• -Metformin wird renal ausgeschieden. Jentadueto sollte deshalb bei älteren Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Da bei älteren Patienten die Nierenfunktion eingeschränkt sein kann, sollte die Dosis von Metformin vorsichtig unter Berücksichtigung der Nierenfunktionsparameter angepasst werden. Eine regelmässige Überprüfung der Nierenfunktion ist notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Akute oder chronische Erkrankungen, die Gewebshypoxie auslösen können, z.B. Herz- oder Atmungsinsuffizienz, kürzlich erlittener Herzinfarkt, Schock.
• +·Krankheiten (speziell akute Erkrankungen oder die Verschlimmerung einer chronischen Erkrankung), welche eine Gewebshypoxie verursachen können, wie z.B. dekompensierte Herzinsuffizienz, respiratorische Insuffizienz, kürzlich zurückliegender Myokardinfarkt, Sepsis oder Schock. In diesen Situationen ist das Risiko für die Entwicklung einer Laktatazidose erhöht.
• -Laktatazidose ist eine sehr seltene, jedoch schwerwiegende (hohe Mortalität wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt) metabolische Komplikation, die aufgrund einer Akkumulation von Metforminhydrochlorid auftreten kann. Laktatazidose kann auch unter verschiedenen pathophysiologischen Zuständen auftreten, einschliesslich Diabetes mellitus und immer dann, wenn eine signifikante Gewebe-Hypoperfusion und Gewebe-Hypoxie auftritt. Typisch für die Laktatazidose ist ein erhöhter Laktatspiegel im Blut (>5 mmol/l), ein erniedrigter pH des Blutes, Elektrolytstörungen mit Anionendefizit und ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis. Wenn Metformin der Grund für die Laktatazidose ist, werden normalerweise Metformin-Plasmaspiegel von >5 µg/ml gefunden. Gemeldete Fälle von Laktatazidose bei Patienten unter Metforminhydrochlorid wurden in erster Linie bei diabetischen Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz beobachtet. Die Inzidenz der Laktatazidose kann und sollte durch die Erfassung von Metformin-unabhängigen Risikofaktoren reduziert werden, wie schlecht eingestellter Diabetes, Ketose, längeres Fasten, übermässiger Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und jegliche hypoxische Zustände.
• -Diagnose
• -Das Risiko für eine Laktatazidose muss im Fall von unspezifischen Symptomen wie Muskelkrämpfen mit Verdauungsstörungen, Bauchschmerzen und starke Asthenie beachtet werden.
• -Laktatazidose ist gekennzeichnet durch eine azidotische Dyspnoe, Bauchschmerzen und Hypothermie, gefolgt von Koma. Diagnostische Laborparameter sind Blut-pH-, Plasma-Laktat-Spiegel über 5 mmol/l, und eine Erhöhung der Anionenlücke und des Laktat/Pyruvat-Quotienten. Wenn eine metabolische Azidose vermutet wird, sollte Metforminhydrochlorid abgesetzt und der Patient sofort stationär aufgenommen werden. Laktatazidose sollte bei jedem Diabetespatienten mit metabolischer Azidose in Betracht gezogen werden, wenn Hinweise auf Ketoazidose fehlen (Ketonurie und Ketonämie).
• +Laktatazidose ist eine sehr seltene, aber ernste metabolische Komplikation, die mit einer hohen Mortalität assoziiert ist, wenn keine frühzeitige Behandlung erfolgt. Sie kann als Folge einer Metforminakkumulation auftreten. Eine akute oder eine chronische Niereninsuffizienz kann die Ursache einer Metforminakkumulation sein.
• +In den meisten der bisher bekannten Fällen von Laktatazidose unter Metformin litten die betroffenen Patienten an einer akuten schweren oder einer sich rasch verschlechternden Niereninsuffizienz. Das Risiko einer Laktatazidose steigt mit dem Grad der renalen Dysfunktion und dem Alter des Patienten. Bei Behandlung mit Metformin muss die renale Funktion regelmässig überprüft werden. Insbesondere bei älteren Patienten ist eine sorgfältige Überwachung erforderlich, aber auch bei anderen Situationen, die zu einer raschen Verschlechterung der renalen Funktion führen können, z.B. Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika. Die Inzidenz von Laktatazidose kann und soll durch regelmässiges Überwachen auch Metformin-unabhängiger Risikofaktoren reduziert werden, wie schlecht kontrollierter Diabetes, Ketoazidose, längeres Fasten, Dehydratation (schwerer Durchfall oder wiederholtes Erbrechen), exzessiver Alkoholkonsum, Leberinsuffizienz und alle Situationen, die zu Hypoperfusion oder zu Hypoxie führen, wie akute Herzinsuffizienz, akuter Herzinfarkt, Sepsis, Schock. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, exzessiven Alkoholkonsum, akut oder chronisch, zu vermeiden, da Alkohol den Effekt von Metformin auf den Laktatmetabolismus potenziert.
• +Die vorausgehende Symptomatik einer Laktatazidose ist unspezifisch und kann sich durch das Auftreten von Muskelkrämpfen, begleitet von gastrointestinalen Störungen, Bauchschmerzen, erhöhter Atemfrequenz und grosser Schwäche äussern. Diese Symptome sollten vom behandelnden Arzt beachtet werden. Auch sollte der Arzt den Patienten über mögliche Anzeichen einer Laktatazidose informieren.
• +Laktatazidose ist durch azidotische Dyspnoe, Abdominalschmerzen, Hypothermie gefolgt von Koma charakterisiert. Anhand folgender Laborparameter kann die Symptomatik erkannt werden: erniedrigter Blut-pH-Wert, Plasmalaktatspiegel >5 mmol/l, vergrösserte Anionenlücke sowie ein erhöhtes Laktat/Pyruvat-Verhältnis.
• +Bei Verdacht auf Laktatazidose muss das Metformin-haltige Jentadueto abgesetzt und der Patient unverzüglich hospitalisiert werden. Am effektivsten werden sowohl Laktat als auch Metformin durch Hämodialyse eliminiert (vgl. «Überdosierung»).
• -Da Metforminhydrochlorid durch die Nieren ausgeschieden wird, sollten die Serum-Kreatinin-Spiegel vor Beginn der Behandlung und danach regelmässig bestimmt werden:
• +Bei einer Kreatinin-Clearance oder GFR <60 ml/min ist Jentadueto kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).
• +Weil Metformin über die Nieren ausgeschieden wird, sollte die Kreatinin-Clearance oder GFR oder die eGFR vor Behandlungsbeginn und danach in regelmässigen Abständen kontrolliert werden:
• -·nach ärztlichem Ermessen, jedoch mindestens zwei- bis viermal pro Jahr bei Patienten mit einem Serum-Kreatinin-Spiegel an der oberen Grenze des Normalwertes und bei älteren Patienten.
• -Eine eingeschränkte Nierenfunktion ist bei älteren Patienten häufig und oft asymptomatisch. Besondere Vorsicht ist in Situationen angebracht, in denen die Nierenfunktion beeinträchtigt werden kann, z.B. bei Beginn einer blutdrucksenkenden oder diuretischen Therapie oder bei Beginn der Therapie mit einem nicht-steroidalen Entzündungshemmer.
• +·nach ärztlichem Ermessen, jedoch mindestens zwei bis viermal pro Jahr bei Patienten mit einem Serum-Kreatinin-Spiegel an der oberen Grenze des Normalwertes und bei älteren Patienten.
• +·Intensive Kontrollen sind bei jeder klinischen Situation indiziert, in der mit einer raschen Verschlechterung der Nierenfunktion zu rechnen ist.
• +Besondere Vorsicht ist in Fällen angezeigt, bei denen sich die Nierenfunktion durch zugrundeliegende prädisponierende Faktoren oder allfällig verwendete Begleitmedikation verschlechtern könnte (z.B. bei älteren Patienten, bei Dehydrierung, zu Beginn einer Therapie mit Diuretika, Antihypertensiva oder nicht-steroidalen Antirheumatika). In diesen Fällen wird ebenfalls empfohlen, die Nierenfunktion vor Behandlungsbeginn zu überprüfen.
• +Kardiale Funktion
• +Patienten mit Herzinsuffizienz haben ein höheres Risiko für Hypoxie und Niereninsuffizienz. In Patienten mit stabiler chronischer Herzinsuffizienz kann eine Therapie mit Jentadueto erfolgen, wobei die kardiale und renale Funktion regelmässig überprüft werden sollen.
• +Bei Patienten mit akuter und dekompensierter Herzinsuffizienz ist Jentadueto kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -Da die intravaskuläre Gabe von jodhaltigen Kontrastmitteln bei radiologischen Untersuchungen zu Niereninsuffizienz führen kann, muss Metforminhydrochlorid vor oder zum Zeitpunkt der Untersuchung abgesetzt und frühestens 48 Stunden nach der Kontrastmitteluntersuchung und nur nach Überprüfung der Nierenfunktion und beim Vorliegen normaler Werte wiederverwendet werden.
• +Die intravaskuläre Applikation von iodhaltigen Kontrastmitteln für Röntgenuntersuchungen kann zu einem Nierenversagen führen. Da dies zu Metforminakkumulation und Laktatazidose führen kann, muss die Behandlung mit Jentadueto 48 h vor einer solchen Untersuchung unterbrochen werden, falls die Kreatinin-Clearance oder GFR <60 ml/min beträgt. Die Therapie mit Metformin darf nur fortgeführt werden, wenn eine Überprüfung der Nierenfunktion 48 h nach der Kontrastmitteluntersuchung keine weitere Verschlechterung ergeben hat.
• -Linagliptin ist ein Substrat des P-Glykoproteins und hemmt mit geringer Potenz den durch P-Glykoprotein vermittelten Transport von Digoxin. Aufgrund dieser Befunde und Ergebnissen der in-vivo-Studien zu Arzneimittel- Interaktionen gelten durch Linagliptin in therapeutischen Konzentrationen verursachte Interaktionen mit anderen P-gp-Substraten als unwahrscheinlich.
• +Linagliptin ist ein Substrat des P-Glykoproteins und hemmt mit geringer Potenz den durch P-Glykoprotein vermittelten Transport von Digoxin. Aufgrund dieser Befunde und Ergebnissen der in-vivo-Studien zu Arzneimittel-Interaktionen gelten durch Linagliptin in therapeutischen Konzentrationen verursachte Interaktionen mit anderen P-gp-Substraten als unwahrscheinlich.
• -Klinisch relevanten Auswirkungen werden durch die Änderung von Cmax bzw. tmax nicht erwartet. Daher kann die Anwendung von Linagliptin zu oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
• +Klinisch relevante Auswirkungen werden durch die Änderung von Cmax bzw. tmax nicht erwartet. Daher kann die Anwendung von Linagliptin zu oder unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen.
• -Durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme wird die Absorption von Metforminhydrochlorid vermindert und leicht verzögert. Nach Gabe einer Dosis von 850 mg wird eine um 40% geringere maximale Plasmakonzentration, eine 25%-ige Verminderung der AUC (area under the curve) und ein 35 Minuten verlängerte Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
• +Durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme wird die Absorption von Metforminhydrochlorid vermindert und leicht verzögert. Nach Gabe einer Dosis von 850 mg wird eine um 40% geringere maximale Plasmakonzentration, eine 25%-ige Verminderung der AUC und eine 35 Minuten verlängerte Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration beobachtet. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
• -Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in der Muttermilch gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.
• +Es ist nicht bekannt, ob Metformin die Plazentaschranke passiert und ob es in die Muttermilch gelangt. Bei der Ratte gelangen geringe Mengen in die Muttermilch.
• +Niereninsuffizienz
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die renale Clearance proportional zur Kreatinin-Clearance oder GFR vermindert bzw. die Eliminationshalbwertszeit verlängert und es besteht ein Akkumulationsrisiko.
• +
• -Reproduktionstoxizität: In Fertilitätsstudien in Ratten wurden keine unerwünschten Auswirkungen der Behandlung mit Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag (entspricht dem ca. 943-fachen der Exposition des Menschen bei der MRHD von 5 mg/Tag) auf die frühe Embryonalentwicklung, das Paarungsverhalten, die Fertilität und das Austragen lebensfähiger Jungtiere wurden nicht beobachtet.
• -In den Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung mit Ratten und Kaninchen hat sich Linagliptin in Dosen von bis zu einschliesslich 240 mg/kg/Tag (943× MRHD) bei Ratten und 150 mg/kg/Tag (1943× MRHD) bei Kaninchen nicht als teratogen erwiesen.
• +Reproduktionstoxizität: In Fertilitätsstudien an Ratten wurden keine unerwünschten Auswirkungen der Behandlung mit Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag (entspricht dem ca. 943-fachen der Exposition des Menschen bei der MRHD von 5 mg/Tag) auf die frühe Embryonalentwicklung, das Paarungsverhalten, die Fertilität und das Austragen lebensfähiger Jungtiere beobachtet.
• +In den Studien zur embryonalen und fetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen hat sich Linagliptin in Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag (943× MRHD) bei Ratten und 150 mg/kg/Tag (1943× MRHD) bei Kaninchen nicht als teratogen erwiesen.
• -Die präklinischen Daten zeigen keine besonderen Gefahren für den Menschen aufgrund von konventionellen Studien zur Sicherheit, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial. In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten mit Metformin wurden in Herz, Leber, Nieren, Speicheldrüsen, Ovarien, Thymus, Magen-Darm-Trakt und Nebennieren toxische Wirkungen beobachtet bei Dosen die dem 7-fachen oder höher der Humanexposition entsprechen.
• +Die präklinischen Daten zeigen keine besonderen Gefahren für den Menschen aufgrund von konventionellen Studien zur Sicherheit, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial. In einer 13-wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten mit Metformin wurden bei Dosen die dem 7-fachen oder höher der Humanexposition entsprechen in Herz, Leber, Nieren, Speicheldrüsen, Ovarien, Thymus, Magen-Darm-Trakt und Nebennieren toxische Wirkungen beobachtet.
• -April 2015.
• +Februar 2016.