• -Bei Grad 3 oder intolerabler Grad 2 Toxizität sollte die Therapie unterbrochen und nach Erreichen von Grad 0-1 die Therapie mit 720 mg zweimal täglich weitergeführt werden. Bei einem wiederholten Auftreten sollte die Therapie nach Unterbruch mit 480 mg zweimal täglich weitergeführt werden. Beim dritten Auftreten von Grad 3/intolerablen Grad 2 und bei jeder Grad 4 Toxizität sollte die Therapie beendet werden.
• +Table 1: Dosis-Anpassung
• +Empfohlene Vemurafenib Dosisanpassungen
• +Schweregrad (CTCAE)* Vemurafenib-Dosisanpassung während der laufenden Behandlungsperiode Dosisanpassung bei Wiederaufnahme der Therapie
• +Grad 1 oder Grad 2 (tolerabel) Keine Änderung Nicht zutreffend
• +Grad 2 (intolerabel) oder Grad 3
• +1. Auftreten^ Therapie unterbrechen, bis Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgegangen ist Wiederaufnahme der Therapie mit zweimal täglich 720 mg
• +2. Auftreten^ Therapie unterbrechen, bis Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgegangen ist Wiederaufnahme der Therapie mit zweimal täglich 480 mg
• +3. Auftreten^ Therapie permanent beenden Nicht zutreffend
• +Grad 4
• +1. Auftreten^ Therapie unterbrechen, bis Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgegangen ist Wiederaufnahme der Therapie mit zweimal täglich 480 mg
• +2. Auftreten^ Therapie permanent beenden Nicht zutreffend
• +
• +* The intensity of clinical adverse events graded by the Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTC-AE).
• +^ Jedes unerwünschte Ereignis, bei welchem eine Unterbrechung der Behandlung und eine Dosisreduktion klinisch indiziert sind und durchgeführt werden.
• +Potenzierung von Strahlungstoxizität
• +Bei Patienten, die vor, während oder anschliessend an eine Behandlung mit Vemurafenib eine Strahlentherapie erhielten, wurde über Fälle von Radiation-Recall-Syndrom und Sensibilisierung gegenüber Strahlung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die meisten Fälle waren kutan, mitunter kam es jedoch zur Einbeziehung von Viszeralorganen mit tödlichem Ausgang.
• +Bei gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Anwendung von Vemurafenib und einer Strahlentherapie sollte Vemurafenib mit Vorsicht verabreicht werden.
• -Ein permanenter Behandlungsabbruch mit Zelboraf ist empfohlen, wenn die QTc nach Korrektur aller assoziierten Risikofaktoren sowohl > 500 ms beträgt als auch eine Zunahme von >60 ms gegenüber dem Ausgangswert aufweist.
• +Ein permanenter Behandlungsabbruch mit Zelboraf ist empfohlen, wenn die QTc nach Korrektur aller assoziierten Risikofaktoren sowohl >500 ms beträgt als auch eine Zunahme von >60 ms gegenüber dem Ausgangswert aufweist.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Vemurafenib und Midazolam bewirkte eine Verringerung der AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat) um 39%. Dies sollte bei einer gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A4 Substraten, insbesondere solchen mit engem therapeutischen Fenster wie Vitamin K Antagonisten, Clopidogrel, Prasugel, Clomipramin, Ifosfamid, Ondansetron, Vinca-Alkaloiden etc. beachtet werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Vemurafenib resultierte in einer Erhöhung der AUC von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 18% (siehe «Pharmakokinetik»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Vemurafenib und Vitamin K Antagonisten ist Vorsicht geboten und zusätzliche Messungen der INR sollten erwogen werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Vemurafenib und Midazolam bewirkte eine Verringerung der AUC von Midazolam (CYP3A4-Substrat) um 39% in einer klinischen Studie. Dies sollte bei einer gleichzeitigen Behandlung mit CYP3A4 Substraten, insbesondere solchen mit engem therapeutischen Fenster wie Vitamin K Antagonisten, Clopidogrel, Prasugel, Clomipramin, Ifosfamid, Ondansetron, Vinca-Alkaloiden etc. beachtet werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Vemurafenib resultierte in einer Erhöhung der AUC von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 18% (siehe «Pharmakokinetik»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Vemurafenib und Vitamin K Antagonisten ist Vorsicht geboten und zusätzliche Messungen der INR (International Normalized Ratio) sollten erwogen werden.
• -In vitro Studien haben gezeigt, dass Zelboraf sowohl ein Inhibitor wie auch ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp) und des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) ist. Weder die Auswirkungen von Zelboraf auf Arzneimittel, die Substrate von P-gp sind, noch die Auswirkungen von Induktoren bzw. Inhibitoren von P-gp auf die Exposition gegenüber Zelboraf sind bekannt. Bei Einnahme von Arzneimitteln, die P-gp beeinflussen (wie z.B. Verapamil), ist Zelboraf mit Vorsicht zu dosieren.
• +In vitro Studien haben gezeigt, dass Zelboraf sowohl ein Inhibitor wie auch ein Substrat des Effluxtransporters P-Glykoprotein (P-gp) und des Brustkrebsresistenzproteins (BCRP) ist.
• +In der klinischen Arzneimittelinteraktionsstudie GO28394 mit einem P-gp-Substrat (Digoxin) erhöhten wiederholte orale Dosen von Vemurafenib (960 mg zweimal täglich) die Exposition gegenüber einer oralen Einzeldosis von Digoxin bei einem Anstieg der AUClast von Digoxin um ungefähr das 1,8-Fache und einer Zunahme der Cmax von Digoxin um ungefähr das 1,5-Fache. Bei gleichzeitiger Gabe von Vemurafenib und P-gp-Substraten ist Vorsicht geboten. Falls klinisch indiziert, kann eine Reduktion der Dosis des gleichzeitig verabreichten P-gp-Substrates erwogen werden.
• +Weder die Auswirkungen von Zelboraf auf Arzneimittel, die Substrate von P-gp sind, noch die Auswirkungen von Induktoren bzw. Inhibitoren von P-gp auf die Exposition gegenüber Zelboraf sind bekannt. Bei Einnahme von Arzneimitteln, die P-gp beeinflussen (wie z.B. Verapamil), ist Zelboraf mit Vorsicht zu dosieren.
• -Gelegentlich: Neutropenie
• +Gelegentlich: Neutropenie.
• -Häufigkeit unbekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)
• +Häufigkeit unbekannt: Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS).
• -Gelegentlich: nicht-kutane Plattenepithelkarzinome
• -Häufigkeit unbekannt: Progression einer chronischen myelomonozytären Leukämie (CMML)
• +Gelegentlich: nicht-kutane Plattenepithelkarzinome.
• +Häufigkeit unbekannt: Progression einer chronischen myelomonozytären Leukämie (CMML), Progression eines bestehenden Pankreasadenokarzinoms mit k-ras Mutation.
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit 23%, Gewichtsverlust 10%
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit 23%, Gewichtsverlust 10%.
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen 29%, Geschmacksstörungen 14%, periphere Neuropathie 11%, Schwindel
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen 29%, Geschmacksstörungen 14%, periphere Neuropathie 11%, Schwindel.
• +Häufigkeit unbekannt: Bestrahlungsschäden (umfasst Recall-Phänomen, Strahlenschäden der Haut, Strahlenpneumonitis, Strahlenösophagitis, Strahlenproktitis, Strahlenhepatitis, Strahlenzystitis und Strahlennekrose).
• -Vemurafenib ist ein niedermolekularer, oral verfügbarer Inhibitor der aktivierten Form des Enzyms BRAF Serin-Threonin-Kinase. Mutationen im BRAF-Gen führen zu einer konstitutionellen Aktivierung des BRAF-Proteins, was in einer überaktivierten Signaltransduktion und Zellproliferation auch in Abwesenheit typischer Wachstumsfaktoren resultieren kann. Vemurafenib als potenter und selektiver Inhibitor von BRAF, unterdrückt den Mitogen-aktivierten-Protein-Kinase-Signalweg (MAPK). Das am besten charakterisierte Substrat von BRAF in diesem Signalweg ist MEK. Die Phosphorylierung von MEK durch BRAF führt zu einer Aktivierung von MEK, und pMEK wiederum phosphoryliert ERK. Nach Translokation in den Nukleus aktiviert pERK Transkriptionsfaktoren, die für die Stimulation der Zellproliferation und des Zellüberlebens verantwortlich sind. In in vitro Studien konnte gezeigt werden, dass Vemurafenib die Phosphorylierung und Aktivierung von MEK und ERK hemmt. Dadurch kommt es zu einer Unterdrückung der unkontrollierten Zellproliferation bei Tumorzellen infolge der V600 BRAF Mutation.
• +Vemurafenib ist ein Inhibitor der Serin-Threonin-Kinase BRAF. Mutationen im BRAF-Gen führen zu einer konstitutiven Aktivierung von BRAF-Proteinen, was in einer Zellproliferation auch in Abwesenheit zugehöriger Wachstumsfaktoren resultieren kann.
• +Präklinische Daten aus biochemischen Assays haben gezeigt, dass Vemurafenib eine potente Hemmung von BRAF-Kinasen mit aktivierenden Mutationen im Codon 600 bewirken kann.
• +Die inhibitorische Wirkung wurde in ERK-Phosphorylierungsassays und Assays zur Untersuchung der zellulären Proliferationshemmung an verfügbaren Melanomzelllinien, welche BRAF mit V600-Mutation exprimieren, bestätigt. In den Assays zur Untersuchung der zellulären Proliferationshemmung lag die Hemmkonzentration 50 (IC50) gegen Zelllinien mit V600-Mutation (Zelllinien mit den Mutationen V600E, V600R, V600D oder V600K) zwischen 0,016 und 1,131 µM, wohingegen die IC50 gegen die Zelllinien, die den BRAF-Wildtyp exprimieren, 12,06 bzw. 14,32 µM betrug.
• -675 Patienten wurden für eine Behandlung mit entweder Zelboraf (960 mg zweimal täglich) oder Dacarbazin (1000 mg/m2 alle drei Wochen) randomisiert, auf Zelboraf n=337, auf Dacarbazin n=338. Die Randomisierung wurde nach Krankheitsstadium, LDH, ECOG Performance Status und geografischer Region stratifiziert. Die Charakteristika waren zu Behandlungsbeginn zwischen beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Die meisten der auf Zelboraf randomisierten Patienten waren männlich (59%) und Kaukasier (99%). Das mediane Alter betrug 56 Jahre (28% waren ≥ 65 Jahre), alle Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1, und die Mehrzahl (66%) der Patienten wies ein Krankheitsstadium von M1c auf. Die ko-primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie waren Gesamtüberleben (overall survival, OS) und progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS). Zum Zeitpunkt des 3-Monate-Update waren insgesamt 200 Patienten verstorben (78 im Vemurafenib-Arm und 122 im Dacarbazin-Arm).
• +675 Patienten wurden für eine Behandlung mit entweder Zelboraf (960 mg zweimal täglich) oder Dacarbazin (1000 mg/m2 alle drei Wochen) randomisiert, auf Zelboraf n=337, auf Dacarbazin n=338. Die Randomisierung wurde nach Krankheitsstadium, LDH, ECOG Performance Status und geografischer Region stratifiziert. Die Charakteristika waren zu Behandlungsbeginn zwischen beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Die meisten der auf Zelboraf randomisierten Patienten waren männlich (59%) und Kaukasier (99%). Das mediane Alter betrug 56 Jahre (28% waren ≥65 Jahre), alle Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1, und die Mehrzahl (66%) der Patienten wies ein Krankheitsstadium von M1c auf. Die ko-primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie waren Gesamtüberleben (overall survival, OS) und progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS). Zum Zeitpunkt des 3-Monate-Update waren insgesamt 200 Patienten verstorben (78 im Vemurafenib-Arm und 122 im Dacarbazin-Arm).
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Vemurafenib ist nicht untersucht. Nahrung (fettreiche Mahlzeiten) erhöht die relative Bioverfügbarkeit einer einzelnen Dosis von 960 mg Vemurafenib. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax bzw. der AUC zwischen postprandialem und Nüchternzustand betrug 2.6 bzw. 4.7. Bei Einnahme einer Einzeldosis Vemurafenib zusammen mit Nahrung wurde die mediane Tmax von 4 auf 8 Stunden erhöht. Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Verumafenib nach Mehrfachdosierung ist nicht bekannt.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Vemurafenib ist nicht untersucht. Nahrung (fettreiche Mahlzeiten) erhöht die relative Bioverfügbarkeit einer einzelnen Dosis von 960 mg (4 Filmtabletten zu 240 mg) Vemurafenib. Das Verhältnis der geometrischen Mittelwerte der Cmax bzw. der AUC zwischen postprandialem und Nüchternzustand betrug 2.5 bzw. 4.6 bis 5.1. Bei Einnahme einer Einzeldosis Vemurafenib zusammen mit Nahrung wurde die mediane Tmax von 4 auf 7.5 Stunden erhöht. Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Verumafenib nach Mehrfachdosierung ist nicht bekannt.
• -Januar 2015.
• +November 2015.