• +Adcetris ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit zuvor unbehandeltem CD30+ Stadium IIB mit Risikofaktoren, Stadium III oder Stadium IV Hodgkin-Lymphom (HL) in Kombination mit Etoposid, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Dacarbazin, Dexamethason (BrECADD) indiziert (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Die Patienten müssen während und nach der Infusion überwacht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Patienten müssen während und nach der Infusion überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Adcetris + AVD
• +BrECADD
• +Die empfohlene Dosis in Kombination mit Chemotherapie (Etoposid (E), Cyclophosphamid (C), Doxorubicin (A), Dacarbazin (D), Dexamethason (D) [BrECADD]) beträgt 1,8 mg/kg, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen für bis zu 6 Zyklen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Bei allen Patienten mit zuvor unbehandeltem HL, die eine Kombinationstherapie erhalten, muss ab dem 5. Tag jedes Zyklus eine primäre Prophylaxe mit Unterstützung von Wachstumsfaktoren (G-CSF) verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Vorbehandlung mit Dexamethason für 4 Tage vor dem ersten Zyklus der Chemotherapie wird für Patienten > 40 Jahren oder nach Ermessen des Arztes empfohlen. Eine Antibiotikaprophylaxe muss während der gesamten Dauer der Chemotherapie 3 x/Woche verabreicht werden.
• +Bezüglich der Dosierungsempfehlungen für Chemotherapeutika, die in Kombination mit Adcetris bei Patienten mit zuvor unbehandeltem HL verabreicht werden, siehe Tabelle 1.
• -Bei der Berechnung der Dosis für Patienten, die mehr als 100 kg wiegen, wird ein Körpergewicht von 100 kg zugrunde gelegt (siehe Abschnitt «Hinweise zur Handhabung»).
• +Bei der Berechnung der Dosis für Patienten, die mehr als 100 kg wiegen, wird ein Körpergewicht von 100 kg zugrunde gelegt (siehe «Hinweise zur Handhabung»).
• -Kombinationstherapie
• -Eine primäre Prophylaxe mit G-CSF wird beginnend mit der ersten Dosis allen Patienten empfohlen, die eine Kombinationstherapie erhalten. Dosis und Behandlungsintervalle sollen beibehalten werden.
• +AVD/CHP-Kombinationstherapie
• +Eine primäre Prophylaxe mit G-CSF wird beginnend mit der ersten Dosis allen Patienten empfohlen, die eine AVD/CHP-Kombinationstherapie erhalten. Dosis und Behandlungsintervalle sollen beibehalten werden.
• +BrECADD-Kombinationstherapie
• +Wenn sich während der BrECADD-Kombinationstherapie Hämatotoxizitäten entwickeln oder verschlechtern, gelten die folgenden Dosierungsempfehlungen:
• +Bei Leukozyten ≥2500/mm3, ≥2,5 x 109/l ODER Neutrophilen ≥1500/mm3, ≥1,5 x 109/l UND Thrombozyten ≥80000/mm3, ≥80 x 109/l: Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.
• +Bei Leukozyten < 2000-1000/mm3, < 2,0-1,0 x 109/l ODER Neutrophilen < 1000-500/mm3, < 1,0-0,5 x 109/l UND Thrombozyten < 50000-25000/mm3, < 50,0-25,0 x 109/l: Die Behandlung aussetzen, bis die Toxizität auf den Ausgangswert zurückgegangen ist; wenn sich die Ereignisse bis zum 28. Tag des Zyklus nicht erholen, kann eine Dosisreduktion von Brentuximab Vedotin 1,2 mg/kg bis zu maximal 120 mg alle 3 Wochen in Betracht gezogen werden.
• +Bei Leukozyten < 1000/mm3, < 1,0 x 109/l ODER Neutrophilen < 500/mm3, < 0,5 x 109/l UND Thrombozyten < 25000/mm3, < 25,0 x 109/l: Die Behandlung aussetzen, bis die Toxizität auf den Ausgangswert zurückgegangen ist, dann die Behandlung mit Brentuximab Vedotin mit einer reduzierten Dosis von 1,2 mg/kg bis maximal 120 mg alle 3 Wochen fortsetzen.
• +Bei Patienten, die das BrECADD-Schema erhalten, wird die Dosis, wenn ein oder mehrere Ereignisse in einem bestimmten Zyklus auftreten, auf das untere Niveau reduziert und für die nächsten Zyklen fortgesetzt.
• +Treten Ereignisse in zwei aufeinanderfolgenden Zyklen auf, wird die Dosis auf das Ausgangsniveau reduziert (siehe Tabelle 1). Zu den Ereignissen gehören Leukopenie für mehr als 4 Tage, Thrombozytopenie an einem oder mehreren Tagen, Infektion CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events)-Grad 4, andere CTCAE-Grad-Toxizitäten und eine Behandlungsverzögerung von mehr als 2 Wochen aufgrund einer unzureichenden Erholung der Blutwerte.
• +Tabelle 1: Dosierungsniveaus für das BrECADD-Behandlungsschema
• +Dosierungs-niveau Cyclophosphamid (C) Doxorubicin (A) Etoposid (E) Dacarbazin (D) Dexamethason (D)
• +4 (volle Dosis) 1250 mg/m2 40 mg/m2 150 mg/m2 250 mg/m2 40 mg
• +3 1100 mg/m2 40 mg/m2 125 mg/m2 250 mg/m2 40 mg
• +2 950 mg/m2 40 mg/m2 100 mg/m2 250 mg/m2 40 mg
• +1 800 mg/m2 40 mg/m2 100 mg/m2 250 mg/m2 40 mg
• +Ausgangs- niveau 650 mg/m2 35 mg/m2 100 mg/m2 250 mg/m2 40 mg
• +
• +
• -Kombinationstherapie mit AVD
• +Kombinationstherapie Adcetris + AVD
• -Kombinationstherapie mit CHP
• +Kombinationstherapie Adcetris + CHP
• +Kombinationstherapie Adcetris (Br) + ECADD (BrECADD)
• +Wenn sich während einer Kombinationstherapie mit BrECADD eine periphere sensorische oder motorische Neuropathie entwickelt oder verschlechtert, gelten die folgenden Dosisempfehlungen:
• +Bei Neuropathie Grad 1 (Parästhesie und/oder verminderte Reflexe, ohne Funktionsverlust): Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.
• +Bei Neuropathie Grad 2 (Funktionseinschränkungen, aber keine negativen Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten) oder Grad 3 (negative Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten): Die Behandlung aussetzen, bis die Symptome auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert zurückgegangen sind, dann die Behandlung mit Brentuximab Vedotin mit einer reduzierten Dosis von 1,2 mg/kg bis maximal 120 mg alle 3 Wochen wieder aufnehmen.
• +Bei Neuropathie Grad 4 (beeinträchtigende sensorische Neuropathie oder motorische Neuropathie mit lebensgefährlichen Folgen oder Paralyse): Absetzen der Behandlung.
• +Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Adcetris als Bestandteil der BrECADD Kombinationstherapie bei Patienten zwischen 61 und 75 Jahre (n=85) liegen aus einer nicht-randomisierten Kohorte vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Klinische Wirksamkeit»).
• -Bei Patienten mit Antikörpern gegen Brentuximab Vedotin treten IRRs häufiger und in schwerer Ausprägung auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten mit Antikörpern gegen Brentuximab Vedotin treten IRRs häufiger und in schwerer Ausprägung auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Behandlung mit Brentuximab Vedotin kann eine sowohl sensorische als auch motorische periphere Neuropathie auslösen. Meist handelt es sich um eine Erkrankung Grad 1 oder 2. In der Regel ist die Brentuximab Vedotin-induzierte periphere Neuropathie eine Folge der kumulierten Arzneimittel-Exposition und in den meisten Fällen reversibel (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Patienten müssen hinsichtlich der Symptome einer Neuropathie überwacht werden; derartige Symptome sind beispielsweise: Hypästhesien, Hyperästhesien, Parästhesien, Unwohlsein, brennendes Gefühl, neuropathische Schmerzen oder Schwäche. Bei Patienten mit neu auftretender oder schlimmer werdender peripherer Neuropathie kann eine Verschiebung der nächsten Infusion und eine Senkung der Brentuximab Vedotin-Dosis oder ein Absetzen der Therapie erforderlich sein (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Behandlung mit Brentuximab Vedotin kann eine sowohl sensorische als auch motorische periphere Neuropathie auslösen. Meist handelt es sich um eine Erkrankung Grad 1 oder 2. In der Regel ist die Brentuximab Vedotin-induzierte periphere Neuropathie eine Folge der kumulierten Arzneimittel-Exposition und in den meisten Fällen reversibel (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die Patienten müssen hinsichtlich der Symptome einer Neuropathie überwacht werden; derartige Symptome sind beispielsweise: Hypästhesien, Hyperästhesien, Parästhesien, Unwohlsein, brennendes Gefühl, neuropathische Schmerzen oder Schwäche. Bei Patienten mit neu auftretender oder schlimmer werdender peripherer Neuropathie kann eine Verschiebung der nächsten Infusion und eine Senkung der Brentuximab Vedotin-Dosis oder ein Absetzen der Therapie erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Unter Brentuximab Vedotin können Grad 3- oder Grad 4-Anämie, Thrombozytopenie, und anhaltende (≥1 Woche) Grad 3- oder Grad 4-Neutropenie auftreten. Unter Behandlung mit Brentuximab Vedotin wurden Fälle von febriler Neutropenie (Fieber unbekannter Ursache, ohne klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit <1,0× 109/l neutrophile Granulozyten, Fieber ≥38,5 °C) berichtet. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Patienten sollten engmaschig auf Fieber überwacht werden, und wenn sich eine febrile Neutropenie entwickelt, entsprechend dem besten medizinischen Verfahren behandelt werden. Im Falle einer Neutropenie vom Grad 3 oder 4 siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung». Bei der Anwendung von Brentuximab Vedotin in Kombination mit einer Chemotherapie wird, beginnend mit der ersten Dosis, bei allen Patienten eine primäre Prophylaxe mit G-CSF empfohlen.
• +Unter Brentuximab Vedotin können Grad 3- oder Grad 4-Anämie, Thrombozytopenie, und anhaltende (≥1 Woche) Grad 3- oder Grad 4-Neutropenie auftreten. Unter Behandlung mit Brentuximab Vedotin wurden Fälle von febriler Neutropenie (Fieber unbekannter Ursache, ohne klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit <1,0× 109/l neutrophile Granulozyten, Fieber ≥38,5 °C) berichtet. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Patienten sollten engmaschig auf Fieber überwacht werden, und wenn sich eine febrile Neutropenie entwickelt, entsprechend dem besten medizinischen Verfahren behandelt werden. Im Falle einer Neutropenie vom Grad 3 oder 4 siehe «Dosierung/Anwendung». Bei der Anwendung von Brentuximab Vedotin in Kombination mit einer Chemotherapie (AVD/CHP) wird, beginnend mit der ersten Dosis, bei allen Patienten eine primäre Prophylaxe mit G-CSF empfohlen. Wenn Adcetris in Kombination als Teil des BrECADD-Schemas angewendet wird, muss eine primäre Prophylaxe mit G-CSF ab dem 5. Tag jedes Zyklus für alle Patienten verabreicht werden.
• -Die Häufigkeit von ≥ Grad 3 Nebenwirkungen und Todesfällen war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Aufgrund der höheren Monomethylauristatin E (MMAE)-Exposition können bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ≥ Grad 3 Nebenwirkungen häufiger auftreten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Vermeiden Sie die Anwendung von Adcetris bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Häufigkeit von ≥ Grad 3 Nebenwirkungen und Todesfällen war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Aufgrund der höheren Monomethylauristatin E (MMAE)-Exposition können bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ≥ Grad 3 Nebenwirkungen häufiger auftreten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Vermeiden Sie die Anwendung von Adcetris bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Die Häufigkeit von ≥ Grad 3 Nebenwirkungen und Todesfällen war bei Patienten mit mässiger und schwerer Leberinsuffizienz höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Vermeiden Sie die Anwendung von Adcetris bei Patienten mit mässiger (Child-Pugh B) oder schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Häufigkeit von ≥ Grad 3 Nebenwirkungen und Todesfällen war bei Patienten mit mässiger und schwerer Leberinsuffizienz höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Vermeiden Sie die Anwendung von Adcetris bei Patienten mit mässiger (Child-Pugh B) oder schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -In präklinischen Studien führte Brentuximab Vedotin zu toxischen Wirkungen an Hoden und möglicherweise zu Veränderungen der männlichen Fertilität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Männern, die mit Adcetris behandelt werden, wird empfohlen, vor der Behandlung Sperma-Proben einfrieren zu lassen und während der Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen.
• +In präklinischen Studien führte Brentuximab Vedotin zu toxischen Wirkungen an Hoden und möglicherweise zu Veränderungen der männlichen Fertilität (siehe «Präklinische Daten»). Männern, die mit Adcetris behandelt werden, wird empfohlen, vor der Behandlung Sperma-Proben einfrieren zu lassen und während der Behandlung und bis 6 Monate nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Brentuximab Vedotin mit dem starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitor Ketoconazol nahm die Exposition von MMAE um ca. 73% zu, die Plasma-Exposition von Brentuximab Vedotin wurde nicht beeinflusst. Daher kann die gleichzeitige Gabe von Brentuximab Vedotin zusammen mit starken CYP3A4-und P-gp-Inhibitoren dazu führen, dass die Häufigkeit von Neutropenie zunimmt. Wenn sich eine Neutropenie entwickelt, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Brentuximab Vedotin mit dem starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitor Ketoconazol nahm die Exposition von MMAE um ca. 73% zu, die Plasma-Exposition von Brentuximab Vedotin wurde nicht beeinflusst. Daher kann die gleichzeitige Gabe von Brentuximab Vedotin zusammen mit starken CYP3A4-und P-gp-Inhibitoren dazu führen, dass die Häufigkeit von Neutropenie zunimmt. Wenn sich eine Neutropenie entwickelt, siehe «Dosierung/Anwendung».
• -Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin
• +Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin (AVD)
• -Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison
• +Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (CHP)
• +Etoposid, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Dacarbazin, Dexamethason (BrECADD-Schema)
• +Die Pharmakokinetik von ADC und MMAE wurde im Rahmen von BrECADD nicht charakterisiert. Es wird nicht erwartet, dass die Exposition von Brentuximab Vedotin und die gleichzeitige Chemotherapie im BrECADD-Schema beeinflusst werden.
• -Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Brentuximab Vedotin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Brentuximab Vedotin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
• -In präklinischen Studien verursachte die Behandlung mit Brentuximab Vedotin Hodentoxizität und kann möglicherweise die männliche Fertilität verändern. Es hat sich gezeigt, dass MMAE aneugenische Eigenschaften besitzt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Männern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, wird empfohlen, vor der Behandlung Sperma-Proben einfrieren zu lassen.
• +In präklinischen Studien verursachte die Behandlung mit Brentuximab Vedotin Hodentoxizität und kann möglicherweise die männliche Fertilität verändern. Es hat sich gezeigt, dass MMAE aneugenische Eigenschaften besitzt (siehe «Präklinische Daten»). Männern, die mit diesem Arzneimittel behandelt werden, wird empfohlen, vor der Behandlung Sperma-Proben einfrieren zu lassen.
• -Kombinationstherapie
• +Kombinationstherapie (AVD/CHP)
• +Kombinationstherapie (BrECADD-Schema)
• +Bezüglich der Angaben zur Sicherheit der Chemotherapeutika, die zusammen mit Adcetris verabreicht werden (Etoposid, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Dacarbazin, Dexamethason), siehe die jeweiligen Fachinformationen.
• +In der HD21-Studie erhielten 747 Patienten BrECADD und 741 Patienten eBEACOPP. Das Sicherheitsprofil von Adcetris bei Patienten, die BrECADD erhielten, blieb konsistent mit der anderen Kombinationstherapie (AVD/CHP).
• +Schwerwiegende kardiale Nebenwirkungen traten bei 2,7% der Patienten auf, die eine BrECADD-Behandlung erhielten, und bei 1,1% der Patienten, die eBEACOPP erhielten. Die häufigste schwerwiegende kardiale Nebenwirkung bei Patienten, die BrECADD erhielten, war Tachykardie (0,9%). Die häufigste schwerwiegende kardiale Nebenwirkung bei Patienten, die eBEACOPP erhielten, war Vorhofflimmern (0,3%).
• +Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 39,4% der Patienten auf, die eine BrECADD-Behandlung erhielten, und bei 36,4% der Patienten, die eBEACOPP erhielten. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Patienten, die BrECADD erhielten (> 3%) waren febrile Neutropenie (19,8%), Fieber (4%) und Neutropenie (3,1%).
• +Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse führten bei je 2% der Patienten in den BrECADD- und eBEACOPP-Armen zum Abbruch.
• +Das häufigste schwerwiegende unerwünschte Ereignis, das zum Abbruch führte, war febrile Neutropenie (0,5%).
• -Monotherapie
• -Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• -Sehr häufig: Infektiona (56%), Infektion der oberen Atemwege (22%).
• -Häufig: Herpes zoster, Pneumonie, orale Candidiasis.
• -Gelegentlich: Pneumocystis jiroveci-Pneumonie, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis/septischer Schock.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Sehr häufig: Neutropenie (22%).
• -Häufig: Anämie, Thrombozytopenie.
• -Gelegentlich: febrile Neutropenie.
• -Erkrankungen des Immunsystems
• -Gelegentlich: Anaphylaxie (Urtikaria, Angioödem, Hypotonie und Bronchospasmus).
• -Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
• -Häufig: Hyperglykämie.
• -Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom.
• -Erkrankungen des Nervensystems
• -Sehr häufig: periphere sensorische Neuropathie (46%), periphere motorische Neuropathie (13%).
• -Häufig: Schwindel.
• -Gelegentlich: Polyneuropathie mit Demyelinisierung.
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig: Husten (16%), Dyspnoe (12%).
• -Häufig: pulmonale Toxizität.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Sehr häufig: Übelkeit (30%), Diarrhoe (26%), Erbrechen (16%), Obstipation (12%), Bauchschmerzen (11%).
• -Gelegentlich: akute Pankreatitis, intestinale Obstruktion/Ileus, Colitis, gastrointestinale Erosion/Ulzeration.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• -Häufig: erhöhte Alanin-Aminotransferase/Aspartat-Aminotransferase (ALT/AST) (zu Fällen schwerer Hepatotoxizität unter Adcetris siehe weiter unten sowie unter Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Hautausschlaga (17%), Pruritus (13%).
• -Häufig: Alopezie.
• -Selten: Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• -Sehr häufig: Arthralgie (16%), Myalgie (11%).
• -Häufig: Rückenschmerzen.
• -Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• -Sehr häufig: Müdigkeit (29%), Fieber (23%), infusionsbedingte Reaktionena (13%).
• -Häufig: Schüttelfrost.
• -Selten: extravasationsbedingte Reaktionen im Bereich der Infusionsstellec.
• -Untersuchungen
• -Sehr häufig: Gewichtsabnahme (12%).
• -Kombinationstherapie
• +Tabelle 2: Nebenwirkungen von Adcetris
• +Organklasse Nebenwirkungen (Monotherapie) Nebenwirkungen (Kombinationstherapie AVD/CHP)d
• -Sehr häufig: Infektiona (54%), Infektion der oberen Atemwege (10%).
• -Häufig: Pneumonie, orale Candidiasis, Sepsis/septischer Schock, Herpes zoster.
• -Gelegentlich: Herpes simplex, Pneumocystis jiroveci-Pneumonie.
• +Sehr häufig: Infektiona (56%), Infektion der oberen Atemwege (22%) Infektiona (54%), Infektion der oberen Atemwege (10%)
• +Häufig: Herpes zoster, Pneumonie, orale Candidiasis Pneumonie, orale Candidiasis, Sepsis/septischer Schock, Herpes zoster
• +Gelegentlich: Pneumocystis jiroveci-Pneumonie, Staphylokokken-Bakteriämie, Sepsis/septischer Schock Herpes simplex, Pneumocystis jiroveci-Pneumonie
• +Häufigkeit unbekannt: Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
• -Sehr häufig: Neutropeniea (53%), Anämie (21%), febrile Neutropenie (19%).
• -Häufig: Thrombozytopenie.
• +Sehr häufig: Neutropenie (22%) Neutropeniea (53%), Anämie (21%), febrile Neutropenie (19%)
• +Häufig: Anämie, Thrombozytopenie Thrombozytopenie
• +Gelegentlich: Febrile Neutropenie
• -Gelegentlich: anaphylaktische transfusionsbedingte Reaktion.
• +Gelegentlich: Anaphylaxie (Urtikaria, Angioödem, Hypotonie und Bronchospasmus) Anaphylaktische transfusionsbedingte Reaktion
• -Sehr häufig: Appetitlosigkeit (18%).
• -Häufig: Hyperglykämie.
• -Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom.
• +Sehr häufig: Appetitlosigkeit (18%)
• +Häufig: Hyperglykämie Hyperglykämie
• +Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom Tumorlyse-Syndrom
• -Sehr häufig: periphere sensorische Neuropathiea (33%), Schwindel (10%), periphere motorische Neuropathiea (6%).
• +Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (46%), periphere motorische Neuropathie (13%) Periphere sensorische Neuropathiea (33%), Schwindel (10%), periphere motorische Neuropathiea (6%)
• +Häufig: Schwindel
• +Gelegentlich: Polyneuropathie mit Demyelinisierung
• -Sehr häufig: Husten (14%), Dyspnoe (13%).
• +Sehr häufig: Husten (16%), Dyspnoe (12%) Husten (14%), Dyspnoe (13%)
• +Häufig: Pulmonale Toxizität
• -Sehr häufig: Übelkeit (51%), Verstopfung (39%), Erbrechen (31%), Durchfall (30%), Stomatitis (19%), Bauchschmerzen (18%).
• -Gelegentlich: akute Pankreatitis.
• +Sehr häufig: Übelkeit (30%), Diarrhoe (26%), Erbrechen (16%), Obstipation (12%), Bauchschmerzen (11%) Übelkeit (51%), Verstopfung (39%), Erbrechen (31%), Durchfall (30%), Stomatitis (19%), Bauchschmerzen (18%)
• +Gelegentlich: Akute Pankreatitis, intestinale Obstruktion/Ileus, Colitis, gastrointestinale Erosion/Ulzeration Akute Pankreatitis
• -Häufig: erhöhte Alanin Aminotransferase (ALT), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST).
• +Häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase/Aspartat-Aminotransferase (ALT/AST) (zu Fällen schwerer Hepatotoxizität unter Adcetris siehe weiter unten sowie unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») Erhöhte Alanin Aminotransferase (ALT), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST)
• -Sehr häufig: Haarausfall (26%), Hautausschlaga (14%).
• -Häufig: Juckreiz.
• -Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndromb.
• +Sehr häufig: Hautausschlaga (17%), Pruritus (13%) Haarausfall (26%), Hautausschlaga (14%)
• +Häufig: Alopezie Juckreiz
• +Gelegentlich: Stevens-Johnson-Syndromb
• +Selten: Stevens-Johnson-Syndrom/toxische epidermale Nekrolyse
• -Sehr häufig: Knochenschmerzen (16%), Arthralgie (16%), Myalgie (12%), Rückenschmerzen (11%).
• +Sehr häufig: Arthralgie (16%), Myalgie (11%) Knochenschmerzen (16%), Arthralgie (16%), Myalgie (12%), Rückenschmerzen (11%)
• +Häufig: Rückenschmerzen
• -Sehr häufig: Müdigkeit (30%), Fieber (27%).
• -Häufig: infusionsbedingte Reaktionena, Schüttelfrost.
• +Sehr häufig: Müdigkeit (29%), Fieber (23%), infusionsbedingte Reaktionena (13%) Müdigkeit (30%), Fieber (27%)
• +Häufig: Schüttelfrost Infusionsbedingte Reaktionena, Schüttelfrost
• +Selten: Extravasationsbedingte Reaktionen im Bereich der Infusionsstellec
• -Sehr häufig: Gewichtsverlust (20%).
• +Sehr häufig: Gewichtsabnahme (12%) Gewichtsverlust (20%)
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (17%).
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (17%)
• +
• +d Enthält keine Daten aus der Studie HD21(BrECADD-Schema).
• -Unter Adcetris kann es zu einer schweren und länger andauernden (≥1 Woche) Neutropenie kommen, die das Risiko der Patienten für schwerwiegende Infektionen erhöht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine febrile Neutropenie wurde bei <1% der Patienten berichtet (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Unter Adcetris kann es zu einer schweren und länger andauernden (≥1 Woche) Neutropenie kommen, die das Risiko der Patienten für schwerwiegende Infektionen erhöht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine febrile Neutropenie wurde bei <1% der Patienten berichtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In den klinischen Studien mit Adcetris als Kombinationstherapie führte eine Neutropenie bei 19% der Patienten zur Dosisverzögerung. Eine Neutropenie Grad 3 wurde bei 17% der Patienten und Grad 4 bei 41% der Patienten gemeldet. Zwei Prozent der Patienten benötigten eine Dosisreduktion und bei < 1% wurden wegen der Neutropenie eines oder mehrere der Studienmedikamente abgesetzt.
• +In den klinischen Studien C25003 (Adcetris + AVD) und SGN35-014 (Adcetris + CHP) mit Adcetris als Kombinationstherapie führte eine Neutropenie bei 19% der Patienten zur Dosisverzögerung. Eine Neutropenie Grad 3 wurde bei 17% der Patienten und Grad 4 bei 41% der Patienten gemeldet. Zwei Prozent der Patienten benötigten eine Dosisreduktion und bei < 1% wurden wegen der Neutropenie eines oder mehrere der Studienmedikamente abgesetzt.
• +In der klinischen Studie HD21 (BrECADD) mit Adcetris als Kombinationstherapie führte eine Neutropenie bei 0,5% der Patienten zu Behandlungsverzögerungen. Eine Neutropenie Grad 3 wurde bei 1,6% der Patienten und eine Neutropenie Grad 4 bei 9% der Patienten berichtet. Eine Dosisreduktion war bei 1,1% der Patienten erforderlich und es gab keinen Behandlungsabbruch aufgrund einer schwerwiegenden Neutropenie. Alle Patienten erhielten eine primäre Prophylaxe mit G-CSF (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Häufigkeit der febrilen Neutropenie betrug 26,6% bei Patienten, die BrECADD erhielten.
• +
• -In den klinischen Studien mit Adcetris als Kombinationstherapie traten bei 15% der Patienten schwerwiegende Infektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen auf. Des Weiteren traten bei 4% der Patienten Sepsis, neutropenische Sepsis, septischer Schock oder Bakteriämie auf. Die am häufigsten gemeldeten opportunistischen Infektionen waren solche mit Herpesviren, Candidosen, Clostridien oder Pneumocystis jiroveci.
• +In den klinischen Studien C25003 (Adcetris + AVD) und SGN35-014 (Adcetris + CHP) mit Adcetris als Kombinationstherapie traten bei 15% der Patienten schwerwiegende Infektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen auf. Des Weiteren traten bei 4% der Patienten Sepsis, neutropenische Sepsis, septischer Schock oder Bakteriämie auf. Die am häufigsten gemeldeten opportunistischen Infektionen waren solche mit Herpesviren, Candidosen, Clostridien oder Pneumocystis jiroveci.
• +In der klinischen Studie HD21 (BrECADD) mit Adcetris als Kombinationstherapie traten bei 13,9% der Patienten schwerwiegende Infektionen und parasitäre Erkrankungen auf. Die am häufigsten berichteten Ereignisse waren Infektionen (2%), Pneumonie (1,6%) und neutropenische Infektion (1,1%).
• +
• -In der klinischen Studie mit Adcetris als Kombinationstherapie mit AVD trat bei 67% der Studienpopulation eine therapiebedingte Neuropathie auf, bei 11% der Patienten handelte es sich um eine periphere motorische Neuropathie. Die periphere Neuropathie führte bei 7% der Patienten zu einem Behandlungsabbruch, bei 21% zu Dosisreduktionen und bei 1% zu Dosisverzögerungen. Bei Patienten mit einer peripheren Neuropathie betrug die mittlere Zeitspanne bis zum Auftreten der peripheren Neuropathie 8 Wochen. Patienten, welche die Behandlung aufgrund der peripheren Neuropathie abbrachen, hatten im Mittel 8 Dosen Adcetris + AVD (A+AVD) erhalten, bevor ein oder mehrere Wirkstoffe abgesetzt wurden.
• +In der klinischen Studie mit Adcetris als Kombinationstherapie mit AVD trat bei 67% der Studienpopulation eine therapiebedingte Neuropathie auf, bei 11% der Patienten handelte es sich um eine periphere motorische Neuropathie. Die periphere Neuropathie führte bei 7% der Patienten zu einem Behandlungsabbruch, bei 21% zu Dosisreduktionen und bei 1% zu Dosisverzögerungen. Bei Patienten mit einer peripheren Neuropathie betrug die mittlere Zeitspanne bis zum Auftreten der peripheren Neuropathie 8 Wochen. Patienten, welche die Behandlung aufgrund der peripheren Neuropathie abbrachen, hatten im Mittel 8 Dosen Adcetris + AVD erhalten, bevor ein oder mehrere Wirkstoffe abgesetzt wurden.
• -In der klinischen Studie mit Adcetris als Kombinationstherapie mit CHP trat bei 52% der Studienpopulation eine therapiebedingte Neuropathie auf, bei 9% trat eine periphere motorische Neuropathie auf. Die periphere Neuropathie führte bei 1% der Patienten zu einem Behandlungsabbruch, bei 7% zu Dosisreduktionen und bei < 1% zu Dosisverzögerungen. Bei Patienten mit einer peripheren Neuropathie betrug die mittlere Zeitspanne bis zum Auftreten der peripheren Neuropathie 9,1 Wochen. Patienten, welche die Behandlung aufgrund der peripheren Neuropathie abbrachen, hatten im Mittel 5 Dosen Adcetris + CHP (A+CHP) erhalten, bevor ein oder mehrere Wirkstoffe abgesetzt wurden.
• +In der klinischen Studie mit Adcetris als Kombinationstherapie mit CHP trat bei 52% der Studienpopulation eine therapiebedingte Neuropathie auf, bei 9% trat eine periphere motorische Neuropathie auf. Die periphere Neuropathie führte bei 1% der Patienten zu einem Behandlungsabbruch, bei 7% zu Dosisreduktionen und bei < 1% zu Dosisverzögerungen. Bei Patienten mit einer peripheren Neuropathie betrug die mittlere Zeitspanne bis zum Auftreten der peripheren Neuropathie 9,1 Wochen. Patienten, welche die Behandlung aufgrund der peripheren Neuropathie abbrachen, hatten im Mittel 5 Dosen Adcetris + CHP erhalten, bevor ein oder mehrere Wirkstoffe abgesetzt wurden.
• +In der klinischen Studie HD21 (BrECADD) mit Adcetris als Kombinationstherapie trat bei 39% der Studienpopulation eine therapiebedingte periphere sensorische Neuropathie auf; eine periphere motorische Neuropathie trat bei 3,7% der Patienten auf. Die periphere sensorische Neuropathie als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis führte bei keinem der Patienten zum Abbruch, bei 4,7% der Patienten zu einer Dosisreduktion und bei 1,5% der Patienten zu einer Behandlungsverzögerung. Die periphere motorische Neuropathie als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis führte bei keinem der Patienten zum Abbruch, bei 0,7% der Patienten zu einer Dosisreduktion und bei 0,1% der Patienten zu einer Behandlungsverzögerung.
• +
• -Ausserhalb der pivotalen Phase-2-Studien wurde über akute Pankreatitis (auch mit tödlichem Ausgang) berichtet. Bei Patienten mit neuen oder sich verschlimmernden Bauchschmerzen sollte die Diagnose einer akuten Pankreatitis in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ausserhalb der pivotalen Phase-2-Studien wurde über akute Pankreatitis (auch mit tödlichem Ausgang) berichtet. Bei Patienten mit neuen oder sich verschlimmernden Bauchschmerzen sollte die Diagnose einer akuten Pankreatitis in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -IRRs, wie Kopfschmerzen, Hautausschlag, Rückenschmerzen, Erbrechen, Schüttelfrost, Übelkeit, Dyspnoe, Juckreiz, Husten, Schmerzen an der Infusionsstelle und Fieber, wurden bei 8% der Patienten berichtet. Es liegen Meldungen zu anaphylaktischen Reaktionen vor. Symptome einer anaphylaktischen Reaktion können unter anderem Urtikaria, Angioödem, Hypotonie und Bronchospasmus umfassen, müssen sich aber nicht darauf beschränken.
• +In den klinischen Studien C25003 (Adcetris + AVD) und SGN35-014 (Adcetris + CHP) wurden bei 8% der Patienten IRRs, wie Kopfschmerzen, Hautausschlag, Rückenschmerzen, Erbrechen, Schüttelfrost, Übelkeit, Dyspnoe, Juckreiz, Husten, Schmerzen an der Infusionsstelle und Fieber, berichtet. Es liegen Meldungen zu anaphylaktischen Reaktionen vor. Symptome einer anaphylaktischen Reaktion können unter anderem Urtikaria, Angioödem, Hypotonie und Bronchospasmus umfassen, müssen sich aber nicht darauf beschränken.
• +Ältere Patienten
• +Kombinationstherapie – Studie HD21
• +Die Sicherheit wurde in einer älteren, nicht-randomisierten Kohorte von 85 Patienten im Alter von 61-75 Jahren mit zuvor unbehandeltem Stadium IIB mit grossem Mediastinaltumor und/oder extranodalen Läsionen, Stadium III oder IV HL in Kombination mit einer Chemotherapie (Etoposid [E], Cyclophosphamid [C], Doxorubicin [A], Dacarbazin [D], Dexamethason [D] [BrECADD]) untersucht (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit»). Die Nebenwirkungen, die in der älteren, nicht-randomisierten Kohorte häufiger berichtet wurden als in der randomisierten Kohorte von Patienten im Alter von 18-60 Jahren, waren Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (62,4% vs. 45,6%), febrile Neutropenie (54,1% vs. 26,4%) und Infektionen (64,7% vs. 43,6%).
• +
• -Es ist kein Antidot bekannt, das zur Behandlung einer Überdosierung von Adcetris eingesetzt werden könnte. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig auf unerwünschte Wirkungen – insbesondere auf Infektionen und Neutropenie – überwacht und unterstützend behandelt werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es ist kein Antidot bekannt, das zur Behandlung einer Überdosierung von Adcetris eingesetzt werden könnte. Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient engmaschig auf unerwünschte Wirkungen – insbesondere auf Infektionen und Neutropenie – überwacht und unterstützend behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Studie HD21
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Adcetris (Brentuximab Vedotin [Br]) wurden in einer offenen, prospektiven, multizentrischen Phase-3-Studie an 1500 Patienten im Alter von 18 bis 60 Jahren mit zuvor unbehandeltem Stadium IIB mit grossem Mediastinaltumor und/oder extranodalen Läsionen, Stadium III oder IV HL in Kombination mit einer Chemotherapie (Etoposid [E], Cyclophosphamid [C], Doxorubicin [A], Dacarbazin [D], Dexamethason [D] [BrECADD]) untersucht. Patienten mit nodulärem lymphozytenprädominantem HL, Mischtumor (Composite Lymphoma) oder peripherer Neuropathie (CTCAE Grad > 1) kamen für die Studie nicht in Frage.
• +Von den 1500 Patienten wurden 751 Patienten dem BrECADD-Arm und 749 Patienten dem eBEACOPP (Bleomycin [B], Etoposid [E], Doxorubicin [A], Cyclophosphamid [C], Vincristin [O], Procarbazin [P] und Prednison [P] eskaliert)-Arm zugewiesen und nach Rekrutierungsregion, Alter, Geschlecht und International Prognostic Score (IPS) stratifiziert. Patienten im BrECADD-Arm wurden am Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus mit 1,8 mg/kg Adcetris behandelt, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten. Die Patienten erhielten auch eine Chemotherapie mit Cyclophosphamid 1250 mg/m2, Doxorubicin 40 mg/m2, Etoposid oder Etoposidphosphat 150 mg/m2, Dacarbazin 250 mg/m2 und Dexamethason 40 mg.
• +Alle behandelten Patienten erhielten eine primäre Prophylaxe mit G-CSF. Nach 2 Behandlungszyklen wurde ein Restaging durch PET durchgeführt, wobei die PET– Patienten insgesamt 4 Zyklen und die PET+ Patienten insgesamt 6 Behandlungszyklen erhielten. Die mediane Anzahl der Zyklen in beiden Armen betrug 4 (Bereich von 1 bis 6 Zyklen).
• +Demografische Daten und Krankheitsmerkmale bei Studienbeginn
• +Zu den demographischen und krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmalen zählten Alter, Geschlecht, ECOG-Status, mediane Dauer von der HL-Diagnose bis zur Randomisierung, Krankheitsstadium bei Erstdiagnose, IPS-Gruppen und B-Symptome. Es gab keine relevanten Unterschiede in den Patienten- und Krankheitsmerkmalen zwischen den beiden Armen. Das mediane Alter in beiden Armen betrug 31 Jahre (Bereich, 18-60).
• +Die Studie HD21 wurde mit 2 co-primären Endpunkten (Therapie-assoziierte Morbidität [TRMB] und PFS [pro Prüfarzt mit zentraler Bestätigung]) konzipiert. Das erste co-primäre Ziel der Studie bestand darin, eine geringere Toxizität von BrECADD im Vergleich zu eBEACOPP, gemessen mit TRMB, nachzuweisen. Wenn der Überlegenheitstest eine verringerte Toxizität zeigte, bestand das zweite co-primäre Ziel darin, die nicht unterlegene Wirksamkeit von BrECADD im Vergleich zu eBEACOPP in Bezug auf das PFS weiter nachzuweisen. TRMB wurde definiert als jede Organtoxizität Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)-Grad 3 oder -Grad 4 oder hämatologische Toxizität Grad 4 während der primären Chemotherapie, einschliesslich des Zeitraums von bis zu 30 Tagen nach der letzten Chemotherapie-Dosis.
• +Zum Zeitpunkt der primären Analyse war die Überlegenheit des TRMB mit einer statistisch signifikanten Risikoreduktion von 28% erreicht. Weiterhin wurde die Nicht-Unterlegenheit bezüglich des PFS mit einer Risikoreduktion von 38% im BrECADD-Behandlungsarm im Vergleich zu eBEACOPP (nicht-stratifizierte HR=0,62 [98,87%-KI; 0,369; 1,040]) erreicht.
• +Tabelle 3 zeigt die TRMB nach Behandlungsarm.
• +Tabelle 3: Therapie-assoziierte Morbidität (TRMB) nach Behandlungsarm (Sicherheitspopulation)
• + BrECADD N=747 eBEACOPP N=741
• +Anzahl der Patienten mit TRMB 315 (42) 435 (59)
• +Akute hämatologische Toxizität Grad 4 233 (31) 386 (52)
• +Anämie 3 (< 1) 3 (< 1)
• +Thrombozytopenie 227 (30) 383 (52)
• +Infektion 13 (2) 10 (1)
• +Akute Organtoxizität; Grad 3 oder Grad 4 140 (19) 129(17)
• +Herzerkrankungen 18 (2) 10 (1)
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (ausgenommen Erbrechen, Übelkeit, Mukositis) 58 (8) 32 (4)
• +Leber- und Gallenerkrankungen 37 (5) 22 (3)
• +Erkrankungen des Nervensystems 21 (3) 40 (5)
• +Periphere sensorische Neuropathie 10 (1) 17 (2)
• +Periphere motorische Neuropathie 3 (< 1) 1 (< 1)
• +Andere Erkrankung des Nervensystems als Neuropathie 12 (2) 24 (3)
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege 7 (< 1) 10 (1)
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums 25 (3) 35 (5)
• +CMH p-Wert < 0,0001
• +Relatives Risiko - nicht stratifiziert (BrECADD/eBEACOPP) (95%-KI) 0,718 (0,648; 0,797)
• +Relatives Risiko - stratifiziert (BrECADD/eBEACOPP) (95% CI) 0,715 (0,645; 0,792)
• +% Unterschied (BrECADD-eBEACOPP) -16,5
• +Genaues 95%-KI -21,6; -11,4
• +
• +Es wurde gezeigt, dass die Inzidenz von TRMB im BrECADD-Arm (42,2%) im Vergleich zu eBEACOPP (58,7%) mit einem p-Wert < 0,0001 reduziert war. Dies war vor allem auf die Verringerung der hämatologischen Toxizitäten Grad 4 zurückzuführen (31,2% bei BrECADD und 52,1% bei eBEACOPP).
• +Andere sekundäre Wirksamkeitsendpunkte wie OS, ORR, CR-Rate, Dauer der CR und Lebensqualität zeigten einen vergleichbaren Nutzen sowohl im BrECADD- als auch im eBEACOPP-Arm in der ITT-Population.
• +Die Studie HD21 schloss eine nicht-randomisierte Kohorte von 85 Patienten ein, die mit BrECADD behandelt wurden. Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Bereich, 61-75).
• +Tabelle 4 zeigt die TRMB bei Patienten im Alter von 61-75 Jahren, die mit BrECADD behandelt wurden.
• +Tabelle 4: Therapie-assoziierte Morbidität (TRMB) in der älteren, nicht-randomisierten Kohorte (Sicherheitspopulation)
• + BrECADD N=85
• +Anzahl der Patienten mit TRMB 67 (78,8)
• +Akute hämatologische Toxizität Grad 4 61 (71,8)
• +Anämie 3 (3,5)
• +Thrombozytopenie 57 (67,1)
• +Infektion 10 (11,8)
• +Akute Organtoxizität; Grad 3 oder Grad 4 28 (32,9)
• +Herzerkrankungen 2 (2,4)
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (ausgenommen Erbrechen, Übelkeit, Mukositis) 19 (22,4)
• +Leber- und Gallenerkrankung 2 (2,4)
• +Erkrankungen des Nervensystems 4 (4,7)
• +Periphere sensorische Neuropathie 1 (1,2)
• +Periphere motorische Neuropathie 2 (2,4)
• +Andere Erkrankung des Nervensystems als Neuropathie 3 (3,5)
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege 3 (3,5)
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums 5 (5,9)
• +
• +Die ORR betrug 88,2% und die CR-Rate betrug 77,6%.
• -In der Studie sollten die Patienten ihre erste Dosis nach der Erholung von der ASCT erhalten (zwischen 30-45 Tagen nach der ASCT). Die Patienten erhielten 1,8 mg/kg Adcetris oder das passende Placebo, verabreicht alle 3 Wochen als 30minütige intravenöse (i.v.) Infusion, über bis zu 16 Behandlungszyklen. Der Medianwert der verabreichten Zyklen war 15 in beiden Studienarmen. Die Patienten wiesen mind. einen der folgenden Risikofaktoren auf:
• +In der Studie sollten die Patienten ihre erste Dosis nach der Erholung von der ASCT erhalten (zwischen 30-45 Tagen nach der ASCT). Die Patienten erhielten 1,8 mg/kg Adcetris oder das passende Placebo, verabreicht alle 3 Wochen als 30-minütige intravenöse (i.v.) Infusion, über bis zu 16 Behandlungszyklen. Der Medianwert der verabreichten Zyklen war 15 in beiden Studienarmen. Die Patienten wiesen mind. einen der folgenden Risikofaktoren auf:
• -Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten PFS per IRF für Patienten mit zentral bestätigtem sALCL, komplette Remission (CR)-Rate per IRF nach Abschluss der Studienbehandlung, Gesamtüberleben (OS) und objektive Ansprechrate (ORR) per IRF nach Abschluss der Studienbehandlung. Patienten mit zentral bestätigtem sALCL hatten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS per IRF im Adcetris+CHP-Arm gegenüber dem CHOP-Arm (HR=0,59; 95% CI: 0,42; 0,84; p=0,003) (siehe Tabelle 1). In der ITT-Population wurde das mediane OS in beiden Armen nicht erreicht. Beim primären data cut off (15. August 2018) gab es 51 Todesfälle im Adcetris+CHP-Arm gegenüber 73 Todesfällen im CHOP-Arm (HR=0,66; 95% CI: 0,46; 0,95; p=0,024). Bei Studienende (data cut off 5. November 2020; mediane Nachbeobachtungsdauer 67 Monate) gab es 68 Todesfälle im Adcetris+CHP-Arm gegenüber 89 Todesfällen im CHOP-Arm (HR=0,72; 95% CI: 0,53; 0,99). Die ORR betrug 83% (95% CI: 77,7; 87,8) im Adcetris+CHP-Arm gegenüber 72% (95% CI: 65,8; 77,9) im CHOP-Arm.
• -Subgruppenanalysen wurden für Patienten mit lokal diagnostiziertem sALCL (für OS) und für Patienten mit non-sALCL PTCL (PFS und OS) durchgeführt, siehe Tabelle 1.
• -Tabelle 1: Subgruppenanalyse von Patienten mit zuvor unbehandeltem sALCL und non-sALCL PTCL mit 1,8 mg/kg Adcetris am Tag 1 eines 3-wöchigen Zyklus
• +Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten PFS per IRF für Patienten mit zentral bestätigtem sALCL, komplette Remission (CR)-Rate per IRF nach Abschluss der Studienbehandlung, Gesamtüberleben (OS) und objektive Ansprechrate (ORR) per IRF nach Abschluss der Studienbehandlung. Patienten mit zentral bestätigtem sALCL hatten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS per IRF im Adcetris+CHP-Arm gegenüber dem CHOP-Arm (HR=0,59; 95% CI: 0,42; 0,84; p=0,003) (siehe Tabelle 5). In der ITT-Population wurde das mediane OS in beiden Armen nicht erreicht. Beim primären data cut off (15. August 2018) gab es 51 Todesfälle im Adcetris+CHP-Arm gegenüber 73 Todesfällen im CHOP-Arm (HR=0,66; 95% CI: 0,46; 0,95; p=0,024). Bei Studienende (data cut off 5. November 2020; mediane Nachbeobachtungsdauer 67 Monate) gab es 68 Todesfälle im Adcetris+CHP-Arm gegenüber 89 Todesfällen im CHOP-Arm (HR=0,72; 95% CI: 0,53; 0,99). Die ORR betrug 83% (95% CI: 77,7; 87,8) im Adcetris+CHP-Arm gegenüber 72% (95% CI: 65,8; 77,9) im CHOP-Arm.
• +Subgruppenanalysen wurden für Patienten mit lokal diagnostiziertem sALCL (für OS) und für Patienten mit non-sALCL PTCL (PFS und OS) durchgeführt, siehe Tabelle 5.
• +Tabelle 5: Subgruppenanalyse von Patienten mit zuvor unbehandeltem sALCL und non-sALCL PTCL mit 1,8 mg/kg Adcetris am Tag 1 eines 3-wöchigen Zyklus
• -a Das PFS per IRF wird anhand von Patienten mit zentral bestätigtem sALCL berechnet, mit n=163 Patienten im A+CHP-Arm und n=151 im CHOP-Arm. Das OS wird anhand von Patienten mit lokal diagnostiziertem sALCL berechnet.
• +a Das PFS per IRF wird anhand von Patienten mit zentral bestätigtem sALCL berechnet, mit n=163 Patienten im Adcetris+CHP-Arm und n=151 im CHOP-Arm. Das OS wird anhand von Patienten mit lokal diagnostiziertem sALCL berechnet.
• -c Die Hazard Ratio (A+CHP/CHOP) und die 95% Konfidenzintervalle basieren auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Regressionsmodell mit Stratifikationsfaktoren (ALK-positives sALCL im Vergleich zu allen anderen und International Prognostic Index [IPI] Score bei Baseline). Die Hazard Ratio < 1 begünstigt den A+CHP-Arm.
• +c Die Hazard Ratio (Adcetris+CHP/CHOP) und die 95% Konfidenzintervalle basieren auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Regressionsmodell mit Stratifikationsfaktoren (ALK-positives sALCL im Vergleich zu allen anderen und International Prognostic Index [IPI] Score bei Baseline). Die Hazard Ratio < 1 begünstigt den Adcetris+CHP-Arm.
• -Die Sicherheit, Pharmakokinetik und Anti-Tumor-Aktivität von Adcetris bei 36 pädiatrischen Patienten (7-17 Jahre alt) mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) HL und sALCL (Kinder im Alter von 7-11 Jahren, n=12 und Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren, n=24) wurden im Rahmen einer offenen, multizentrischen Phase-1/2-Dosiseskalationsstudie als Monotherapie untersucht. In Phase 1 der Studie wurden das Sicherheitsprofil (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»), die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) ermittelt, sowie die Pharmakokinetik von Adcetris bewertet (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Phase 1 umfasste 3 r/r HL-Patienten, die mit 1,4 mg/kg behandelt wurden, und 9 Patienten (7 r/r HL und 2 sALCL), die mit 1,8 mg/kg behandelt wurden. Als RP2D wurde 1,8 mg/kg bestimmt. In der ganzen Studie wurden insgesamt 16 Patienten mit r/r HL und 17 Patienten mit r/r sALCL, von denen sich 10 im ersten Rezidiv befanden, mit 1,8 mg/kg Adcetris behandelt. Die objektive Ansprechrate (ORR) per unabhängigem Aufsichtskomitee (IRF) wurde in beiden Studienphasen bei RP2D untersucht. Von diesen 33 Patienten, die die RP2D erhielten, konnte das Ansprechen bei 32 Patienten ausgewertet werden. Die ORR der Patienten mit auswertbarem Ansprechen betrug bei r/r HL-Patienten 47%, bei r/r sALCL-Patienten 53% (Zweitlinientherapie und später) und bei sALCL-Patienten im ersten Rezidiv 60% (Zweitlinientherapie). Acht HL-Patienten und 13 sALCL-Patienten erhielten nach der Behandlung mit Adcetris eine SCT. Allogene SCT war das am häufigsten berichtete Transplantationsverfahren (n=11).
• +Die Sicherheit, Pharmakokinetik und Anti-Tumor-Aktivität von Adcetris bei 36 pädiatrischen Patienten (7-17 Jahre alt) mit rezidiviertem oder refraktärem (r/r) HL und sALCL (Kinder im Alter von 7-11 Jahren, n=12 und Jugendliche im Alter von 12 bis 17 Jahren, n=24) wurden im Rahmen einer offenen, multizentrischen Phase-1/2-Dosiseskalationsstudie als Monotherapie untersucht. In Phase 1 der Studie wurden das Sicherheitsprofil (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), die empfohlene Phase-2-Dosis (RP2D) ermittelt, sowie die Pharmakokinetik von Adcetris bewertet (siehe «Pharmakokinetik»). Phase 1 umfasste 3 r/r HL-Patienten, die mit 1,4 mg/kg behandelt wurden, und 9 Patienten (7 r/r HL und 2 sALCL), die mit 1,8 mg/kg behandelt wurden. Als RP2D wurde 1,8 mg/kg bestimmt. In der ganzen Studie wurden insgesamt 16 Patienten mit r/r HL und 17 Patienten mit r/r sALCL, von denen sich 10 im ersten Rezidiv befanden, mit 1,8 mg/kg Adcetris behandelt. Die objektive Ansprechrate (ORR) per unabhängigem Aufsichtskomitee (IRF) wurde in beiden Studienphasen bei RP2D untersucht. Von diesen 33 Patienten, die die RP2D erhielten, konnte das Ansprechen bei 32 Patienten ausgewertet werden. Die ORR der Patienten mit auswertbarem Ansprechen betrug bei r/r HL-Patienten 47%, bei r/r sALCL-Patienten 53% (Zweitlinientherapie und später) und bei sALCL-Patienten im ersten Rezidiv 60% (Zweitlinientherapie). Acht HL-Patienten und 13 sALCL-Patienten erhielten nach der Behandlung mit Adcetris eine SCT. Allogene SCT war das am häufigsten berichtete Transplantationsverfahren (n=11).
• +Die Pharmakokinetik von Adcetris wurde im BrECADD-Schema nicht untersucht.
• +
• -Dezember 2022
• +Juni 2025