• -Jede Durchstechflasche enthält 19,53 mg (0,5 mmol) Kalium und 6,67 mg (0,29 mmol) Natrium.
• +Jede Durchstechflasche enthält 19,53 mg (0,5 mmol) Kalium und 6,67 mg (0,29 mmol) Natrium.
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
• +Durchstechflasche (zu 20 ml) enthält 50 mg Decitabin als Lyophilisat.
• +Nach Rekonstitution unter aseptischen Bedingungen mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke enthält 1 ml des Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung 5 mg Decitabin.
• -Die Patienten sollten auf die Veränderung der Blutwerte überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine zeitliche Verschiebung der nächsten Verabreichung kann erforderlich sein.
• +Die Patienten sollten auf die Veränderung der Blutwerte überwacht werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Eine zeitliche Verschiebung der nächsten Verabreichung kann erforderlich sein.
• -·Febrile Neutropenie (Körpertemperatur ≥38,5 °C und absolute Neutrophilenzahlen <1'000/µl)
• -·Akute virale, bakterielle oder fungale Infektionen (d.h., Infektionen, die intravenöse Antiinfektiva oder intensive Krankenpflegemassnahmen erfordern)
• -·Hämorrhagien (Magen-Darm- bzw. Urogenitaltrakt, Lungen mit Thrombozytenzahlen <25'000/µl oder in einem beliebigen Bereich des ZNS)
• +-Febrile Neutropenie (Körpertemperatur ≥38,5 °C und absolute Neutrophilenzahlen <1'000/µl)
• +-Akute virale, bakterielle oder fungale Infektionen (d.h., Infektionen, die intravenöse Antiinfektiva oder intensive Krankenpflegemassnahmen erfordern)
• +-Hämorrhagien (Magen-Darm- bzw. Urogenitaltrakt, Lungen mit Thrombozytenzahlen <25'000/µl oder in einem beliebigen Bereich des ZNS)
• -Bei Verdacht auf ein Differenzierungssyndrom sollten Kortikosteroide verabreicht und ein hämodynamisches Monitoring begonnen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es sollte erwogen werden, die Gabe von Dacogen bis zum Abklingen der Symptome vorübergehend zu unterbrechen. Bei Wiederaufnahme der Anwendung wird zur Vorsicht geraten.
• +Bei Verdacht auf ein Differenzierungssyndrom sollten Kortikosteroide verabreicht und ein hämodynamisches Monitoring begonnen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Es sollte erwogen werden, die Gabe von Dacogen bis zum Abklingen der Symptome vorübergehend zu unterbrechen. Bei Wiederaufnahme der Anwendung wird zur Vorsicht geraten.
• -Die Behandlung pädiatrischer Patienten mit AML wird nicht empfohlen, da Dacogen sich bei dieser Patientengruppe nicht als wirksam erwiesen hat (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Die Behandlung pädiatrischer Patienten mit AML wird nicht empfohlen, da Dacogen sich bei dieser Patientengruppe nicht als wirksam erwiesen hat (siehe "Klinische Wirksamkeit" ).
• -Dacogen wird intravenös verabreicht. Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung: siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
• +Dacogen wird intravenös verabreicht. Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung: siehe "Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung" .
• -Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Decitabin oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).
• -Stillzeit (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• +Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Decitabin oder einem der Hilfsstoffe (siehe "Zusammensetzung" ).
• +Stillzeit (siehe "Schwangerschaft, Stillzeit" ).
• -Unter der Behandlung mit Dacogen kommt es zu Neutropenie und Thrombozytopenie. Ein vollständiges Blutbild sollte regelmässig und insbesondere vor jedem Behandlungszyklus sowie bei klinischer Anzeige durchgeführt werden, um das Ansprechen zu kontrollieren, eine mögliche Toxizität zu erfassen und die Therapie allenfalls zu unterbrechen oder abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Unter der Behandlung mit Dacogen kommt es zu Neutropenie und Thrombozytopenie. Ein vollständiges Blutbild sollte regelmässig und insbesondere vor jedem Behandlungszyklus sowie bei klinischer Anzeige durchgeführt werden, um das Ansprechen zu kontrollieren, eine mögliche Toxizität zu erfassen und die Therapie allenfalls zu unterbrechen oder abzusetzen (siehe "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Patienten unter Behandlung mit Decitabin wurden Fälle von Differenzierungssyndrom (auch als Retinsäure-Syndrom bezeichnet) berichtet. Das Differenzierungssyndrom charakterisiert sich durch schnelle Teilung und Differenzierung myeloider Zellen und kann tödlich verlaufen. Symptome und klinische Ergebnisse des Differenzierungssyndroms sind Fieber, Dyspnoe, Pleuraerguss, Perikarderguss, Lungenödeme, Hypotonie, rasche Gewichtszunahme, periphere Ödeme, Hautausschlag und Nierenfunktionsstörung. Beim ersten Auftreten von Symptomen oder Anzeichen, die auf ein Differenzierungssyndrom hinweisen, sollte eine Behandlung mit hochdosierten intravenösen Kortikosteroiden und eine Überwachung der Hämodynamik begonnen werden. Es sollte erwogen werden, die Gabe von Dacogen bis zum Abklingen der Symptome vorübergehend zu unterbrechen. Bei Wiederaufnahme der Anwendung wird zur Vorsicht geraten.
• +Bei Patienten unter Behandlung mit Decitabin wurden Fälle von Differenzierungssyndrom (auch als Retinsäure-Syndrom bezeichnet) berichtet. Das Differenzierungssyndrom charakterisiert sich durch schnelle Teilung und Differenzierung myeloider Zellen und kann tödlich verlaufen. Symptome und klinische Ergebnisse des Differenzierungssyndroms sind Fieber, Dyspnoe, Pleuraerguss, Perikarderguss, Lungenödeme, Hypotonie, rasche Gewichtszunahme, periphere Ödeme, Hautausschlag und Nierenfunktionsstörung. Beim ersten Auftreten von Symptomen oder Anzeichen, die auf ein Differenzierungssyndrom hinweisen, sollte eine Behandlung mit hochdosierten intravenösen Kortikosteroiden und eine Überwachung der Hämodynamik begonnen werden. Es sollte erwogen werden, die Gabe von Dacogen bis zum Abklingen der Symptome vorübergehend zu unterbrechen. Bei Wiederaufnahme der Anwendung wird zur Vorsicht geraten.
• -Dieses Arzneimittel enthält 0,5 mmol Kalium pro Durchstechflasche. Nach Rekonstitution und Verdünnung der Lösung zur intravenösen Infusion enthält dieses Arzneimittel weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Dosis, d.h. es ist nahezu «kaliumfrei».
• -Dieses Arzneimittel enthält 0,29 mmol (6,67 mg) Natrium pro Durchstechflasche. Nach Rekonstitution und Verdünnung der Lösung zur intravenösen Infusion enthält dieses Arzneimittel zwischen 13,8 mg und 138 mg (0,6-6 mmol) Natrium pro Dosis (abhängig von der Infusionsflüssigkeit zur Verdünnung), entsprechend 0,7-7% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• +Dieses Arzneimittel enthält 0,5 mmol Kalium pro Durchstechflasche. Nach Rekonstitution und Verdünnung der Lösung zur intravenösen Infusion enthält dieses Arzneimittel weniger als 1 mmol (39 mg) Kalium pro Dosis, d.h. es ist nahezu "kaliumfrei" .
• +Dieses Arzneimittel enthält 0,29 mmol (6,67 mg) Natrium pro Durchstechflasche. Nach Rekonstitution und Verdünnung der Lösung zur intravenösen Infusion enthält dieses Arzneimittel zwischen 13,8 mg und 138 mg (0,6-6 mmol) Natrium pro Dosis (abhängig von der Infusionsflüssigkeit zur Verdünnung), entsprechend 0,7-7% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
• -In vitro fanden sich keine Hinweise für eine Induktion oder Inhibition von CYP Enzymen durch Decitabin. In vitro Daten lassen darauf schliessen, dass Decitabin ein schwaches P-Glykoprotein- (P-gp) Substrat und daher nicht anfällig für Wechselwirkungen mit P-gp-Inhibitoren ist. Auch inhibiert es den P-gp vermittelten Transport nur schwach, so dass nicht von einem Einfluss auf den P-gp-vermittelten Transport gleichzeitig verabreichter Wirkstoffe ausgegangen wird (siehe «Pharmakokinetik»).
• +In vitro fanden sich keine Hinweise für eine Induktion oder Inhibition von CYP Enzymen durch Decitabin. In vitro Daten lassen darauf schliessen, dass Decitabin ein schwaches P-Glykoprotein- (P-gp) Substrat und daher nicht anfällig für Wechselwirkungen mit P-gp-Inhibitoren ist. Auch inhibiert es den P-gp vermittelten Transport nur schwach, so dass nicht von einem Einfluss auf den P-gp-vermittelten Transport gleichzeitig verabreichter Wirkstoffe ausgegangen wird (siehe "Pharmakokinetik" ).
• -Es ist nicht bekannt, wie lange es nach einer Behandlung mit Dacogen dauert, bis eine Schwangerschaft unbedenklich ist. Frauen im gebärfähigen Alter sollten nach Abschluss der Behandlung noch mindestens 6 Monate lang effektive Verhütungsmassnahmen anwenden.
• +Es ist nicht bekannt, wie lange es nach einer Behandlung mit Dacogen dauert, bis eine Schwangerschaft unbedenklich ist. Frauen im gebärfähigen Alter sollten nach Abschluss der Behandlung noch mindestens 6 Monate lang effektive Verhütungsmassnahmen anwenden.
• -Männern ist davon abzuraten, während der Behandlung mit Dacogen und für einen Zeitraum von 3 Monaten nach Abschluss der Behandlung ein Kind zu zeugen (siehe «Präklinische Daten»).
• +Männern ist davon abzuraten, während der Behandlung mit Dacogen und für einen Zeitraum von 3 Monaten nach Abschluss der Behandlung ein Kind zu zeugen (siehe "Präklinische Daten" ).
• -Tierexperimentelle Studien über Decitabin an Ratten und Mäusen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Dacogen bei Schwangeren vor. Dacogen sollte bei Schwangeren nicht angewendet werden.
• +Tierexperimentelle Studien über Decitabin an Ratten und Mäusen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe "Präklinische Daten" ). Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Dacogen bei Schwangeren vor. Dacogen sollte bei Schwangeren nicht angewendet werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Decitabin oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Dacogen ist während der Stillzeit kontraindiziert; daher sollten mit Dacogen behandelten Frauen nicht stillen (siehe «Kontraindikationen»).
• +Es ist nicht bekannt, ob Decitabin oder seine Metabolite in die Muttermilch übergehen. Dacogen ist während der Stillzeit kontraindiziert; daher sollten mit Dacogen behandelten Frauen nicht stillen (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Dacogen wurde in einer offenen, randomisierten multizentrischen Studie der Phase 3 (DACO-016) an Patienten ≥65 Jahre mit neu diagnostizierter de novo oder sekundärer akuter myeloischer Leukämie (AML) gemäss der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation untersucht.
• -Dacogen (n= 242) 20 mg/m2 i.v. täglich an 5 aufeinander folgenden Tagen alle 4 Wochen wurde mit einer Therapie der Wahl (treatment choice, TC, n= 243) verglichen, wobei die Patienten ausschliesslich supportiv (n= 28, 11,5%) oder mit täglich 20 mg/m2 Cytarabin subkutan an 10 aufeinander folgenden Tagen in Abständen von 4 Wochen (n= 215, 88,5%) behandelt wurden. Das mittlere Alter betrug 73 Jahre. Bei 36 Prozent der Teilnehmer lag Baseline eine Poor-Risk-Zytogenetik vor. Die übrigen Teilnehmer zeigten eine Intermediate-Risk-Zytogenetik.
• -Das mediane Gesamtüberleben (primärer Endpunkt) betrug bei den mit Dacogen behandelten Patienten 7,7 Monate gegenüber 5,0 Monaten im TC-Arm (Hazard Ratio 0,85; 95% KI: 0,69, 1,04, p= 0,1079). Statistische Signifikanz wurde somit nicht erreicht.
• -In einer explorativen Analyse, die ein weiteres Jahr mit verlässlichen Überlebensdaten umfasste, konnte für die Wirkung von Dacogen auf das Gesamtüberleben eine klinisch signifikante Verbesserung im Vergleich zum TC-Arm nachgewiesen werden (7,7 Monate bzw. 5,0 Monate, Hazard Ratio = 0,82, 95% KI: 0,68, 0,99, p= 0,0373).
• -Die Komplettremissionsrate (CR + CRp) war im Dacogen-Arm 17,8% (43/242) im Vergleich zum TC-Arm mit 7,8% (19/243) signifikant besser (p= 0,0011). Der mediane Zeitraum bis zum besten Ansprechen und die mediane Dauer des besten Ansprechens betrug bei den Patienten, die eine CR bzw. CRp erreichten, 4,3 bzw. 8,3 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben war im Dacogen-Arm mit 3,7 Monate signifikant länger verglichen mit dem TC-Arm mit 2.1 Monate Hazard Ratio 0,75 (95% KI: 0,62, 0,91), p= 0,0031.
• +Dacogen wurde in einer offenen, randomisierten multizentrischen Studie der Phase 3 (DACO-016) an Patienten ≥65 Jahre mit neu diagnostizierter de novo oder sekundärer akuter myeloischer Leukämie (AML) gemäss der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation untersucht.
• +Dacogen (n= 242) 20 mg/m2 i.v. täglich an 5 aufeinander folgenden Tagen alle 4 Wochen wurde mit einer Therapie der Wahl (treatment choice, TC, n= 243) verglichen, wobei die Patienten ausschliesslich supportiv (n= 28, 11,5%) oder mit täglich 20 mg/m2 Cytarabin subkutan an 10 aufeinander folgenden Tagen in Abständen von 4 Wochen (n= 215, 88,5%) behandelt wurden. Das mittlere Alter betrug 73 Jahre. Bei 36 Prozent der Teilnehmer lag Baseline eine Poor-Risk-Zytogenetik vor. Die übrigen Teilnehmer zeigten eine Intermediate-Risk-Zytogenetik.
• +Das mediane Gesamtüberleben (primärer Endpunkt) betrug bei den mit Dacogen behandelten Patienten 7,7 Monate gegenüber 5,0 Monaten im TC-Arm (Hazard Ratio 0,85; 95% KI: 0,69, 1,04, p= 0,1079). Statistische Signifikanz wurde somit nicht erreicht.
• +In einer explorativen Analyse, die ein weiteres Jahr mit verlässlichen Überlebensdaten umfasste, konnte für die Wirkung von Dacogen auf das Gesamtüberleben eine klinisch signifikante Verbesserung im Vergleich zum TC-Arm nachgewiesen werden (7,7 Monate bzw. 5,0 Monate, Hazard Ratio = 0,82, 95% KI: 0,68, 0,99, p= 0,0373).
• +Die Komplettremissionsrate (CR + CRp) war im Dacogen-Arm 17,8% (43/242) im Vergleich zum TC-Arm mit 7,8% (19/243) signifikant besser (p= 0,0011). Der mediane Zeitraum bis zum besten Ansprechen und die mediane Dauer des besten Ansprechens betrug bei den Patienten, die eine CR bzw. CRp erreichten, 4,3 bzw. 8,3 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben war im Dacogen-Arm mit 3,7 Monate signifikant länger verglichen mit dem TC-Arm mit 2.1 Monate Hazard Ratio 0,75 (95% KI: 0,62, 0,91), p= 0,0031.
• -In einer offenen einarmigen multizentrischen Studie der Phase 1/2 wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Dacogen bei sequenzieller Anwendung mit Cytarabin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis <18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer AML untersucht. In diese Studie wurden insgesamt 17 Patienten aufgenommen, die Dacogen 20 mg/m2 erhielten, von denen 9 Patienten Cytarabin 1 g/m2 und 8 Patienten die maximal verträgliche Dosis von Cytarabin 2 g/m2 erhielten. Alle Patienten brachen die Studienbehandlung vorzeitig ab. Die Gründe für den Behandlungsabbruch umfassten Krankheitsprogression (12 Patienten [70,6%]), Durchführung der Transplantation (3 [17,6%]), Entscheidung des Prüfarztes (1 [5,9%]) und «Sonstige» (1 [5,9%]). Es wurde keine klinisch relevante Anti-Leukämie Aktivität unter Anwendung der sequenziellen Kombination festgestellt.
• +In einer offenen einarmigen multizentrischen Studie der Phase 1/2 wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Dacogen bei sequenzieller Anwendung mit Cytarabin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 Monat bis <18 Jahren mit rezidivierter oder refraktärer AML untersucht. In diese Studie wurden insgesamt 17 Patienten aufgenommen, die Dacogen 20 mg/m2 erhielten, von denen 9 Patienten Cytarabin 1 g/m2 und 8 Patienten die maximal verträgliche Dosis von Cytarabin 2 g/m2 erhielten. Alle Patienten brachen die Studienbehandlung vorzeitig ab. Die Gründe für den Behandlungsabbruch umfassten Krankheitsprogression (12 Patienten [70,6%]), Durchführung der Transplantation (3 [17,6%]), Entscheidung des Prüfarztes (1 [5,9%]) und "Sonstige" (1 [5,9%]). Es wurde keine klinisch relevante Anti-Leukämie Aktivität unter Anwendung der sequenziellen Kombination festgestellt.
• -Das Verteilungsvolumen (Vdss) ist 116 l (95% KI: 84.1–153 l). Die Plasmaproteinbindung von Decitabin ist vernachlässigbar (<1%). Cmax = 107 ng/ml (95% KI: 88.5–129 ng/ml and AUCcum = 580 ng.h/ml (95% KI: 480–695 ng.h/ml).
• +Das Verteilungsvolumen (Vdss) ist 116 l (95% KI: 84.1–153 l). Die Plasmaproteinbindung von Decitabin ist vernachlässigbar (<1%). Cmax = 107 ng/ml (95% KI: 88.5–129 ng/ml and AUCcum = 580 ng.h/ml (95% KI: 480–695 ng.h/ml).
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Nach der Rekonstitution dürfen Infusionslösungen bis zur Verabreichung höchstens 4 Stunden lang bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt werden (Angaben zur Rekonstitution siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Nach der Rekonstitution dürfen Infusionslösungen bis zur Verabreichung höchstens 4 Stunden lang bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt werden (Angaben zur Rekonstitution siehe "Hinweise für die Handhabung" ).
• -Durchstechflasche: Nicht über 25 °C lagern.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Für die Lagerung der rekonstruierten Infusionslösung siehe «Haltbarkeit».
• +Durchstechflasche: Nicht über 25 °C lagern.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Für die Lagerung der rekonstruierten Infusionslösung siehe "Haltbarkeit" .
• -Dacogen wird unter aseptischen Bedingungen mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung ungefähr 5,0 mg Decitabin mit einem pH-Wert von 6,7 bis 7,3.
• -Unmittelbar nach der Rekonstitution muss die Lösung mit 0,9%-iger Kochsalzlösung oder 5%-iger Dextroselösung weiter verdünnt werden, um eine endgültige Wirkstoffkonzentration von 0,15 bis 1,0 mg/ml zu erhalten.
• -Sofern sie nicht innerhalb von 15 Minuten nach der Rekonstitution verwendet wird, muss die verdünnte Lösung unter Verwendung gekühlter (2 °C bis 8 °C) Infusionslösungen angesetzt und darf bis zur Verabreichung höchstens 4 Stunden lang bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt werden.
• +Dacogen wird unter aseptischen Bedingungen mit 10 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung ungefähr 5,0 mg Decitabin mit einem pH-Wert von 6,7 bis 7,3.
• +Unmittelbar nach der Rekonstitution muss die Lösung mit 0,9%-iger Kochsalzlösung oder 5%-iger Dextroselösung weiter verdünnt werden, um eine endgültige Wirkstoffkonzentration von 0,15 bis 1,0 mg/ml zu erhalten.
• +Sofern sie nicht innerhalb von 15 Minuten nach der Rekonstitution verwendet wird, muss die verdünnte Lösung unter Verwendung gekühlter (2 °C bis 8 °C) Infusionslösungen angesetzt und darf bis zur Verabreichung höchstens 4 Stunden lang bei 2 °C bis 8 °C aufbewahrt werden.
• -1 Durchstechflasche zu 50 mg [A]
• +1 Durchstechflasche zu 50 mg [A]