• -Eine Tablette enthält 5,6 mg Natrium.
• +Eine Tablette enthält 5,6 mg Natrium.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 240 mg Vemurafenib (als Copräzipitat aus Vemurafenib und Hypromelloseacetatsuccinat).
• -Die empfohlene Dosis beträgt 960 mg (vier Tabletten zu je 240 mg) zweimal täglich. Die erste Dosis sollte am Morgen eingenommen werden. Die zweite Dosis sollte am Abend ungefähr 12 Stunden nach der ersten Dosis eingenommen werden. Beide Dosen sollten entweder eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Bioverfügbarkeit in Kombination mit Nahrung ist bisher nicht ausreichend untersucht. Daher sollten diese Zeiten streng eingehalten werden.
• +Die empfohlene Dosis beträgt 960 mg (vier Tabletten zu je 240 mg) zweimal täglich. Die erste Dosis sollte am Morgen eingenommen werden. Die zweite Dosis sollte am Abend ungefähr 12 Stunden nach der ersten Dosis eingenommen werden. Beide Dosen sollten entweder eine Stunde vor oder zwei Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Bioverfügbarkeit in Kombination mit Nahrung ist bisher nicht ausreichend untersucht. Daher sollten diese Zeiten streng eingehalten werden.
• -Empfohlene Zelboraf Dosisanpassungen
• -Schweregrad (CTCAE)* Zelboraf Dosisanpassung während der laufenden Behandlungsperiode Dosisanpassung bei Wiederaufnahme der Therapie
• -Grad 1 oder Grad 2 (tolerabel) Keine Änderung Nicht zutreffend
• -Grad 2 (intolerabel) oder Grad 3
• -1.Auftreten^ Therapie unterbrechen, bis Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgegangen ist Wiederaufnahme der Therapie mit zweimal täglich 720 mg
• -2.Auftreten^ Therapie unterbrechen, bis Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgegangen ist Wiederaufnahme der Therapie mit zweimal täglich 480 mg
• -3.Auftreten^ Therapie permanent beenden Nicht zutreffend
• -Grad 4
• -1.Auftreten^ Therapie unterbrechen, bis Toxizität auf Grad 0 bis 1 zurückgegangen ist Wiederaufnahme der Therapie mit zweimal täglich 480 mg
• -2.Auftreten^ Therapie permanent beenden Nicht zutreffend
• +Empfohlene Zelboraf
• +Dosisanpassungen
• +Schweregrad(CTCAE)* Zelboraf Dosisanpassung während der Dosisanpassung bei Wiederaufnahm
• + laufenden Behandlungsperiode e der Therapie
• +Grad 1 oder Grad 2 Keine Änderung Nicht zutreffend
• +(tolerabel)
• +Grad 2 (intolerabel)
• +oder Grad 3
• +1.Auftreten^ Therapie unterbrechen, bis Toxizität auf Wiederaufnahme der Therapie mit
• + Grad 0 bis 1 zurückgegangen ist zweimal täglich 720 mg
• +2.Auftreten^ Therapie unterbrechen, bis Toxizität auf Wiederaufnahme der Therapie mit
• + Grad 0 bis 1 zurückgegangen ist zweimal täglich 480 mg
• +3.Auftreten^ Therapie permanent beenden Nicht zutreffend
• +Grad 4
• +1.Auftreten^ Therapie unterbrechen, bis Toxizität auf Wiederaufnahme der Therapie mit
• + Grad 0 bis 1 zurückgegangen ist zweimal täglich 480 mg
• +2.Auftreten^ Therapie permanent beenden Nicht zutreffend
• + 
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zelboraf bei pädiatrischen Patienten im Alter unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Zelboraf ist nicht zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren zugelassen (siehe «Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zelboraf bei pädiatrischen Patienten im Alter unter 18 Jahren wurden nicht untersucht. Zelboraf ist nicht zur Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren zugelassen (siehe "Pharmakokinetik spezieller Patientengruppen" ).
• -Unter Behandlung mit Zelboraf wurden kutane Plattenepithelkarzinome sehr häufig (auch klassifiziert als Keratoakanthom- oder gemischter Keratoakanthom-Subtyp) beschrieben und zwar üblicherweise früh im Behandlungsverlauf. Bei jenen Patienten, die ein cuSCC entwickelten, betrug der mediane Zeitraum bis zum Auftreten zwischen 7,1 und 8,1 Wochen. Potentielle Risikofaktoren waren Alter (≥65 Jahre), vorgängige Erkrankung an Hautkrebs und chronische Sonnenexposition. Die Plattenepithelkarzinome konnten in den meisten Fällen exzidiert werden und die Behandlung mit Zelboraf ohne Dosisanpassung fortgeführt werden. Es wird empfohlen, dass alle Patienten vor Behandlungsbeginn dermatologisch untersucht und während der Behandlung routinemässig beobachtet werden. Jegliche verdächtige Hautläsion sollte exzidiert, pathologisch abgeklärt und nach den jeweiligen lokalen Behandlungsstandards therapiert werden.
• +Unter Behandlung mit Zelboraf wurden kutane Plattenepithelkarzinome sehr häufig (auch klassifiziert als Keratoakanthom- oder gemischter Keratoakanthom-Subtyp) beschrieben und zwar üblicherweise früh im Behandlungsverlauf. Bei jenen Patienten, die ein cuSCC entwickelten, betrug der mediane Zeitraum bis zum Auftreten zwischen 7,1 und 8,1 Wochen. Potentielle Risikofaktoren waren Alter (≥65 Jahre), vorgängige Erkrankung an Hautkrebs und chronische Sonnenexposition. Die Plattenepithelkarzinome konnten in den meisten Fällen exzidiert werden und die Behandlung mit Zelboraf ohne Dosisanpassung fortgeführt werden. Es wird empfohlen, dass alle Patienten vor Behandlungsbeginn dermatologisch untersucht und während der Behandlung routinemässig beobachtet werden. Jegliche verdächtige Hautläsion sollte exzidiert, pathologisch abgeklärt und nach den jeweiligen lokalen Behandlungsstandards therapiert werden.
• -In Zusammenhang mit Zelboraf wurde über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zur Anaphylaxie berichtet. Zu den schweren Überempfindlichkeitsreaktionen gehörten generalisierter Ausschlag und Erythem oder Hypotonie. Bei Patienten, die eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion erlitten haben, sollte die Behandlung mit Zelboraf permanent abgebrochen werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +In Zusammenhang mit Zelboraf wurde über schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zur Anaphylaxie berichtet. Zu den schweren Überempfindlichkeitsreaktionen gehörten generalisierter Ausschlag und Erythem oder Hypotonie. Bei Patienten, die eine schwere Überempfindlichkeitsreaktion erlitten haben, sollte die Behandlung mit Zelboraf permanent abgebrochen werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Bei Patienten, die vor, während oder anschliessend an eine Behandlung mit Zelboraf eine Strahlentherapie erhielten, wurde über Fälle von Radiation-Recall-Syndrom und Sensibilisierung gegenüber Strahlung berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die vor, während oder anschliessend an eine Behandlung mit Zelboraf eine Strahlentherapie erhielten, wurde über Fälle von Radiation-Recall-Syndrom und Sensibilisierung gegenüber Strahlung berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Das EKG und die Elektrolyten sollten vor Behandlungsbeginn mit Zelboraf und nach Dosisanpassungen überprüft werden, dann monatlich während der ersten drei Monate der Behandlung und danach alle drei Monate, wobei eine häufigere Überwachung je nach klinischer Situation indiziert sein kann. Das EKG sollte nach jeder Dosisanpassung kontrolliert werden. Bei Patienten mit einer QTc >500 ms ist der Beginn einer Behandlung mit Zelboraf nicht empfohlen. Wenn die QTc während der Behandlung über 500 ms beträgt (CTCAE ≥ Grad 3), sollte die Behandlung mit Zelboraf zeitweilig unterbrochen werden; Elektrolytstörungen sollten korrigiert und kardiale Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung (z.B. Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) kontrolliert werden. Der Wiederbeginn der Behandlung sollte erst nach einem Absinken der QTc unter 500 ms und mit einer niedrigeren Dosis erfolgen.
• -Ein permanenter Behandlungsabbruch mit Zelboraf ist empfohlen, wenn die QTc nach Korrektur aller assoziierten Risikofaktoren sowohl > 500 ms beträgt als auch eine Zunahme von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert aufweist.
• +Das EKG und die Elektrolyten sollten vor Behandlungsbeginn mit Zelboraf und nach Dosisanpassungen überprüft werden, dann monatlich während der ersten drei Monate der Behandlung und danach alle drei Monate, wobei eine häufigere Überwachung je nach klinischer Situation indiziert sein kann. Das EKG sollte nach jeder Dosisanpassung kontrolliert werden. Bei Patienten mit einer QTc >500 ms ist der Beginn einer Behandlung mit Zelboraf nicht empfohlen. Wenn die QTc während der Behandlung über 500 ms beträgt (CTCAE ≥ Grad 3), sollte die Behandlung mit Zelboraf zeitweilig unterbrochen werden; Elektrolytstörungen sollten korrigiert und kardiale Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung (z.B. Herzinsuffizienz, Bradyarrhythmien) kontrolliert werden. Der Wiederbeginn der Behandlung sollte erst nach einem Absinken der QTc unter 500 ms und mit einer niedrigeren Dosis erfolgen.
• +Ein permanenter Behandlungsabbruch mit Zelboraf ist empfohlen, wenn die QTc nach Korrektur aller assoziierten Risikofaktoren sowohl > 500 ms beträgt als auch eine Zunahme von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert aufweist.
• -Unter der Behandlung mit Zelboraf kann es zu einem Ansteigen der Leberenzyme kommen, einschliesslich ≥5x ONG ALT, ≥2x ONG ALP und ≥3x ONG ALT bei gleichzeitiger Erhöhung der Bilirubinkonzentration (>2x ONG). Die Leberenzyme (Transaminasen und alkalische Phosphatase) sowie der Bilirubinwert sollten vor Behandlungsbeginn gemessen und während der Behandlung monatlich oder nach klinischer Indikation überwacht werden.
• -Für die Häufigkeit anormaler Leberwerte bis Schweregrad 3 oder 4, die in der Studie NO25026 auftraten, siehe Tabelle 2, Rubrik «Unerwünschte Wirkungen – Veränderungen der Laborwerte».
• -Veränderungen der Laborwerte sollten mittels Therapieunterbrechung, Dosisreduktion oder Therapieabbruch behandelt werden. Hinsichtlich der empfohlenen Dosisanpassung siehe «Dosierung/Anwendung», Tabelle 1.
• +Unter der Behandlung mit Zelboraf kann es zu einem Ansteigen der Leberenzyme kommen, einschliesslich ≥5x ONG ALT, ≥2x ONG ALP und ≥3x ONG ALT bei gleichzeitiger Erhöhung der Bilirubinkonzentration (>2x ONG). Die Leberenzyme (Transaminasen und alkalische Phosphatase) sowie der Bilirubinwert sollten vor Behandlungsbeginn gemessen und während der Behandlung monatlich oder nach klinischer Indikation überwacht werden.
• +Für die Häufigkeit anormaler Leberwerte bis Schweregrad 3 oder 4, die in der Studie NO25026 auftraten, siehe Tabelle 2, Rubrik "Unerwünschte Wirkungen – Veränderungen der Laborwerte" .
• +Veränderungen der Laborwerte sollten mittels Therapieunterbrechung, Dosisreduktion oder Therapieabbruch behandelt werden. Hinsichtlich der empfohlenen Dosisanpassung siehe "Dosierung/Anwendung" , Tabelle 1.
• -Bei Patienten, die in klinischen Studien Dosen von Zelboraf erhielten, wurde über leichte bis schwere Fälle von Photosensitivität berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Alle Patienten sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Zelboraf eine Sonnenexposition zu vermeiden. Unter Behandlung mit Zelboraf sollten die Patienten lichtschützende Kleidung tragen und eine Breitspektrum-UVA/UVB-Sonnencreme und Lippenstift (SPF ≥ 30) anwenden.
• +Bei Patienten, die in klinischen Studien Dosen von Zelboraf erhielten, wurde über leichte bis schwere Fälle von Photosensitivität berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Alle Patienten sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Zelboraf eine Sonnenexposition zu vermeiden. Unter Behandlung mit Zelboraf sollten die Patienten lichtschützende Kleidung tragen und eine Breitspektrum-UVA/UVB-Sonnencreme und Lippenstift (SPF ≥ 30) anwenden.
• -Unter der Behandlung mit Zelboraf wurde über Dupuytren-Kontraktur und Fibromatose der Plantarfaszie berichtet. Die meisten Fälle waren leicht bis mittelschwer; jedoch wurde auch über schwere, zur Behinderung führende Fälle von Dupuytren-Kontraktur berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei einem Patienten wurde begleitend zu einer Dupuytren-Kontraktur über eine Induration penis plastica (Peyronie-Krankheit) berichtet. Die Zeit bis zum Auftreten betrug meist einige Wochen, konnte aber auch bis über 1 Jahr betragen.
• -Auf solche Ereignisse sollte mit Dosisreduktion, Behandlungsunterbrechung oder Behandlungsabbruch reagiert werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosisanpassungen»).
• +Unter der Behandlung mit Zelboraf wurde über Dupuytren-Kontraktur und Fibromatose der Plantarfaszie berichtet. Die meisten Fälle waren leicht bis mittelschwer; jedoch wurde auch über schwere, zur Behinderung führende Fälle von Dupuytren-Kontraktur berichtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Bei einem Patienten wurde begleitend zu einer Dupuytren-Kontraktur über eine Induration penis plastica (Peyronie-Krankheit) berichtet. Die Zeit bis zum Auftreten betrug meist einige Wochen, konnte aber auch bis über 1 Jahr betragen.
• +Auf solche Ereignisse sollte mit Dosisreduktion, Behandlungsunterbrechung oder Behandlungsabbruch reagiert werden (siehe "Dosierung/Anwendung – Dosisanpassungen" ).
• -Vemurafenib ist ein Substrat von CYP3A4 und die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder CYP3A4-Induktoren kann die Konzentrationen von Vemurafenib verändern. Starke CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vemurafenib mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Interaktion»). Bei gleichzeitiger Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors kann bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation eine Reduzierung der Vemurafenib-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Vemurafenib ist ein Substrat von CYP3A4 und die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Inhibitoren oder CYP3A4-Induktoren kann die Konzentrationen von Vemurafenib verändern. Starke CYP3A4-Inhibitoren und -Induktoren sollten bei gleichzeitiger Verabreichung mit Vemurafenib mit Vorsicht angewendet werden (siehe "Interaktion" ). Bei gleichzeitiger Verabreichung eines starken CYP3A4-Inhibitors kann bei Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation eine Reduzierung der Vemurafenib-Dosis in Betracht gezogen werden (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu "natriumfrei" .
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Vemurafenib resultierte in einer Erhöhung der AUC von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 18% (siehe «Pharmakokinetik»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Vemurafenib und Vitamin K Antagonisten ist Vorsicht geboten und zusätzliche Messungen der INR (International Normalized Ratio) sollten erwogen werden.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Vemurafenib resultierte in einer Erhöhung der AUC von S-Warfarin (CYP2C9-Substrat) um 18% (siehe "Pharmakokinetik" ). Bei gleichzeitiger Anwendung von Vemurafenib und Vitamin K Antagonisten ist Vorsicht geboten und zusätzliche Messungen der INR (International Normalized Ratio) sollten erwogen werden.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4, verringerte die Plasmaexposition von Vemurafenib (AUC) nach einer Einzeldosis von 960 mg Vemurafenib um ungefähr 40% (siehe «Metabolismus»). Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die AUC von Vemurafenib im Steady-State um ca. 40% (siehe «Metabolismus»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Rifampicin, einem starken Induktor von CYP3A4, verringerte die Plasmaexposition von Vemurafenib (AUC) nach einer Einzeldosis von 960 mg Vemurafenib um ungefähr 40% (siehe "Metabolismus" ). Die gleichzeitige Anwendung von Itraconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, erhöhte die AUC von Vemurafenib im Steady-State um ca. 40% (siehe "Metabolismus" ).
• -Zelboraf sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Studien zur Anwendung bei Schwangeren liegen nicht vor; es wurde jedoch über die transplazentare Übertragung von Vemurafenib auf einen Fötus berichtet. Aufgrund seines Wirkmechanismus könnte Zelboraf bei Verabreichung an Schwangere zu fetalen Schädigungen führen. Bei der Verabreichung von Zelboraf an trächtige Ratten und Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung auf Embryos und Föten (siehe „Präklinische Daten“, «Reproduktionstoxizität»).
• +Zelboraf sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Studien zur Anwendung bei Schwangeren liegen nicht vor; es wurde jedoch über die transplazentare Übertragung von Vemurafenib auf einen Fötus berichtet. Aufgrund seines Wirkmechanismus könnte Zelboraf bei Verabreichung an Schwangere zu fetalen Schädigungen führen. Bei der Verabreichung von Zelboraf an trächtige Ratten und Kaninchen gab es keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung auf Embryos und Föten (siehe „Präklinische Daten“, "Reproduktionstoxizität" ).
• -Zelboraf kann einen geringfügigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Während der Behandlung mit Zelboraf können Müdigkeit, Schwindel und Augenprobleme auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Zelboraf kann einen geringfügigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Während der Behandlung mit Zelboraf können Müdigkeit, Schwindel und Augenprobleme auftreten (siehe Abschnitt "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Die häufigsten (>30%) unerwünschten Wirkungen sind Gelenkschmerzen, Müdigkeit, Ausschlag, Photosensivitätsreaktion, Alopezie, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, Pruritus, Erbrechen, Hautpapillom und Hyperkeratose. Die häufigsten (≥5%) unerwünschten Ereignisse Schweregrad 3 waren cuSCC, Keratoakanthom, Ausschlag, Gelenkschmerzen und erhöhte Werte der Gamma-Glutamyltransferase (GGT). Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse Schweregrad 4 betrug in beiden unten erwähnten Studien ≤4%.
• +Die häufigsten (>30%) unerwünschten Wirkungen sind Gelenkschmerzen, Müdigkeit, Ausschlag, Photosensivitätsreaktion, Alopezie, Übelkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, Pruritus, Erbrechen, Hautpapillom und Hyperkeratose. Die häufigsten (≥5%) unerwünschten Ereignisse Schweregrad 3 waren cuSCC, Keratoakanthom, Ausschlag, Gelenkschmerzen und erhöhte Werte der Gamma-Glutamyltransferase (GGT). Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse Schweregrad 4 betrug in beiden unten erwähnten Studien ≤4%.
• -Häufigkeit unbekannt: akute Nierenschädigung mit leichten/mittelstarken Kreatininerhöhungen, in Einzelfällen akute interstitielle Nephritis und akute tubuläre Nekrose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufigkeit unbekannt: akute Nierenschädigung mit leichten/mittelstarken Kreatininerhöhungen, in Einzelfällen akute interstitielle Nephritis und akute tubuläre Nekrose (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Ein Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion mit Hautausschlag, Fieber, Schüttelfrost und Hypotonie trat acht Tage nach Beginn einer Behandlung mit Zelboraf 960 mg zweimal täglich in einer klinischen Untersuchung auf. Nach Re-Exposition mit einer einzelnen Dosis von 240 mg traten ähnliche Symptome erneut auf. Der Patient brach die Therapie mit Zelboraf permanent ab und erholte sich ohne Folgeschäden.
• -QT-Verlängerung (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Zentrale Tendenzanalysen der EKG-Daten aus einer offenen, unkontrollierten Phase 2 QT-Substudie an 132 Patienten, die mit Zelboraf in einer Dosis von 960 mg zweimal täglich behandelt wurden, zeigten eine mittlere Zunahme der QTc im Vergleich zum Ausgangswert von Tag 1 (3.3 ms; oberes 95% KI: 5 ms) bis Tag 15 (12.8 ms; oberes 95% KI: 14.9 ms). In dieser Studie wurde eine expositionsabhängige QT-Verlängerung beobachtet; die mittlere Auswirkung auf die QTc war nach dem ersten Behandlungsmonat stabil mit 12-15 ms. Die ausgeprägteste mittlere QTc-Verlängerung (15.1 ms; oberes 95% KI: 17.7 ms) wurde innerhalb der ersten sechs Monate der Behandlung beobachtet (n=90). Bei zwei Patienten (1.5%) traten unter der Behandlung neu absolute QTc-Werte von >500 ms auf (CTCAE Grad 3), und bei nur einem Patienten (0.8%) kam es zu einer Verlängerung der QTc gegenüber dem Ausgangswert von >60 ms. Aus Modellberechnungen und einer Simulation für die QT-Verlängerung ergaben sich folgende Schätzungen: unter einer Dosierung von 960 mg zweimal täglich wird der Prozentsatz der Patienten mit einer Verlängerung der QTcP gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms mit 0.05% angenommen. Dieser Prozentsatz erhöht sich für übergewichtige Patienten mit einem BMI von 45 kg/m² auf 0.2%. Der Anteil von Patienten mit einer Veränderung der QTcP gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms wird für Männer mit 0.043% und für Frauen mit 0.046% angenommen. Der Anteil der Patienten mit QTcP-Werten von über 500 ms wird für Männer mit 0.05% und für Frauen mit 1.1% angenommen.
• +Ein Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion mit Hautausschlag, Fieber, Schüttelfrost und Hypotonie trat acht Tage nach Beginn einer Behandlung mit Zelboraf 960 mg zweimal täglich in einer klinischen Untersuchung auf. Nach Re-Exposition mit einer einzelnen Dosis von 240 mg traten ähnliche Symptome erneut auf. Der Patient brach die Therapie mit Zelboraf permanent ab und erholte sich ohne Folgeschäden.
• +QT-Verlängerung (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• +Zentrale Tendenzanalysen der EKG-Daten aus einer offenen, unkontrollierten Phase 2 QT-Substudie an 132 Patienten, die mit Zelboraf in einer Dosis von 960 mg zweimal täglich behandelt wurden, zeigten eine mittlere Zunahme der QTc im Vergleich zum Ausgangswert von Tag 1 (3.3 ms; oberes 95% KI: 5 ms) bis Tag 15 (12.8 ms; oberes 95% KI: 14.9 ms). In dieser Studie wurde eine expositionsabhängige QT-Verlängerung beobachtet; die mittlere Auswirkung auf die QTc war nach dem ersten Behandlungsmonat stabil mit 12-15 ms. Die ausgeprägteste mittlere QTc-Verlängerung (15.1 ms; oberes 95% KI: 17.7 ms) wurde innerhalb der ersten sechs Monate der Behandlung beobachtet (n=90). Bei zwei Patienten (1.5%) traten unter der Behandlung neu absolute QTc-Werte von >500 ms auf (CTCAE Grad 3), und bei nur einem Patienten (0.8%) kam es zu einer Verlängerung der QTc gegenüber dem Ausgangswert von >60 ms. Aus Modellberechnungen und einer Simulation für die QT-Verlängerung ergaben sich folgende Schätzungen: unter einer Dosierung von 960 mg zweimal täglich wird der Prozentsatz der Patienten mit einer Verlängerung der QTcP gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms mit 0.05% angenommen. Dieser Prozentsatz erhöht sich für übergewichtige Patienten mit einem BMI von 45 kg/m² auf 0.2%. Der Anteil von Patienten mit einer Veränderung der QTcP gegenüber dem Ausgangswert um mehr als 60 ms wird für Männer mit 0.043% und für Frauen mit 0.046% angenommen. Der Anteil der Patienten mit QTcP-Werten von über 500 ms wird für Männer mit 0.05% und für Frauen mit 1.1% angenommen.
• - Veränderung nach Baseline bis Grad 3-4
• - Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom (Studie NO25026)
• -Parameter %
• -GGT 11,5
• -AST 0,9
• -ALT* 2,8
• -Alkalische Phosphatase* 2,9
• -Bilirubin* 1,9
• + Veränderung nach Baseline bis Grad 3-4
• + Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom(Studie
• + NO25026)
• +Parameter %
• +GGT 11,5
• +AST 0,9
• +ALT* 2,8
• +Alkalische Phosphatase 2,9
• +*
• +Bilirubin* 1,9
• + 
• +
• - Vemurafenib (%)
• -Veränderung >= 1 Grad gegenüber Baseline (alle Grade) 27,9
• -Veränderung >= 1 Grad gegenüber Baseline bis auf Grad 3 oder höher 1,2
• -·Bis auf Grad 3 0,3
• -·Bis auf Grad 4 0,9
• + Vemurafenib (%)
• +Veränderung >= 1 Grad gegenüber Baseline (alle Grade) 27,9
• +Veränderung >= 1 Grad gegenüber Baseline bis auf Grad 3 oder höher 1,2
• +-Bis auf Grad 3 0,3
• +-Bis auf Grad 4 0,9
• + 
• +
• -675 Patienten wurden für eine Behandlung mit entweder Zelboraf (960 mg zweimal täglich) oder Dacarbazin (1000 mg/m2 alle drei Wochen) randomisiert, auf Zelboraf n=337, auf Dacarbazin n=338. Die Randomisierung wurde nach Krankheitsstadium, LDH, ECOG Performance Status und geografischer Region stratifiziert. Die Charakteristika waren zu Behandlungsbeginn zwischen beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Die meisten der auf Zelboraf randomisierten Patienten waren männlich (59%) und Kaukasier (99%). Das mediane Alter betrug 56 Jahre (28% waren ≥65 Jahre), alle Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1, und die Mehrzahl (66%) der Patienten wies ein Krankheitsstadium von M1c auf. Die ko-primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie waren Gesamtüberleben (overall survival, OS) und progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS). Zum Zeitpunkt des 3-Monate-Update waren insgesamt 200 Patienten verstorben (78 im Vemurafenib-Arm und 122 im Dacarbazin-Arm).
• +675 Patienten wurden für eine Behandlung mit entweder Zelboraf (960 mg zweimal täglich) oder Dacarbazin (1000 mg/m2 alle drei Wochen) randomisiert, auf Zelboraf n=337, auf Dacarbazin n=338. Die Randomisierung wurde nach Krankheitsstadium, LDH, ECOG Performance Status und geografischer Region stratifiziert. Die Charakteristika waren zu Behandlungsbeginn zwischen beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Die meisten der auf Zelboraf randomisierten Patienten waren männlich (59%) und Kaukasier (99%). Das mediane Alter betrug 56 Jahre (28% waren ≥65 Jahre), alle Patienten hatten einen ECOG Performance Status von 0 oder 1, und die Mehrzahl (66%) der Patienten wies ein Krankheitsstadium von M1c auf. Die ko-primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie waren Gesamtüberleben (overall survival, OS) und progressionsfreies Überleben (progression-free survival, PFS). Zum Zeitpunkt des 3-Monate-Update waren insgesamt 200 Patienten verstorben (78 im Vemurafenib-Arm und 122 im Dacarbazin-Arm).
• -Es wurde eine offene einarmige multizentrische Phase-II-Studie (N = 146) mit Vemurafenib bei erwachsenen Patienten mit histologisch bestätigtem metastasiertem Melanom mit einer BRAF V600-Mutation und mit Gehirnmetastasen durchgeführt (MO25743). Die Studie bestand aus zwei Kohorten, in die simultan Patienten eingeschlossen wurden:
• -·Patienten ohne Vorbehandlung (Kohorte 1: N = 90): Patienten, die noch keine Vorbehandlung gegen Gehirnmetastasen erhalten hatten; eine vorgängige systemische Therapie gegen metastasiertes Melanom war zulässig.
• -·Patienten mit Vorbehandlung (Kohorte 2: N = 56): Patienten, die bereits eine Vorbehandlung gegen ihre Gehirnmetastasen erhalten hatten und bei denen es nach dieser Behandlung zu einem Krankheitsprogress kam. Bei Patienten, die mit stereotaktischer Strahlentherapie (SRT) oder chirurgisch behandelt worden waren, musste sich nach dieser Vortherapie eine neue, anhand der RECIST-Kriterien beurteilbare Gehirnläsion gebildet haben.
• +Es wurde eine offene einarmige multizentrische Phase-II-Studie (N = 146) mit Vemurafenib bei erwachsenen Patienten mit histologisch bestätigtem metastasiertem Melanom mit einer BRAF V600-Mutation und mit Gehirnmetastasen durchgeführt (MO25743). Die Studie bestand aus zwei Kohorten, in die simultan Patienten eingeschlossen wurden:
• +-Patienten ohne Vorbehandlung (Kohorte 1: N = 90): Patienten, die noch keine Vorbehandlung gegen Gehirnmetastasen erhalten hatten; eine vorgängige systemische Therapie gegen metastasiertes Melanom war zulässig.
• +-Patienten mit Vorbehandlung (Kohorte 2: N = 56): Patienten, die bereits eine Vorbehandlung gegen ihre Gehirnmetastasen erhalten hatten und bei denen es nach dieser Behandlung zu einem Krankheitsprogress kam. Bei Patienten, die mit stereotaktischer Strahlentherapie (SRT) oder chirurgisch behandelt worden waren, musste sich nach dieser Vortherapie eine neue, anhand der RECIST-Kriterien beurteilbare Gehirnläsion gebildet haben.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war die Beurteilung der Wirksamkeit von Vemurafenib anhand der besten Gesamtansprechrate (Best Overall Response Rate, BORR) im Gehirn der Patienten mit metastasiertem Melanom mit nicht vorbehandelten Gehirnmetastasen durch ein unabhängiges Prüfkomitee (IRC) nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 (RECIST v1.1).
• +Der primäre Endpunkt der Studie war die Beurteilung der Wirksamkeit von Vemurafenib anhand der besten Gesamtansprechrate (Best Overall Response Rate, BORR) im Gehirn der Patienten mit metastasiertem Melanom mit nicht vorbehandelten Gehirnmetastasen durch ein unabhängiges Prüfkomitee (IRC) nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1 (RECIST v1.1).
• - Kohorte 1 Keine Vorbehandlung Kohorte 2 Vorbehandlung Gesamt
• -BORRa im Gehirn (n) 90 56 146
• -Responder (n[%]) (95% KI)b 16 (17,8%) (10,5‒27,3) 10 (17,9%) (8,9‒30,4) 26 (17,8%) (12,0‒25,0)
• -DORc im Gehirn (n) 16 10 26
• -Median (Monate) (95% KI)d 4,6 (2,9, 6,2) 6,6 (2,8, 10,7) 5,0 (3,7, 6,6)
• -PFS - Gesamt (n) 90 56 146
• -Median (Monate)e (95% KI)d 3,7 (3,6, 3,7) 3,7 (3,6, 5,5) 3,7 (3,6, 3,7)
• -PFS - nur Gehirn (n) 90 56 146
• -Median (Monate)e (95% KI)d 3,7 (3,6, 4,0) 4,0 (3,6, 5,5) 3,7 (3,6, 4,2)
• -OS 90 56 146
• -Median (Monate) (95% KI)d 8,9 (6,1, 11,5) 9,6 (6,4, 13,9) 9,6 (6,9, 11,5)
• + Kohorte 1Keine Vorbehandlun Kohorte 2Vorbehandlun Gesamt
• + g g
• +BORRa im Gehirn (n) 90 56 146
• +Responder (n[%])(95% 16 (17,8%)(10,5-27,3) 10 (17,9%)(8,9-30,4) 26 (17,8%)(12,0-25,0
• +KI)b )
• +DORc im Gehirn (n) 16 10 26
• +Median (Monate)(95% KI)d 4,6(2,9, 6,2) 6,6(2,8, 10,7) 5,0(3,7, 6,6)
• +PFS - Gesamt (n) 90 56 146
• +Median (Monate)e(95% 3,7(3,6, 3,7) 3,7(3,6, 5,5) 3,7(3,6, 3,7)
• +KI)d
• +PFS - nur Gehirn (n) 90 56 146
• +Median (Monate)e(95% 3,7(3,6, 4,0) 4,0(3,6, 5,5) 3,7(3,6, 4,2)
• +KI)d
• +OS 90 56 146
• +Median (Monate)(95% KI)d 8,9(6,1, 11,5) 9,6(6,4, 13,9) 9,6(6,9, 11,5)
• + 
• +
• -Begrenzte pharmakokinetische Daten von sechs jugendlichen Patienten im Alter von 15 bis 17 Jahren mit einem Melanom mit einer BRAF V600 Mutation im Stadium IIIC oder IV deuten darauf hin, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vemurafenib bei Jugendlichen im Allgemeinen mit denen bei Erwachsenen vergleichbar sind. Aufgrund der begrenzten Datenmenge kann jedoch keine Schlussfolgerung gezogen werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Begrenzte pharmakokinetische Daten von sechs jugendlichen Patienten im Alter von 15 bis 17 Jahren mit einem Melanom mit einer BRAF V600 Mutation im Stadium IIIC oder IV deuten darauf hin, dass die pharmakokinetischen Eigenschaften von Vemurafenib bei Jugendlichen im Allgemeinen mit denen bei Erwachsenen vergleichbar sind. Aufgrund der begrenzten Datenmenge kann jedoch keine Schlussfolgerung gezogen werden (siehe "Spezielle Dosierungsanweisungen" ).
• -Unter Vemurafenib traten keine teratogenen Auswirkungen auf Rattenembryos oder -föten (bei Dosen bis 250 mg/kg/Tag, entsprechend ungefähr dem 1.7-fachen der humanen klinischen Exposition basierend auf der AUC) bzw. Kaninchenembryos oder -föten (bei Dosen bis 450 mg/kg/Tag, entsprechend ungefähr dem 0.8-fachen der humanen klinischen Exposition basierend auf der AUC) auf.
• +Unter Vemurafenib traten keine teratogenen Auswirkungen auf Rattenembryos oder -föten (bei Dosen bis 250 mg/kg/Tag, entsprechend ungefähr dem 1.7-fachen der humanen klinischen Exposition basierend auf der AUC) bzw. Kaninchenembryos oder -föten (bei Dosen bis 450 mg/kg/Tag, entsprechend ungefähr dem 0.8-fachen der humanen klinischen Exposition basierend auf der AUC) auf.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nicht über 30 °C lagern.
• +Nicht über 30 °C lagern.
• -Zelboraf 240 mg Filmtabletten: 56 [A]
• +Zelboraf 240 mg Filmtabletten: 56 [A]