition (AUC 0 bis 24 Std.) von einer 145- (Ratte) und 6.5 (Kaninchen)-fachen Exposition bei der MRHD führten, als nicht teratogen. Bei Dosen von 10 mg/kg/Tag bei der Ratte wurden vermehrt frühe/totale Resorptionen und falsch rotierte Glieder gefunden. Bei Dosen von 5 mg/kg/Tag beim Kaninchen (entsprechend 40-fach Exposition bei der MRHD) kam es zu vermehrten Aborten, reduziertem Gewicht der Föten und nachfolgend skelettalen Veränderungen. Reduziertes Gewicht der Föten und nachfolgend verzögerte Knochenbildung wurden bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (6.5-fache Exposition bei der MRHD) beobachtet. In einer prä- und post-natalen Studie in Ratten zeigte Pasireotid bis zu einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (52-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) keine Wirkung auf Wehen und Geburt. Pasireotid wird in der Milch ausgeschieden. Eine Verzögerung des physiologischen Wachstums der Jungtiere wurde bei einer Dosis von 2 mg/kg/Tag (10-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) beobachtet. Nach der Entwöhnung war die Körpergewichtszunahme der Jungtierratten, die Pasireotid ausgesetzt waren, derjenigen der Kontrolltiere vergleichbar, was auf Reversibilität hindeutet. Pasireotid-Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (52-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) hatten keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Ratten. Tierstudien haben gezeigt, dass die Fruchtbarkeit weiblicher Ratten bei Tagesdosen von 0.1 mg/kg/Tag (0.6-fache MRHD bezogen auf die Oberfläche) abnahm, wie eine reduzierte Anzahl lebender Empfängnisse und Implantationsstellen zeigte. Reduzierte Anzahl Corpora lutea und anormale oder ausbleibende Zyklen wurden bei Dosen von 1 mg/kg/Tag (5-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) vorgefunden.
• +In Studien zur embryofötalen Entwicklung an Ratte und Kaninchen erwies sich Pasireotid in materno-toxischen Dosen (entsprechend 10 (Ratte) und 1 (Kaninchen) mg/kg/Tag), die zu einer Exposition (AUC 0 bis 24 Std.) von einer 145- (Ratte) und 6.5 (Kaninchen)-fachen Exposition bei der MRHD führten, als nicht teratogen. Bei Dosen von 10 mg/kg/Tag bei der Ratte wurden vermehrt frühe/totale Resorptionen und falsch rotierte Glieder gefunden. Bei Dosen von 5 mg/kg/Tag beim Kaninchen (entsprechend 40-fach Exposition bei der MRHD) kam es zu vermehrten Aborten, reduziertem Gewicht der Föten und nachfolgend skelettalen Veränderungen. Reduziertes Gewicht der Föten und nachfolgend verzögerte Knochenbildung wurden bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (6.5-fache Exposition bei der MRHD) beobachtet. In einer prä- und post-natalen Studie in Ratten zeigte Pasireotid bis zu einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (52-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) keine Wirkung auf Wehen und Geburt. Pasireotid wird in der Milch ausgeschieden. Eine Verzögerung des physiologischen Wachstums der Jungtiere wurde bei einer Dosis von 2 mg/kg/Tag (10-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) beobachtet. Nach der Entwöhnung war die Körpergewichtszunahme der Jungtierratten, die Pasireotid ausgesetzt waren, derjenigen der Kontrolltiere vergleichbar, was auf Reversibilität hindeutet. Pasireotid-Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (52-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) hatten keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Ratten. Tierstudien haben gezeigt, dass die Fruchtbarkeit weiblicher Ratten bei Tagesdosen von 0.1 mg/kg/Tag (0.6-fache MRHD bezogen auf die Oberfläche) abnahm, wie eine reduzierte Anzahl lebender Empfängnisse und Implantationsstellen zeigte. Reduzierte Anzahl Corpora lutea und anormale oder ausbleibende Zyklen wurden bei Dosen von 1 mg/kg/Tag (5-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) vorgefunden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die Injektionslösung liegt als 1 ml Glas-Ampulle vor.
• +Die Injektionslösung liegt als 1 ml Glas-Ampulle vor.
• -Ampullen zu 0.3 mg: 30 Ampullen. [B]
• -Ampullen zu 0.6 mg: 30 Ampullen. [B]
• -Ampullen zu 0.9 mg: 30 Ampullen. [B]
• +Ampullen zu 0.3 mg: 30 Ampullen. [B]
• +Ampullen zu 0.6 mg: 30 Ampullen. [B]
• +Ampullen zu 0.9 mg: 30 Ampullen. [B]