• -Wirkstoff: Leflunomidum
• -Hilfsstoffe: Laktosemonohydrat, Excip. pro compresso obducto.
• +Wirkstoff: Leflunomidum.
• +Hilfsstoffe: Laktosemonohydrat, Maisstärke, Polyvidon K 25, Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Crospovidon, Talkum, Methylhydroxypropylcellulose, Macrogol 8000, Titandioxid (E171), gelbes Eisenoxid (E172).
• -Die Leflunomidtherapie beginnt in der Regel mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich über 3 Tage. Das Auslassen der Initialdosis kann das Risiko von Nebenwirkungen senken (Näheres zur Initialdosis ist im Abschnitt «Eigenschaften, Wirkungen» zu finden). Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 20 mg Leflunomid einmal täglich. Falls 20 mg schlecht vertragen werden, kann die Dosis auf 10 mg einmal täglich herabgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Leflunomidtherapie beginnt in der Regel mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich über 3 Tage. Das Auslassen der Initialdosis kann das Risiko von Nebenwirkungen senken (Näheres zur Initialdosis ist im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» zu finden). Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 20 mg Leflunomid einmal täglich. Falls 20 mg schlecht vertragen werden, kann die Dosis auf 10 mg einmal täglich herabgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininspiegel >133 µmol/l [1,5 mg/dl]).
• -·Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z.B. bei schwerer Leberinsuffizienz oder nephrotischem Syndrom.
• +·Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatininspiegel >133 µmol/l (1,5 mg/dl))
• +·Patienten mit schwerer Hypoproteinämie, z.B. bei schwerer Leberinsuffizienz oder nephrotischem Syndrom
• -·Überempfindlichkeit gegen Leflunomid (insbesondere Vorgeschichte von Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom oder polymorphem Erythem) oder irgendeinen der Hilfsstoffe.
• +·Überempfindlichkeit gegen Leflunomid, Teriflunomid (insbesondere Vorgeschichte von Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom oder polymorphem Erythem) oder irgendeinen der Hilfsstoffe.
• -Allgemein
• -Der aktive Metabolit von Leflunomid, A771726, besitzt eine lange Halbwertszeit von üblicherweise 1 – 4 Wochen. Daher können selbst nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid schwere unerwünschte Wirkungen (z.B. Hepatotoxizität, Hämatotoxizität oder allergische Reaktionen, siehe unten) auftreten. Wenn solche toxische Reaktionen auftreten, Leflunomid durch ein anderes Basismedikament (z.B. Methotrexat) ersetzt wird oder eine Schwangerschaft geplant bzw. ungewollt bereits eingetreten ist, sind deshalb Auswasch- und Überwachungsmassnahmen durchzuführen (siehe «Überdosierung»).
• -Desgleichen können kurz zurückliegende Behandlungen mit hepato- oder hämatotoxischen Arzneimitteln (z.B. Methotrexat) vermehrt zu unerwünschten Wirkungen führen. Daher ist die Einleitung einer Behandlung mit Leflunomid unter Abwägung des Risiko/Nutzen-Verhältnisses sorgfältig zu überlegen und nach einem Wechsel auf Leflunomid in der Anfangszeit eine engere Überwachung erforderlich. Bei Verdacht auf schwere immunologische/allergische Reaktionen kann die anhaltende Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle erforderlich sein, um eine schnelle und ausreichende Ausscheidung zu erzielen.
• +Der aktive Metabolit von Leflunomid, A771726, besitzt eine lange Halbwertszeit von üblicherweise 1–4 Wochen. Daher können selbst nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid schwere unerwünschte Wirkungen (z.B. Hepatotoxizität, Hämatotoxizität oder allergische Reaktionen, siehe unten) auftreten. Wenn solche toxische Reaktionen auftreten, Leflunomid durch ein anderes Basismedikament (z.B. Methotrexat) ersetzt wird oder eine Schwangerschaft geplant bzw. ungewollt bereits eingetreten ist, sind deshalb Auswasch- und Überwachungsmassnahmen durchzuführen (siehe «Überdosierung»).
• +Desgleichen können kurz zurückliegende Behandlungen mit hepato- oder hämatotoxischen Arzneimitteln (z.B. Methotrexat) vermehrt zu unerwünschten Wirkungen führen. Daher ist die Einleitung einer Behandlung mit Leflunomid unter Abwägung des Risiko/Nutzen-Verhältnisses sorgfältig zu überlegen und nach einem Wechsel auf Leflunomid in der Anfangszeit eine engere Überwachung erforderlich. Bei Verdacht auf schwere immunologische/allergische Reaktionen kann die anhaltende Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle erforderlich sein, um eine schnelle und ausreichende Ausscheidung zu erzielen.
• +Eine gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid und Leflunomid wird nicht empfohlen, da Leflunomid die Muttersubstanz von Teriflunomid ist.
• +
• -Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate alle 2 Wochen und anschliessend alle 8 Wochen ist ein vollständiges Blutbild inkl. weisses Blutbild mit Leukozyten- und Thrombozytenzahl zu erstellen
• +Vor Behandlungsbeginn sowie innerhalb der ersten 6 Behandlungsmonate alle 2 Wochen und anschliessend alle 8 Wochen ist ein vollständiges Blutbild inkl. weisses Blutbild mit Leukozyten- und Thrombozytenzahl zu erstellen.
• -Es liegen Berichte über sehr seltene Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder Lyell-Syndrom bei mit Leflunomid behandelten Patienten vor. Sobald eine Haut- bzw. Schleimhautreaktion auftritt, die Anlass zum Verdacht auf derartige schwerwiegende Reaktionen gibt, müssen Leflunomide Zentiva und jedes andere potenziell verdächtige Begleitmedikament abgesetzt und unverzüglich Auswaschmassnahmen eingeleitet werden. In einem solchen Fall ist Leflunomid unbedingt vollständig auszuwaschen.
• +Es liegen Berichte über sehr seltene Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder Lyell-Syndrom sowie von toxischer Nekrolyse der Epidermis und DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) bei mit Leflunomid behandelten Patienten vor (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Sobald eine Haut- bzw. Schleimhautreaktion dieser Art auftritt, die Anlass zum Verdacht auf derartige schwerwiegende Reaktionen gibt, müssen Leflunomide Zentiva und jedes andere potenziell verdächtige Begleitmedikament abgesetzt und unverzüglich Auswaschmassnahmen («washout») eingeleitet werden. In einem solchen Fall ist Leflunomid unbedingt vollständig auszuwaschen (siehe Abschnitt «Überdosierung»).
• -Patienten mit Tuberkulinreaktivität müssen wegen der Gefahr einer Tuberkulosereaktivierung sorgfältig überwacht werden.
• +Vor Beginn der Behandlung sollten alle Patienten gemäss den Empfehlungen vor Ort auf aktive und inaktive (latente) Tuberkulose untersucht werden. Patienten, die bereits Tuberkulose hatten, sollten wegen einer möglichen Reaktivierung der Infektion sorgfältig überwacht werden.
• -Es liegen Berichte über Fälle einer peripheren Neuropathie bei Patienten vor, die mit Leflunomide Zentiva behandelt wurden. Bei den meisten dieser Patienten trat nach Abbruch der Leflunomide Zentiva-Behandlung eine Genesung ein; manche jedoch zeigten anhaltende Symptome. Bei einem Alter von mehr als 60 Jahren, neurotoxischer Begleitmedikation und Diabetes kann das Risiko peripherer Neuropathien ansteigen. Falls bei einem mit Leflunomide Zentiva behandelten Patienten eine periphere Neuropathie auftritt, sind ein Abbruch der Leflunomide Zentiva-Behandlung sowie die Durchführung der im Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit» beschriebenen Auswaschmassnahme in Betracht zu ziehen.
• +Es liegen Berichte über Fälle einer peripheren Neuropathie bei Patienten vor, die mit Leflunomid behandelt wurden. Bei den meisten dieser Patienten trat nach Abbruch der Leflunomid-Behandlung eine Genesung ein; manche jedoch zeigten anhaltende Symptome. Bei einem Alter von mehr als 60 Jahren, neurotoxischer Begleitmedikation und Diabetes kann das Risiko peripherer Neuropathien ansteigen. Falls bei einem mit Leflunomid behandelten Patienten eine periphere Neuropathie auftritt, sind ein Abbruch der Leflunomid-Behandlung sowie die Durchführung der im Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit» beschriebenen Auswaschmassnahme in Betracht zu ziehen.
• -·Patienten mit Niereninsuffizienz. Die hohe Proteinbindung des aktive Metaboliten A771726 ist in Betracht zu ziehen.
• +Patienten mit Niereninsuffizienz. Die hohe Proteinbindung des aktiven Metaboliten A771726 ist in Betracht zu ziehen.
• -Es gibt keine spezifische Daten darüber, ob die Behandlung von Männern mit Leflunomid ein erhöhtes toxisches Risiko für den Fetus darstellt. Es wurden jedoch keine tierexperimentellen Untersuchungen zur Abklärung dieses spezifischen Risikos durchgeführt. Zur Verminderung möglicher Risiken sollten Männer, die ein Kind zeugen möchten, in Erwägung ziehen, Leflunomid abzusetzen und jeweils 11 Tage lang 8 g Colestyramin 3-mal täglich oder 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich einnehmen.
• +Es gibt keine spezifischen Daten darüber, ob die Behandlung von Männern mit Leflunomid ein erhöhtes toxisches Risiko für den Fetus darstellt. Es wurden jedoch keine tierexperimentellen Untersuchungen zur Abklärung dieses spezifischen Risikos durchgeführt. Zur Verminderung möglicher Risiken sollten Männer, die ein Kind zeugen möchten, in Erwägung ziehen, Leflunomid abzusetzen und jeweils 11 Tage lang 8 g Colestyramin 3-mal täglich oder 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich einnehmen.
• -Bei gleichzeitiger oder kurz zurückliegender Gabe von Leflunomid und hepato- bzw. hämatotoxischen oder immunsuppressiven Arzneimitteln sowie bei Einleitung der Leflunomidtherapie nach Einnahme solcher Arzneimittel ohne Einhaltung einer Auswaschperiode können unerwünschte Wirkungen verstärkt werden. Deshalb ist nach einem Wechsel auf Leflunomid in der Anfangszeit eine engere Überwachung erforderlich. In einer kleinen Studie (n= 30) mit gleichzeitiger Gabe von Leflunomid (10–20 mg/Tag) und Methotrexat (10–25 mg/Woche) wurde bei 5 der 30 Patienten ein 2- bis 3-facher Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet. Alle erhöhten Enzymwerte normalisierten sich, in 2 Fällen unter fortgesetzter Verabreichung beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach Absetzen von Leflunomid. Eine über 3-fache Erhöhung der Leberenzymwerte wurde bei 5 weiteren Patienten gesehen. Auch diese Erhöhungen waren reversibel, in 2 Fällen unter der fortgesetzten Gabe beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach dem Absetzen von Leflunomid.
• -Bei diesen an rheumatoider Arthritis erkrankten Patienten konnte keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Leflunomid (in der Dosis von 10-20 mg täglich) und Methotrexat (in der Dosis von 10-25 mg wöchentlich) nachgewiesen werden.
• +Bei gleichzeitiger oder kurz zurückliegender Gabe von Leflunomid und hepato- bzw. hämatotoxischen oder immunsuppressiven Arzneimitteln sowie bei Einleitung der Leflunomidtherapie nach Einnahme solcher Arzneimittel ohne Einhaltung einer Auswaschperiode können unerwünschte Wirkungen verstärkt werden.
• +Methotrexat: In einer kleinen Studie (n=30) mit gleichzeitiger Gabe von Leflunomid (10–20 mg/Tag) und Methotrexat (10–25 mg/Woche) wurde bei 5 der 30 Patienten ein 2- bis 3-facher Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet. Alle erhöhten Enzymwerte normalisierten sich, in 2 Fällen unter fortgesetzter Verabreichung beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach Absetzen von Leflunomid. Eine über 3-fache Erhöhung der Leberenzymwerte wurde bei 5 weiteren Patienten gesehen. Auch diese Erhöhungen waren reversibel, in 2 Fällen unter der fortgesetzten Gabe beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach dem Absetzen von Leflunomid.
• +Impfungen: Es gibt keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Impfungen unter Leflunomidtherapie. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden jedoch nicht empfohlen. Ein Lebendimpfstoff darf erst zur Anwendung kommen, wenn das Absetzen von Leflunomid mindestens 6 Monate zurückliegt.
• +Warfarin: Es wurde über Fälle einer verlängerten Prothrombinzeit bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin und Leflunomid berichtet. In einer klinischen Pharmakologie-Studie wurde eine pharmakodynamische Interaktion beobachtet. Aus diesem Grund werden bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin eine sorgfältige Kontrolle sowie eine Überwachung des INR-Werts empfohlen.
• +Ernährung: Die Absorption wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt.
• -Die an der Verstoffwechslung von Leflunomid und seinen Metaboliten beteiligten Enzyme sind nicht genau bekannt.
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf Leflunomid:
• +In-vitro-Studien zur Hemmung an menschlichen Lebermikrosomen belegen, dass die Cytochrom- P450(CYP)-Enzyme 1A2, 2C19 und 3A4 an der Verstoffwechslung von Leflunomid beteiligt sind. Eine In-vivo-Interaktionsstudie mit Leflunomid und Cimetidin (unspezifischer schwacher Cytochrom-P450(CYP)-Hemmer) hat die Abwesenheit einer deutlichen Auswirkung auf die Exposition gegenüber A771726 aufgezeigt.
• -Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cimetidin (Zytochrom-P-450-3A4-Hemmer) kam es zwar zu keiner Veränderung der Pharmakokinetik von A771726 oder TFMA, aber bei einigen Probanden zu einem Anstieg der Leflunomidspiegel.
• -In-vitro-Studien mit A771726 an menschlichen Mikrosomen zeigten nur eine schwache Hemmung der Cytochrom-P450-Isoenzyme 2C9 und praktisch keine Wirkung auf die Isoenzyme 1A2, 2D6 oder 3A4.
• -Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Leflunomid und Arzneimitteln wie Phenytoin, Warfarin, Phencoumaron und Tolbutamid, die über CYP2C9 metabolisiert werden, ist besondere Vorsicht angezeigt.
• -Es liegen Berichte über eine verlängerte Prothrombinzeit bei gleichzeitiger Verabreichung von Leflunomid mit Warfarin vor.
• -Unter Leflunomidtherapie darf keine Behandlung mit Colestyramin oder Aktivkohle erfolgen, da diese Präparate eine rasche und signifikante Senkung der Plasmaspiegel von A771726 verursachen. Am betreffenden Mechanismus beteiligt sind wahrscheinlich eine Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs und/oder das Auftreten einer Gastrointestinaldialyse von A771726.
• +Die Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle verursacht eine rasche und signifikante Senkung des Plasmaspiegels von A771726. Unter Leflunomidtherapie darf keine Behandlung mit Colestyramin oder Aktivkohle erfolgen. Am betreffenden Mechanismus beteiligt sind wahrscheinlich eine Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs und/oder das Auftreten einer Gastrointestinaldialyse von A771726.
• -Impfungen: Es gibt keine klinische Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Impfungen unter Leflunomidtherapie. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden jedoch nicht empfohlen. Ein Lebendimpfstoff darf erst zur Anwendung kommen, wenn das Absetzen von Leflunomid mindestens 6 Monate zurückliegt.
• +Einfluss von Leflunomid auf andere Arzneimittel:
• +BCRP-Substrate: Obwohl eine pharmakokinetische Interaktion mit einem Substrat von BCRP (Rosuvastatin) mit A771726 beobachtet wurde, konnte bei 12 Patienten keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Leflunomid (10 bis 20 mg pro Tag) sowie Methotrexat (einem Substrat von BCRP; 10 bis 25 mg pro Woche) nachgewiesen werden.
• +In-vivo-Interaktionsstudien haben aufgezeigt, dass zwischen Leflunomid und oralen triphasischen Kontrazeptiva keine signifikative Interaktion besteht. Dennoch wurde eine pharmakokinetische Interaktion von oralen Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel) und A771726 beobachtet. Auch wenn nicht erwartet wird, dass diese Interaktion die Wirksamkeit der Kontrazeptiva beeinträchtigt, sollte die Art des verschriebenen oralen Kontrazeptivums beachtet werden.
• +Folgende Studien zu pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionen wurden mit A771726 durchgeführt.
• +Sie haben eine «in vivo»-Hemmung von CYP2C8 durch A771726 aufgezeigt. Aus diesem Grund wird empfohlen, Patienten zu beobachten, die gleichzeitig mit Medikamenten behandelt werden, die durch CYP2C8 verstoffwechselt werden, z.B. Repaglinid, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon, da ein Risiko einer erhöhten Exposition gegenüber diesen Medikamenten besteht.
• +Die Ergebnisse dieser Studien legen nahe, dass A771726 in vivo eine schwach induzierende Wirkung auf CYP1A2 hat. Arzneimittel, die durch CYP1A2 verstoffwechselt werden (z.B. Duloxetin, Alosetron, Theophyllin und Tizanidin), sollten während einer gleichzeitigen Behandlung mit Leflunomid mit Vorsicht angewendet werden, da dadurch die Wirksamkeit dieser Arzneimittel herabgesetzt werden kann.
• +Die Auswirkung auf Substrate von BCRP und/oder OATP B1 und B3: Bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Rosuvastatin sollte die Dosis von 10 mg/Tag nicht überschritten werden. Bei anderen Substraten von BRCP (Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und der OATP-Familie, insbesondere bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampicin), sollte die gleichzeitige Behandlung mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer übermässigen Exposition gegenüber den Arzneimitteln engmaschig überwacht werden und eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel sollte erwogen werden.
• -Die Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) hat eine prospektive Studie zum Ende der Schwangerschaft durchgeführt, um das Risiko kongenitaler Missbildungen und anderer unerwünschter Folgen einer unbeabsichtigten Leflunomid-Exposition während der ersten drei Schwangerschaftsmonate zu beurteilen. Hierzu wurden schwangere Probandinnen in drei Gruppen aufgeteilt: Frauen mit diagnositizierter rheumatoider Arthritis, die mindestens 1 Leflumonid-Dosis erhalten hatten (N= 64) und im Vergleich hierzu Probandinnen mit derselben Erkrankung, bei denen in der Schwangerschaft keine Leflumonid-Exposition stattgefunden hatte (N= 108) sowie schwangere, gesunde Frauen (N= 78). Eine unbeabsichtigte Leflunomid-Exposition in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten mit anschliessendem Abbruch der Behandlung und einer Auswaschmassnahme mit Cholestyramin führte bei 5,4 % der lebenden Neugeborenen zu grösseren strukturellen Schädigungen (gegenüber 4,2 % in der Gruppe mit entsprechender Erkrankungen und 4,2% in der Gruppe gesunder Schwangerer).
• -Die Ergebnisse der Studie, die aufgrund abnehmender Probandinnenzahlen vorzeitig abgebrochen wurde, ändert nichts an der ursprünglichen Kontraindikation für Leflunomid während der Schwangerschaft. Insbesondere blieben in der Studie die potenziellen Risiken von Leflunomid während der gesamten Embryonalentwicklung ungeklärt, da alle Probandinnen in der Gruppe mit Leflunomid-Exposition die Behandlung abbrachen, als sie von ihrer Schwangerschaft erfuhren. Bei fast allen wurde mindestens ein Verfahren zur Eliminierung der Substanz durchgeführt, und bei den meisten Probandinnen fand nach den 3 Monaten nach der Empfängnis keine Leflunomid-Exposition statt.
• +Die Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) hat eine prospektive Studie zum Ende der Schwangerschaft durchgeführt, um das Risiko kongenitaler Missbildungen und anderer unerwünschter Folgen einer unbeabsichtigten Leflunomid-Exposition während der ersten drei Schwangerschaftsmonate zu beurteilen. Hierzu wurden schwangere Probandinnen in drei Gruppen aufgeteilt: Frauen mit diagnositizierter rheumatoider Arthritis, die mindestens 1 Leflumonid-Dosis erhalten hatten (N=64) und im Vergleich hierzu Probandinnen mit derselben Erkrankung, bei denen in der Schwangerschaft keine Leflumonid-Exposition stattgefunden hatte (N=108) sowie schwangere, gesunde Frauen (N=78). Eine unbeabsichtigte Leflunomid-Exposition in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten mit anschliessendem Abbruch der Behandlung und einer Auswaschmassnahme mit Cholestyramin führte bei 5,4% der lebenden Neugeborenen zu grösseren strukturellen Schädigungen (gegenüber 4,2% in der Gruppe mit entsprechender Erkrankungen und 4,2% in der Gruppe gesunder Schwangerer).
• +Die Ergebnisse der Studie, die aufgrund abnehmender Probandinnenzahlen vorzeitig abgebrochen wurde, ändert nichts an der ursprünglichen Kontraindikation für Leflunomid während der Schwangerschaft. Insbesondere blieben in der Studie die potenziellen Risiken von Leflunomid während der gesamt Embryonalentwicklung ungeklärt, da alle Probandinnen in der Gruppe mit Leflunomid-Exposition die Behandlung abbrachen, als sie von ihrer Schwangerschaft erfuhren. Bei fast allen wurde mindestens ein Verfahren zur Eliminierung der Substanz durchgeführt, und bei den meisten Probandinnen fand nach den 3 Monaten nach der Empfängnis keine Leflunomid-Exposition statt.
• -Der Plasmaspiegel von A771726 kann für einen längeren Zeitraum über 0,02 mg/l liegen. Es ist damit zu rechnen, dass der Wert ca. 2 Jahre nach Ende der Leflunomidtherapie unter 0,02 mg/l sinkt.
• +Der Plasmaspiegel von A771726 kann für einen längeren Zeitraum über 0,02 mg/l liegen.
• +Es ist damit zu rechnen, dass der Wert ca. 2 Jahre nach Ende der Leflunomidtherapie unter 0,02 mg/l sinkt.
• -Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000)
• +Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• -Häufig eine Leukopenie (Leukozyten >2 G/l), gelegentlich Anämie, mässige Thrombozytopenie (Plättchen <100 G/l) und selten schwere Leukopenie (Leukozyten <2G/l), Eosinophilie und Panzytopenie (wahrscheinlich über einen antiproliferativen Mechanismus). Sehr selten eine Agranulozytose.
• +Häufig eine Leukopenie (Leukozyten >2 G/l), gelegentlich Anämie, mässige Thrombozytopenie (Plättchen <100 G/l) und selten schwere Leukopenie (Leukozyten <2 G/l), Eosinophilie und Panzytopenie (wahrscheinlich über einen antiproliferativen Mechanismus). Sehr selten eine Agranulozytose.
• -Unbekannt: Haut-Lupus Erythem, Psoriasis pustulosa oder Verschlechterung von Psoriasis.
• +Unbekannt: Haut-Lupus Erythem, Psoriasis pustulosa oder Verschlechterung von Psoriasis; DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen).
• -Post-Marketing-Studie
• -Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte Studie (LEADER-Studie) untersuchte die Ansprechrate in Hinblick auf die klinische Wirksamkeit bei DMARD-naiven (Disease-modifying antirheumatic drug) Patienten (n=121) mit RA (Rheumatoide Arthritis), die mit Leflunomid behandelt wurden. Basiskriterium war eine ACR20-Response, die nach 3 Monaten als Hauptkriterium in 2 Therapiegruppen mit 2 Initialdosen (mit oder ohne Aufsättigungsdosis) evaluiert wurde. Während des dreitägigen anfänglichen Doppelblindphase erhielten 2 Parallelgruppen 20 mg bzw. 100 mg Leflunomid gegenüber Placebo. Auf den Initialzeitraum folgte eine offene Erhaltungsphase über 3 Monate, während der die 2 Gruppen 20 mg Leflunomid täglich erhielten. Die Wirksamkeit von Leflunomid wurde in dieser Studie bestätigt. Ein zusätzlicher globaler Nutzen durch eine Therapie mit einer Aufsättigungsdosis wurde in der untersuchten Population hingegen nicht festgestellt. Bei Studienende lag die ACR20-Responserate bei 58,5% in der Gruppe mit Aufsättigungsdosis im Vergleich zu 77,8% in der Gruppe ohne Aufsättigungsdosis (p=0,025). Bei der Untersuchung der Sekundärkriterien (ACR50, ACR 70, DAS28) wurde in den 2 Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeitsgrenze von 0,05 kein wesentlicher Unterschied festgestellt. Ein klinisches Ansprechen wurde im ersten Behandlungsmonat bei mehr als der Hälfte der Probanden beobachtet. Nach 30 Tagen war hinsichtlich aller Wirksamkeitskriterien kein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellbar.
• +Post-Marketing-Studie:
• +Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte Studie (LEADER-Studie) untersuchte die Ansprechrate in Hinblick auf die klinische Wirksamkeit bei DMARD-naiven (Disease-modifying antirheumatic drug) Patienten (n=121) mit RA (Rheumatoide Arthritis), die mit Leflunomid behandelt wurden. Basiskriterium war eine ACR20-Response, die nach 3 Monaten als Hauptkriterium in 2 Therapiegruppen mit 2 Initialdosen (mit oder ohne Aufsättigungsdosis) evaluiert wurde. Während des dreitägigen anfänglichen Doppelblindphase erhielten 2 Parallelgruppen 20 mg bzw. 100 mg Leflunomid gegenüber Placebo. Auf den Initialzeitraum folgte eine offene Erhaltungsphase über 3 Monate, während der die 2 Gruppen 20 mg Leflunomid täglich erhielten. Die Wirksamkeit von Leflunomid wurde in dieser Studie bestätigt. Ein zusätzlicher globaler Nutzen durch eine Therapie mit einer Aufsättigungsdosis wurde in der untersuchten Population hingegen nicht festgestellt. Bei Studienende lag die ACR20-Responserate bei 58,5% in der Gruppe mit Aufsättigungsdosis im Vergleich zu 77,8% in der Gruppe ohne Aufsättigungsdosis (p=0,025). Bei der Untersuchung der Sekundärkriterien (ACR50, ACR 70, DAS28) wurde in den 2 Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeitsgrenze von 0,05 kein wesentlicher Unterschied festgestellt. Ein klinisches Ansprechen wurde im ersten Behandlungsmonat bei mehr als der Hälfte der Probanden beobachtet. Nach 30 Tagen war hinsichtlich aller Wirksamkeitskriterien kein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellbar.
• -Leflunomid wird durch einen Firstpass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13% der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0-24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem (14C-) Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (Ausscheidung Galle), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (Cyp 450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (<10 ng/ml).
• +Leflunomid wird durch einen First-pass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13% der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0-24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem (14C-) Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (Ausscheidung Galle), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (Cyp 450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (<10 ng/ml).
• -Die Ausscheidung von radioaktiv markiertem Leflunomid verlief langsam; 89–94% der gesamten applizierten Radioaktivität wurden innerhalb von 28 Tagen ausgeschieden. In-vivo- und In-vitro-Metabolisationstudien mit Leflunomid ergaben, dass A771726 durch langsame Ausscheidung über den Stuhl, vermutlich über Gallensekretion, und durch metabolische Biotransformation zum Oxanilsäuremetaboliten über den Harn eliminiert wird. Die scheinbare Clearance bei gesunden Probanden betrug ca 0,7 ml/min. Der Metabolit A771726 besitzt eine Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen.
• +Die Ausscheidung von radioaktiv markiertem Leflunomid verlief langsam; 89–94% der gesamten applizierten Radioaktivität wurden innerhalb von 28 Tagen ausgeschieden. In-vivo- und In-vitro-Metabolisationstudien mit Leflunomid ergaben, dass A771726 durch langsame Ausscheidung über den Stuhl, vermutlich über Gallensekretion, und durch metabolische Biotransformation zum Oxanilsäuremetaboliten über den Harn eliminiert wird. Die scheinbare Clearance bei gesunden Probanden betrug ca 0,7 ml/min. Der Metabolit A771726 besitzt eine Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen.
• -Die Pharmakokinetik von AA771726 nach oraler Gabe von Leflunomid wurde bei 73 Patienten im Alter zwischen 3 und 17 Jahren mit idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis untersucht. Die Ergebnisse einer Analyse der Populationskinetik zeigten, dass Patienten mit einem Körpergewicht von ≤40 kg im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit rheumatoider Polyarthritis eine verringerte Plasmakonzentration von AA771726 aufweisen (Steadystate-Konzentration).
• +Die Pharmakokinetik von A771726 nach oraler Gabe von Leflunomid wurde bei 73 Patienten im Alter zwischen 3 und 17 Jahren mit idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis untersucht. Die Ergebnisse einer Analyse der Populationskinetik zeigten, dass Patienten mit einem Körpergewicht von ≤40 kg im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit rheumatoider Polyarthritis eine verringerte Plasmakonzentration von A771726 aufweisen (Steady-state-Konzentration).
• -Es gibt keine Daten zur Behandlung von Patienten mit Leberinsuffizienz. Der aktive Metabolit A771726 ist in hohem Masse an proteingebunden und wird über Leberstoffwechsel und Gallensekretion eliminiert. Diese Prozesse könnten bei einer Störung der Leberfunktion beeinträchtigt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Es gibt keine Daten zur Behandlung von Patienten mit Leberinsuffizienz. Der aktive Metabolit A771726 ist in hohem Masse an Protein gebunden und wird über Leberstoffwechsel und Gallensekretion eliminiert. Diese Prozesse könnten bei einer Störung der Leberfunktion beeinträchtigt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Januar 2013.
• +August 2015.