• -Panobinostatum (utpanobinostatiilactasanhydrous).
• +Panobinostatum (ut panobinostatii lactas anhydrous).
• -Mannitolum, Cellulosummicrocristallinum, Amylum pregelificatum, Magnesiistearas, Gelatinum, Titaniidioxidum (E171), Lacca, Ferrum oxidumnigrum (E 172), Ammoniaesolutio 28 per centum, alcoholisopropylicus, alcoholbutylicus, propylenglycolum.
• -10mg Hartkapselzusätzlich in der Kapselhülle: Ferrum oxidumflavum (E 172), Brillantblau FCF (E133, CI 42090).
• -15 mg Hartkapsel zusätzlich in der Kapselhülle: Ferrum oxidumflavum (E 172), Ferrum oxidumrubrum (E 172).
• -20mg Hartkapsel zusätzlich in der Kapselhülle: Ferrum oxidumrubrum (E 172).
• +Mannitolum, Cellulosum microcristallinum, Amylum pregelificatum, Magnesii stearas, Gelatinum, Titanii dioxidum (E171), Lacca, Ferrum oxidum nigrum (E 172), Ammoniae solutio 28 per centum, alcohol isopropylicus, alcohol butylicus, propylenglycolum.
• +10mg Hartkapsel zusätzlich in der Kapselhülle: Ferrum oxidum flavum (E 172), Brillantblau FCF (E133, CI 42090).
• +15 mg Hartkapsel zusätzlich in der Kapselhülle: Ferrum oxidum flavum (E 172), Ferrum oxidum rubrum (E 172).
• +20mg Hartkapsel zusätzlich in der Kapselhülle: Ferrum oxidum rubrum (E 172).
• -Zyklen 1-8(3-Wochen-Zyklen) Woche 1Tag Woche 2Tag Woche 3
• -Farydak 1 3 5 8 10 12 Pause
• -Bortezomib 1 4 8 11 Pause
• -Dexamethason 1 2 4 5 8 9 11 12 Pause
• +Zyklen 1-8 (3-Wochen Woche 1 Tag Woche 2 Tag Woche 3
• +-Zyklen)
• +Farydak 1 3 5 8 10 12 Pause
• +Bortezomib 1 4 8 11 Pause
• +Dexamethason 1 2 4 5 8 9 11 12 Pause
• -Zyklen 9-16(3-Wochen-Zyklen) Woche 1Tag Woche 2Tag Woche 3
• -Farydak 1 3 5 8 10 12 Pause
• -Bortezomib 1 8 Pause
• -Dexamethason 1 2 8 9 Pause
• +Zyklen 9-16 (3-Wochen-Zyklen) Woche 1 Tag Woche 2 Tag Woche 3
• +Farydak 1 3 5 8 10 12 Pause
• +Bortezomib 1 8 Pause
• +Dexamethason 1 2 8 9 Pause
• -EKG:Farydak kann das QTc-Intervall verlängern (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Daher sollte vor Beginn der Therapie und regelmässig wie klinisch indiziert ein EKG aufgezeichnet werden. Der QTcF-Wert sollte vor Beginn der Behandlung mit Farydak bei <480 ms liegen (s. Dosisanpassungen nachstehend sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• +EKG: Farydak kann das QTc-Intervall verlängern (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Daher sollte vor Beginn der Therapie und regelmässig wie klinisch indiziert ein EKG aufgezeichnet werden. Der QTcF-Wert sollte vor Beginn der Behandlung mit Farydak bei <480 ms liegen (s. Dosisanpassungen nachstehend sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Bei Auftreten einer Thrombozytopenie muss die Anwendung von Farydak gegebenenfalls vorübergehend unterbrochen werden. Anschliessend ist gegebenenfalls eine Dosisreduzierung erforderlich. Bei Patienten mit Thrombozytopenie Grad 3 (<50x109/l - 25x109/l mit Blutungskomplikation) oder Grad 4 (<25x109/l) nach den Common TerminologyCriteriafor Adverse Events Version 4.0 (CTC) ist die Farydak-Therapie zu unterbrechen und sollte erst bei Erholung bis mindestens Grad 2 (≥50x109/l) (s. Tabelle 3) in einer geringeren Dosis fortgesetzt werden. Je nach klinischer Indikation können Thrombozytentransfusionen nötig sein (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Ein Abbruch der Behandlung kann in Erwägung gezogen werden, falls sich die Thrombozytopenie trotz der oben beschriebenen Behandlungsmodifikationen nicht verbessert und/oder wenn der Patient wiederholte Thrombozytentransfusionen benötigt. Zusätzlich können Dosisanpassungen von Bortezomib in Betracht gezogen werden (s. Fachinformation Bortezomib und Tabelle 3).
• +Bei Auftreten einer Thrombozytopenie muss die Anwendung von Farydak gegebenenfalls vorübergehend unterbrochen werden. Anschliessend ist gegebenenfalls eine Dosisreduzierung erforderlich. Bei Patienten mit Thrombozytopenie Grad 3 (<50x109/l - 25x109/l mit Blutungskomplikation) oder Grad 4 (<25x109/l) nach den Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (CTC) ist die Farydak-Therapie zu unterbrechen und sollte erst bei Erholung bis mindestens Grad 2 (≥50x109/l) (s. Tabelle 3) in einer geringeren Dosis fortgesetzt werden. Je nach klinischer Indikation können Thrombozytentransfusionen nötig sein (s. "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Ein Abbruch der Behandlung kann in Erwägung gezogen werden, falls sich die Thrombozytopenie trotz der oben beschriebenen Behandlungsmodifikationen nicht verbessert und/oder wenn der Patient wiederholte Thrombozytentransfusionen benötigt. Zusätzlich können Dosisanpassungen von Bortezomib in Betracht gezogen werden (s. Fachinformation Bortezomib und Tabelle 3).
• -Grad 4 Thrombozyten Dosis auslassen In reduzierter Dosis auslassen In der selben Dosis In reduzierter
• -<25x109/l Dosis fortsetzen fortsetzen Dosis fortsetzen
• +Grad 4 Thrombozyten Dosis auslassen In reduzierter Dosis auslassen In der selben Dosis In reduzierter
• + <25x109/l Dosis fortsetzen fortsetzen Dosis fortsetzen
• -inaseAST = Aspartat-
• -AminotransferaseULN
• -= obere Grenze des
• -Normbereichs (upper
• -limit of the normal
• -range)*Basierend
• -auf NCI-CTEP-Klassif
• -ikation
• +inase AST = Aspartat
• +-Aminotransferase
• +ULN = obere Grenze
• +des Normbereichs
• +(upper limit of the
• +normal range)
• +*Basierend auf
• +NCI-CTEP-Klassifikat
• +ion
• -Aus klinischen Studien liegen begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Die auftretenden unerwünschten Wirkungen korrelierten mit dem Sicherheitsprofil, wobei es sich dabei hauptsächlich um hämatologische und gastrointestinale Störungen wie etwa Thrombozytopenie, Panzytopenie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Anorexie handelte. Im Fall einer Überdosierung sollten ein kardiales Monitoring und eine Kontrolle der Elektrolyte sowie der Thrombozyten durchgeführt werden. Eine allgemein unterstützende Behandlung ist angezeigt. Es ist nicht bekannt, ob Panobinostatdialysierbar ist.
• +Aus klinischen Studien liegen begrenzte Erfahrungen mit Überdosierungen vor. Die auftretenden unerwünschten Wirkungen korrelierten mit dem Sicherheitsprofil, wobei es sich dabei hauptsächlich um hämatologische und gastrointestinale Störungen wie etwa Thrombozytopenie, Panzytopenie, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Anorexie handelte. Im Fall einer Überdosierung sollten ein kardiales Monitoring und eine Kontrolle der Elektrolyte sowie der Thrombozyten durchgeführt werden. Eine allgemein unterstützende Behandlung ist angezeigt. Es ist nicht bekannt, ob Panobinostat dialysierbar ist.
• -Panobinostatdeacetyliert eine grosse Anzahl von Deacetylase-Enzymen, inklusive Histonproteine wie auch Nicht-Histon-Proteine, die in die Onkogenese involviert sind (z.B. die Transkriptionsfaktoren p53 und HIF-1alpha, den zytoskelettalen Faktor Alpha-Tubulin und das Chaperonprotein HSP90). Histone sind in epigenetische Modifikationen involviert, die Krebs verursachen können. Von DAC regulierte Nicht-Histon-Proteine spielen eine Rolle bei der Modulation des Wachstums und der Überlebenssignalwege von Krebszellen. Die Nicht-Histon-Proteine können in der zielgerichteten Behandlung von Krebserkrankungen eventuell von gleicher Bedeutung wie Histone sein.
• +Panobinostat deacetyliert eine grosse Anzahl von Deacetylase-Enzymen, inklusive Histonproteine wie auch Nicht-Histon-Proteine, die in die Onkogenese involviert sind (z.B. die Transkriptionsfaktoren p53 und HIF-1alpha, den zytoskelettalen Faktor Alpha-Tubulin und das Chaperonprotein HSP90). Histone sind in epigenetische Modifikationen involviert, die Krebs verursachen können. Von DAC regulierte Nicht-Histon-Proteine spielen eine Rolle bei der Modulation des Wachstums und der Überlebenssignalwege von Krebszellen. Die Nicht-Histon-Proteine können in der zielgerichteten Behandlung von Krebserkrankungen eventuell von gleicher Bedeutung wie Histone sein.
• -Ein positives Nutzen Risiko-Verhältnis ist beschränkt auf eine Untergruppenanalyse von 147 Patienten, die mit mindestens zwei vorausgegangenen Therapien, inklusive Bortezomib sowie einem Immunmodulator in sequentieller Anwendung behandelt wurden und nicht refraktär auf Bortezomibwaren. Bei den übrigen Studienpatienten, die diese Kriterien nicht erfüllen, wird das Nutzen Risiko von Farydak als negativ beurteilt.
• -Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS) nach den modifizierten EBMT (European BoneMarrow Transplant Group)-Kriterien und nach Beurteilung seitens des Prüfarztes. Das PFS aller randomisierten Patienten (Full Analysis Set, FAS) wies statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen auf (stratifizierter Log-Rang-Test, p<0.0001, mit einer geschätzten Risikoreduzierung von 37% in dem mit Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm verglichen mit dem mit Placebo, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm (Hazard-Ratio: 0.63 (95%-KI: 0.52, 0.76)). Das mediane PFS (95%-KI) betrug 12.0 Monate (10.3 – 12.9) bzw. 8.1 Monate (7.6 – 9.2).
• +Ein positives Nutzen Risiko-Verhältnis ist beschränkt auf eine Untergruppenanalyse von 147 Patienten, die mit mindestens zwei vorausgegangenen Therapien, inklusive Bortezomib sowie einem Immunmodulator in sequentieller Anwendung behandelt wurden und nicht refraktär auf Bortezomib waren. Bei den übrigen Studienpatienten, die diese Kriterien nicht erfüllen, wird das Nutzen Risiko von Farydak als negativ beurteilt.
• +Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival, PFS) nach den modifizierten EBMT (European Bone Marrow Transplant Group)-Kriterien und nach Beurteilung seitens des Prüfarztes. Das PFS aller randomisierten Patienten (Full Analysis Set, FAS) wies statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen auf (stratifizierter Log-Rang-Test, p<0.0001, mit einer geschätzten Risikoreduzierung von 37% in dem mit Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm verglichen mit dem mit Placebo, Bortezomib und Dexamethason behandelten Arm (Hazard-Ratio: 0.63 (95%-KI: 0.52, 0.76)). Das mediane PFS (95%-KI) betrug 12.0 Monate (10.3 – 12.9) bzw. 8.1 Monate (7.6 – 9.2).
• -In einer Untergruppe von 147 Patienten aus der Gesamtpatientenpopulation, die zwei vorangegangene Regimes einschliesslichBortezomib und ein immunmodulatorischen Wirkstoff erhalten hatten, betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) (95%-CI) 12.5 Monate (7.26; 14.03) im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm und 4.7 Monate (3.71; 6.05) im Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm [HR: 0.47 (0.31; 0.72)]. Diese Patienten hatten im Median drei vorangegangene Therapien erhalten. Des Weiteren haben 49% dieser Patienten nicht auf eine vorhergehende IMiD Therapie angesprochen. Bortezomib-refraktäre Patienten (definiert nach den IMWG-Kriterien) und Patienten mit primär refraktärem multiplem Myelom wurden sowohl aus der D2308-Studie als auch aus der Untergruppe ausgeschlossen. Die Zulassung durch Swissmedic bezieht sich auf diese Untergruppenanalyse von 147 Patienten aus der Gesamtpopulation der Studie von ursprünglich 768 Patienten.
• -Die Ansprechrate gemäss den modifizierten Kriterien der Europäischen Vereinigung für Knochenmarktransplantationen (European BoneMarrow Transplant Group, EBMT) betrug 58.9% im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm und 39.2% im Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm. Die Ansprechraten sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
• +In einer Untergruppe von 147 Patienten aus der Gesamtpatientenpopulation, die zwei vorangegangene Regimes einschliesslich Bortezomib und ein immunmodulatorischen Wirkstoff erhalten hatten, betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) (95%-CI) 12.5 Monate (7.26; 14.03) im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm und 4.7 Monate (3.71; 6.05) im Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm [HR: 0.47 (0.31; 0.72)]. Diese Patienten hatten im Median drei vorangegangene Therapien erhalten. Des Weiteren haben 49% dieser Patienten nicht auf eine vorhergehende IMiD Therapie angesprochen. Bortezomib-refraktäre Patienten (definiert nach den IMWG-Kriterien) und Patienten mit primär refraktärem multiplem Myelom wurden sowohl aus der D2308-Studie als auch aus der Untergruppe ausgeschlossen. Die Zulassung durch Swissmedic bezieht sich auf diese Untergruppenanalyse von 147 Patienten aus der Gesamtpopulation der Studie von ursprünglich 768 Patienten.
• +Die Ansprechrate gemäss den modifizierten Kriterien der Europäischen Vereinigung für Knochenmarktransplantationen (European Bone Marrow Transplant Group, EBMT) betrug 58.9% im Panobinostat + Bortezomib + Dexamethason-Arm und 39.2% im Placebo + Bortezomib + Dexamethason-Arm. Die Ansprechraten sind in Tabelle 8 zusammengefasst.
• - FarydakBortezomib und PlaceboBortezomib und
• - DexamethasonN = 73 DexamethasonN = 74
• -Gesamtansprechen 43 (59%) 29 (39%)
• -[95% CI] (46.8, 70.3) (28, 51.2)
• -Vollständiges Ansprechen 6 (8.2%) 0
• -Nahezu vollständiges 10 (13.7%) 6 (8.1%)
• + Farydak Bortezomib und Placebo Bortezomib und
• + Dexamethason N = 73 Dexamethason N = 74
• +Gesamtansprechen 43 (59%) 29 (39%)
• +[95% CI] (46.8, 70.3) (28, 51.2)
• +Vollständiges Ansprechen 6 (8.2%) 0
• +Nahezu vollständiges 10 (13.7%) 6 (8.1%)
• -Teilweises Ansprechen 27 (37.0%) 23 (31.1%)
• +Teilweises Ansprechen 27 (37.0%) 23 (31.1%)
• -Basierend auf den Tierstudien kann die Wahrscheinlichkeit, dass Farydak das Risiko sowohl eines Fruchttodes als auch von Abnormitäten der Skelettentwicklung erhöht, als hoch bezeichnet werden. Reproduktionsstudien an trächtigen Ratten führten nach oraler Gabe zu embryofötaler Letalität und zu einer Zunahme an Skelettvariationen und -anomalien (zusätzliche Wirbel und Rippen, Zunahme geringfügiger Skelettvariationen) bei Dosen, die ausserdem maternale Toxizität und ein geringeres fötales Gewicht verursachten. Die höchste Dosis ohne beobachtete unerwünschte Nebenwirkungen (NoObserved Adverse Effect Level, NOAEL) betrug bei trächtigen Ratten 10 mg/kg/Tag und entsprach einer systemischen Exposition, die geringer war als die Exposition beim Menschen bei der therapeutischen Dosis von 20 mg (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC). Bei trächtigen Kaninchen traten embryofötale Letalität und eine Zunahme an Skelettanomalien (zusätzliche Brustbein-Segmente, zusätzliche Rippen, Zunahme geringfügiger Skelettvariationen, verzögerte Ossifikation und Variationen der Brustbein-Segmente) auf. Ausserdem wurden ein Rückgang des fötalen Körpergewichts und maternale Toxizität festgestellt. Der NOAEL in Zusammenhang mit diesen Befunden bei trächtigen Kaninchen betrug 10 mg/kg/Tag (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC).
• +Basierend auf den Tierstudien kann die Wahrscheinlichkeit, dass Farydak das Risiko sowohl eines Fruchttodes als auch von Abnormitäten der Skelettentwicklung erhöht, als hoch bezeichnet werden. Reproduktionsstudien an trächtigen Ratten führten nach oraler Gabe zu embryofötaler Letalität und zu einer Zunahme an Skelettvariationen und -anomalien (zusätzliche Wirbel und Rippen, Zunahme geringfügiger Skelettvariationen) bei Dosen, die ausserdem maternale Toxizität und ein geringeres fötales Gewicht verursachten. Die höchste Dosis ohne beobachtete unerwünschte Nebenwirkungen (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) betrug bei trächtigen Ratten 10 mg/kg/Tag und entsprach einer systemischen Exposition, die geringer war als die Exposition beim Menschen bei der therapeutischen Dosis von 20 mg (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC). Bei trächtigen Kaninchen traten embryofötale Letalität und eine Zunahme an Skelettanomalien (zusätzliche Brustbein-Segmente, zusätzliche Rippen, Zunahme geringfügiger Skelettvariationen, verzögerte Ossifikation und Variationen der Brustbein-Segmente) auf. Ausserdem wurden ein Rückgang des fötalen Körpergewichts und maternale Toxizität festgestellt. Der NOAEL in Zusammenhang mit diesen Befunden bei trächtigen Kaninchen betrug 10 mg/kg/Tag (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC).
• -In einer oralen Fertilitätsstudie an Ratten wurde Panobinostat in Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg dreimal wöchentlich (an den Tagen 1, 3 und 5) für 2 Wochen vor der Paarung, während der Paarungsphase und an den Gestationstagen 0, 3 und 6 an weibliche Tiere verabreicht. Eine Zunahme an frühen Resorptionen wurde bei weiblichen Ratten bei Dosen von ≥30 mg/kg beobachtet. Eine Abnahme der mütterlichen Nahrungsaufnahme und eine Abnahme des Körpergewichts traten bei diesen Dosen ebenfalls auf und könnten zu der Wirkung beigetragen haben. Die höchste Dosis ohne beobachtete unerwünschte Nebenwirkungen auf die maternale Fertilität betrug 10 mg/kg. In derselben Studie wurden keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität bei Verabreichung von Panobinostat während vier Wochen oral in gleicher Dosis und nach dem gleichen Regime beobachtet. In einer 4- bzw. 13-wöchigen oralen Toxizitätsstudie mit wiederholter Dosisgabe von 0.15 bis zu 1.5 mg/kg bzw. 1.5 bis 1.0 mg/kg bei Hunden (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC) wurde Prostata-Atrophie mit Verminderung der sekretorischen Granula bzw. testikuläre Degeneration, Oligospermie und vermehrter epididymalerDebris beobachtet. Diese Effekte waren auch nach einer vierwöchigen Erholungsphase nicht vollständig reversibel. Daher sollten auch männliche Patienten auf ein mögliches Fertilitätsrisiko hingewiesen werden.
• +In einer oralen Fertilitätsstudie an Ratten wurde Panobinostat in Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg dreimal wöchentlich (an den Tagen 1, 3 und 5) für 2 Wochen vor der Paarung, während der Paarungsphase und an den Gestationstagen 0, 3 und 6 an weibliche Tiere verabreicht. Eine Zunahme an frühen Resorptionen wurde bei weiblichen Ratten bei Dosen von ≥30 mg/kg beobachtet. Eine Abnahme der mütterlichen Nahrungsaufnahme und eine Abnahme des Körpergewichts traten bei diesen Dosen ebenfalls auf und könnten zu der Wirkung beigetragen haben. Die höchste Dosis ohne beobachtete unerwünschte Nebenwirkungen auf die maternale Fertilität betrug 10 mg/kg. In derselben Studie wurden keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität bei Verabreichung von Panobinostat während vier Wochen oral in gleicher Dosis und nach dem gleichen Regime beobachtet. In einer 4- bzw. 13-wöchigen oralen Toxizitätsstudie mit wiederholter Dosisgabe von 0.15 bis zu 1.5 mg/kg bzw. 1.5 bis 1.0 mg/kg bei Hunden (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC) wurde Prostata-Atrophie mit Verminderung der sekretorischen Granula bzw. testikuläre Degeneration, Oligospermie und vermehrter epididymaler Debris beobachtet. Diese Effekte waren auch nach einer vierwöchigen Erholungsphase nicht vollständig reversibel. Daher sollten auch männliche Patienten auf ein mögliches Fertilitätsrisiko hingewiesen werden.