• -Behandlung von Morbus Parkinson. Ropinirol-Mepha retard sind wirksam als Frühtherapie. Die Kombination von Ropinirol-Mepha retard mit L-Dopa führt zu einer Wirkungsverstärkung, die eine Verminderung der täglichen Dosis von L-Dopa gestattet. «On-off»-Fluktuationen und die «end-of-dose»-Effekte, die mit der chronischen L-Dopa-Therapie auftreten, werden durch die Zusatztherapie mit Ropinirol-Mepha retard vermindert.
• +Behandlung von Morbus Parkinson. Ropinirol-Mepha retard ist wirksam als Frühtherapie. Die Kombination von Ropinirol-Mepha retard mit L-Dopa führt zu einer Wirkungsverstärkung, die eine Verminderung der täglichen Dosis von L-Dopa gestattet. «On-off»-Fluktuationen und die «end-of-dose»-Effekte, die mit der chronischen L-Dopa-Therapie auftreten, werden durch die Zusatztherapie mit Ropinirol-Mepha retard vermindert.
• -Empfohlen wird eine individuelle Dosistitration entsprechend der Wirksamkeit und Verträglichkeit. Die Dosis sollte bei denjenigen Patienten, welche eine behindernde Schläfrigkeit verspüren, reduziert werden. Eine Dosisreduktion mit anschliessender stufenweisen Erhöhung der Dosis zeigte auch für die Reduktion anderer unerwünschter Wirkungen einen klinisch günstigen Effekt.
• +Empfohlen wird eine individuelle Dosistitration entsprechend der Wirksamkeit und Verträglichkeit. Die Dosis sollte bei denjenigen Patienten, welche eine behindernde Schläfrigkeit verspüren, reduziert werden. Eine Dosisreduktion mit anschliessender stufenweiser Erhöhung der Dosis zeigte auch für die Reduktion anderer unerwünschter Wirkungen einen klinisch günstigen Effekt.
• -Einleitung der Behandlung
• +Einleitung der Behandlung:
• -Therapieplan
• +Therapieplan:
• -Ältere Patienten
• +Ältere Patienten:
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Eingeschränkte Nierenfunktion:
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• +Eingeschränkte Leberfunktion:
• -Die Ropinirol-Mepha retard-4 mg Depotabs enthalten den Azofarbstoff Gelborange S (E110). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern sollen Ropinirol-Mepha retard 4 mg Depotabs mit Vorsicht angewendet werden.
• +Die Ropinirol-Mepha retard 4 mg Depotabs enthalten den Azofarbstoff Gelborange S (E110). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern sollen Ropinirol-Mepha retard 4 mg Depotabs mit Vorsicht angewendet werden.
• -Ropinirol wird in erster Linie durch das Enzym Cytochrom P450 CYP1A2 metabolisiert. Der nicht-metabolisierte Wirkstoff ist hauptsächlich für die therapeutische Wirkung verantwortlich. Eine pharmakokinetische Studie bei Parkinson-Patienten hat gezeigt, dass Ciprofloxacin die Cmax- und AUC-Werte von Ropinirol um ungefähr 60% bzw. 84% erhöht. Deshalb ist eine Dosisanpassung von Ropinirol-Mepha retard erforderlich, wenn Arzneimittel, die Cytochrom P450 CYP1A2 hemmen (z.B. Ciprofloxacin, Enoxacin oder Fluvoxamin), zusätzlich verabreicht oder abgesetzt werden. Eine Dosisanpassung von Ropinirol- Mepha retard kann ebenfalls erforderlich sein, wenn Arzneimittel, die Cytochrom P450 CYP1A2 induzieren (z.B. Omeprazol oder Lansoprazol) zusätzlich verabreicht oder abgesetzt werden. Eine Interaktionsstudie bei Parkinson-Patienten mit Ropinirol und Theophyllin (Substrat von Cytochrom P450 CYP1A2) zeigte keinerlei Änderungen in der Pharmakokinetik (weder bei Ropinirol noch bei Theophyllin).
• -Erhöhte Plasmakonzentrationen von Ropinirol sind bei Patienten, die mit konjugierten Östrogenen behandelt wurden, beobachtet worden. Bei Patienten, die vor dem Beginn der Ropinirol Therapie eine Hormonsubstitution erhielten, kann Ropinirol-Mepha retard normal einschleichend dosiert werden. Wird die Substitutionstherapie jedoch gestoppt oder neu begonnen, ist eine Dosisanpassung von Ropinirol-Mepha retard in Betracht zu ziehen.
• +Ropinirol wird in erster Linie durch das Enzym Cytochrom P450 CYP1A2 metabolisiert. Der nicht-metabolisierte Wirkstoff ist hauptsächlich für die therapeutische Wirkung verantwortlich. Eine pharmakokinetische Studie bei Parkinson-Patienten hat gezeigt, dass Ciprofloxacin die Cmax- und AUC-Werte von Ropinirol um ungefähr 60% bzw. 84% erhöht. Deshalb ist eine Dosisanpassung von Ropinirol-Mepha retard erforderlich, wenn Arzneimittel, die Cytochrom P450 CYP1A2 hemmen (z.B. Ciprofloxacin, Enoxacin oder Fluvoxamin), zusätzlich verabreicht oder abgesetzt werden. Eine Dosisanpassung von Ropinirol-Mepha retard kann ebenfalls erforderlich sein, wenn Arzneimittel, die Cytochrom P450 CYP1A2 induzieren (z.B. Omeprazol oder Lansoprazol) zusätzlich verabreicht oder abgesetzt werden. Eine Interaktionsstudie bei Parkinson-Patienten mit Ropinirol und Theophyllin (Substrat von Cytochrom P450 CYP1A2) zeigte keinerlei Änderungen in der Pharmakokinetik (weder bei Ropinirol noch bei Theophyllin).
• +Erhöhte Plasmakonzentrationen von Ropinirol sind bei Patienten, die mit konjugierten Oestrogenen behandelt wurden, beobachtet worden. Bei Patienten, die vor dem Beginn der Ropinirol-Therapie eine Hormonsubstitution erhielten, kann Ropinirol-Mepha retard normal einschleichend dosiert werden. Wird die Substitutionstherapie jedoch gestoppt oder neu begonnen, ist eine Dosisanpassung von Ropinirol-Mepha retard in Betracht zu ziehen.
• -Die Patienten sollten über die sehr seltenen Fälle (<0,01%) von plötzlichem Einschlafen ohne vorherige Warnsymptome oder über extreme Tagesschläfrigkeit informiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Sie sollten davor gewarnt werden, dass ihre Sicherheit und die anderer Personen gefährdet ist, wenn diese unerwünschten Wirkungen während des Führens von Fahrzeugen oder der Bedienung von Maschinen eintreten. Den Patienten ist von solchen Aktivitäten abzuraten, falls sie unter extremer Tagesschläfrigkeit und/oder plötzlichem Einschlafen leiden und bis ausreichend Erfahrungen über die Beeinträchtigung vorliegen.
• +Die Patienten sollten über die Möglichkeit von plötzlichem Einschlafen ohne vorherige Warnsymptome oder über extreme Tagesschläfrigkeit informiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Sie sollten davor gewarnt werden, dass ihre Sicherheit und die anderer Personen gefährdet ist, wenn diese unerwünschten Wirkungen während des Führens von Fahrzeugen oder der Bedienung von Maschinen eintreten. Den Patienten ist von solchen Aktivitäten abzuraten, falls sie unter extremer Tagesschläfrigkeit und/oder plötzlichem Einschlafen leiden und bis ausreichend Erfahrungen über die Beeinträchtigung vorliegen.
• -Nebenwirkungen bei klinischen Studien
• +Nebenwirkungen bei klinischen Studien:
• -Anwendung in Monotherapie-Studien
• -Häufig: Halluzinationen.
• -Anwendung in Kombinationstherapie-Studien
• -Häufig: Halluzinationen.
• +Anwendung in Monotherapie-Studien:
• +Häufig Halluzinationen
• +Anwendung in Kombinationstherapie-Studien:
• +Häufig Halluzinationen
• -Anwendung in Monotherapie-Studien
• -Sehr häufig: Schläfrigkeit.
• -Häufig: Asthenie, Schwindel (einschliesslich Vertigo).
• -Anwendung in Kombinationstherapie-Studien
• -Sehr häufig: Dyskinesie1, Kopfschmerzen.
• -Häufig: Ataxie, Schläfrigkeit, Schwindel (einschliesslich Vertigo).
• +Anwendung in Monotherapie-Studien:
• +Sehr häufig Schläfrigkeit
• +Häufig Asthenie, Schwindel (einschliesslich Vertigo), plötzliches Einschlafen
• +Anwendung in Kombinationstherapie-Studien:
• +Sehr häufig Dyskinesie1, Kopfschmerzen
• +Häufig Ataxie, Schläfrigkeit, Schwindel (einschliesslich Vertigo), plötzliches Einschlafen
• -Anwendung in Monotherapie-Studien
• -Gelegentlich: Orthostatische Hypotonie, Hypotonie.
• -Anwendung in Kombinationstherapie-Studien
• -Häufig: Orthostatische Hypotonie, Hypotonie.
• +Anwendung in Monotherapie-Studien
• +Gelegentlich Orthostatische Hypotonie, Hypotonie
• +Anwendung in Kombinationstherapie-Studien:
• +Häufig Orthostatische Hypotonie, Hypotonie
• -Anwendung in Monotherapie-Studien
• -Sehr häufig: Übelkeit.
• -Häufig: Verstopfung.
• -Anwendung in Kombinationstherapie-Studien
• -Häufig: Übelkeit, Verstopfung.
• +Anwendung in Monotherapie-Studien:
• +Sehr häufig Übelkeit
• +Häufig Verstopfung
• +Anwendung in Kombinationstherapie-Studien:
• +Häufig Übelkeit, Verstopfung
• -Anwendung in Monotherapie-Studien
• -Häufig: Peripheres Ödem (inkl. Beinödem).
• -Anwendung in Kombinationstherapie-Studien
• -Häufig: Peripheres Ödem.
• +Anwendung in Monotherapie-Studien:
• +Häufig Peripheres Ödem (inkl. Beinödem)
• +Anwendung in Kombinationstherapie-Studien:
• +Häufig Peripheres Ödem
• +
• -Daten nach Markteinführung
• +Daten nach Markteinführung:
• -Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Urtikaria, Angioödem, Hautausschlag, Juckreiz). Bei einer Einzelmeldung von Anaphylaxie wurde ein Kausalzusammenhang mit der Verabreichung von Ropinirol nicht nachgewiesen.
• +Sehr selten Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Urtikaria, Angioödem, Hautausschlag, Juckreiz). Bei einer Einzelmeldung von Anaphylaxie wurde ein Kausalzusammenhang mit der Verabreichung von Ropinirol nicht nachgewiesen.
• -Gelegentlich: Psychotische Reaktionen (mit Ausnahme von Halluzinationen) einschliesslich Wahnvorstellungen, Paranoia, Delirium.
• -Störungen der Impulskontrolle. Gemeldet wurden z.B. pathologische Spielsucht, gesteigerte Libido einschliesslich Hypersexualität, Kaufzwang und Essattacken (binge eating) (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Aggressivität*.
• -Störungen des Nervensystems
• -Sehr selten: Extreme Schläfrigkeit, plötzliches Einschlafen**.
• +Gelegentlich Psychotische Reaktionen (mit Ausnahme von Halluzinationen) einschliesslich Wahnvorstellungen, Paranoia, Delirium. Störungen der Impulskontrolle. Gemeldet wurden z.B. pathologische Spielsucht, gesteigerte Libido einschliesslich Hypersexualität, Kaufzwang und Essattacken (binge eating) (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aggressivität*
• -** Ähnlich wie bei anderen dopaminergen Therapien liegen sehr seltene Spontanberichte über extreme Schläfrigkeit und plötzliches Einschlafen insbesondere für Parkinson-Patienten vor. Die von plötzlichem Einschlafen betroffenen Patienten können sich gegen den Drang zum Einschlafen nicht wehren und können sich beim Aufwachen oft nicht erinnern, vor dem Einschlafen müde gewesen zu sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Soweit diesbezügliches Datenmaterial vorliegt, erholten sich die Patienten in allen Fällen nach der Dosisverringerung oder einem Absetzen des Arzneimittels. In den meisten Fällen erhielten diese Patienten gleichzeitig ein Arzneimittel mit potenziell sedierender Wirkung.
• +Störungen des Nervensystems
• +Sehr selten Extreme Schläfrigkeit, plötzliches Einschlafen**
• +** Ähnlich wie bei anderen dopaminergen Therapien liegen Berichte über extreme Schläfrigkeit und plötzliches Einschlafen insbesondere für Parkinson-Patienten vor. Die von plötzlichem Einschlafen betroffenen Patienten können sich gegen den Drang zum Einschlafen nicht wehren und können sich beim Aufwachen oft nicht erinnern, vor dem Einschlafen müde gewesen zu sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Soweit Datenmaterial aus Spontanberichten vorlag, hatten sich die Patienten nach der Dosisverringerung oder einem Absetzen des Arzneimittels erholt. In den meisten Fällen erhielten diese Patienten gleichzeitig ein Arzneimittel mit potenziell sedierender Wirkung.
• -Häufig: Hypotonie, orthostatische Hypotonie.
• +Häufig Hypotonie, orthostatische Hypotonie
• -Der in Ropinirol-Mepha retard-4 ​mg Depotabs enthaltene Farbstoff E110 (Gelborange S) kann Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut und der Atmungsorgane auslösen, insbesondere bei Patienten mit Asthma, chronischer Urtikaria oder mit Überempfindlichkeit auf nichtsteroidale Antirheumatika.
• +
• +Der in Ropinirol-Mepha retard 4 mg Depotabs enthaltene Farbstoff E110 (Gelborange S) kann Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut und der Atmungsorgane auslösen, insbesondere bei Patienten mit Asthma, chronischer Urtikaria oder mit Überempfindlichkeit auf nichtsteroidale Antirheumatika.
• -Im Rahmen einer 36-wöchigen, doppelblinden, dreiphasigen Überkreuzstudie mit 161 Patienten wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit von Ropinirol Filmtabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung und Ropinirol Filmtabletten bei Gabe als Monotherapie bei Probanden mit Frühformen der Parkinson'schen Krankheit verglichen (SK&F-101468\168). Als Hauptendpunkt dieser Studie (bei der die Nicht-Unterlegenheit untersucht wurde) diente der Behandlungsunterschied im Vergleich zum Basiswert bei der Veränderung des motorischen Scorewerts der UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, motor score) (mit einer Unterlegenheitsgrenze von 3 Punkten laut Definition). Es wurde der Nachweis erbracht, dass Ropinirol Filmtabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung gegenüber Ropinirol Filmtabletten im Hinblick auf den Hauptendpunkt nicht unterlegen waren: nach entsprechender Anpassung der Werte belief sich der mittlere Unterschied zwischen Ropinirol Filmtabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung und Ropinirol Filmtabletten am Studienendpunkt auf –0,7 Punkte (95% KI: [–1,51, 0,10], p= 0,0842).
• +Im Rahmen einer 36-wöchigen, doppelblinden, dreiphasigen Überkreuzstudie mit 161 Patienten wurden die Wirksamkeit und die Sicherheit von Ropinirol Filmtabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung und Ropinirol Filmtabletten bei Gabe als Monotherapie bei Probanden mit Frühformen der Parkinson'schen Krankheit verglichen (SK&F-101468\168). Als Hauptendpunkt dieser Studie (bei der die Nicht-Unterlegenheit untersucht wurde) diente der Behandlungsunterschied im Vergleich zum Basiswert bei der Veränderung des motorischen Scorewerts der UPDRS (Unified Parkinson's Disease Rating Scale, motor score) (mit einer Unterlegenheitsgrenze von 3 Punkten laut Definition). Es wurde der Nachweis erbracht, dass Ropinirol Filmtabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung gegenüber Ropinirol Filmtabletten im Hinblick auf den Hauptendpunkt nicht unterlegen waren: nach entsprechender Anpassung der Werte belief sich der mittlere Unterschied zwischen Ropinirol Filmtabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung und Ropinirol Filmtabletten am Studienendpunkt auf -0,7 Punkte (95% KI: [-1,51, 0,10], p= 0,0842).
• -Im Rahmen einer doppelblinden Parallelgruppenstudie mit Placebokontrolle und einer Dauer von 24 Wochen wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Ropinirol Filmtabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung als Begleittherapie bei Parkinson-Patienten untersucht, bei denen unter L-Dopa keine optimale Kontrolle erreicht wurde (SK&F-101468\169). Für Ropinirol Filmtabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung wurde der Nachweis einer klinisch relevanten und statistisch signifikanten Überlegenheit gegenüber Placebo zum Hauptendpunkt erbracht; Veränderung der Wachzeit im «Off»-Zustand gegenüber Basiswert (mittlerer Behandlungsunterschied nach Anpassung –1,7 Stunden [95% KI: (–2,34, –1,09), p <0,0001]).
• -Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient, der Ropinirol Filmtabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung erhalten hat, nach der CGI-Skala für globale Verbesserung als Responder eingestuft wurde, war höher als bei Placebo-Patienten (mit verlängerter Wirkstofffreisetzung 42% [83/200]; Placebo 14% [27/189]) (Wahrscheinlichkeitsverhältnis 4,4 [95% KI: (2,63, 7,20), p <0,001]). Auch die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient, der Ropinirol Filmtabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung erhalten hat, im Hinblick auf den zusammengesetzten Hauptendpunkt (20%-Reduktion gegenüber Basiswert im Hinblick auf die L-Dopa-Dosis und Dauer im «Off»-Zustand) als Responder eingestuft wurde, war höher als bei Placebo-Patienten (Filmtabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung 52% [103/200]; Placebo 20% [38/190]) (Wahrscheinlichkeitsverhältnis 4,3 [95% KI: (2,73, 6,78), p <0,001]).
• -Unterstützt wurden die Ergebnisse für den Hauptendpunkt durch die klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo bei Betrachtung der sekundären Wirksamkeitsparameter wie Gesamtwachzeit im «On»-Zustand (1,7 Stunden [95% KI: (1,06, 2,33), p <0,0001]) und Gesamtwachzeit im «On»-Zustand ohne störende Dyskinesien (1,5 Stunden [95% KI: (0,85, 2,13), p <0,0001]). Wichtig ist, dass es im Vergleich zu den Basiswerten weder in den Tagebuchkarten noch bei den UPDRS-Items irgendwelche Hinweise auf eine Verschlechterung der Wachzeit im «On»-Zustand mit störenden Dyskinesien gab.
• +Im Rahmen einer doppelblinden Parallelgruppenstudie mit Placebokontrolle und einer Dauer von 24 Wochen wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Ropinirol Filmtabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung als Begleittherapie bei Parkinson-Patienten untersucht, bei denen unter L-Dopa keine optimale Kontrolle erreicht wurde (SK&F-101468\169). Für Ropinirol Filmtabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung wurde der Nachweis einer klinisch relevanten und statistisch signifikanten Überlegenheit gegenüber Placebo zum Hauptendpunkt erbracht; Veränderung der Wachzeit im «Off»-Zustand gegenüber Basiswert (mittlerer Behandlungsunterschied nach Anpassung -1,7 Stunden (95% KI: [-2,34, -1,09], p<0,0001)).
• +Die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient, der Ropinirol Filmtabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung erhalten hat, nach der CGI-Skala für globale Verbesserung als Responder eingestuft wurde, war höher als bei Placebo-Patienten (Filmtabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung 42% (83/200); Placebo 14% (27/189)) (Wahrscheinlichkeitsverhältnis 4,4 (95% KI: [2,63, 7,20], p<0,001)). Auch die Wahrscheinlichkeit, dass ein Patient, der Ropinirol Filmtabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung erhalten hat, im Hinblick auf den zusammengesetzten Hauptendpunkt (20%-Reduktion gegenüber Basiswert im Hinblick auf die L-Dopa-Dosis und Dauer im «Off»-Zustand) als Responder eingestuft wurde, war höher als bei Placebo-Patienten (Filmtabletten mit verlängerter Wirkstofffreisetzung 52% (103/200); Placebo 20% (38/190)) (Wahrscheinlichkeitsverhältnis 4,3 (95% KI: [2,73, 6,78], p<0,001)).
• +Unterstützt wurden die Ergebnisse für den Hauptendpunkt durch die klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo bei Betrachtung der sekundären Wirksamkeitsparameter wie Gesamtwachzeit im «On»-Zustand (1,7 Stunden (95% KI: [1,06, 2,33], p<0,0001)) und Gesamtwachzeit im «On»-Zustand ohne störende Dyskinesien (1,5 Stunden (95% KI: [0,85, 2,13], p<0,0001)). Wichtig ist, dass es im Vergleich zu den Basiswerten weder in den Tagebuchkarten noch bei den UPDRS-Items irgendwelche Hinweise auf eine Verschlechterung der Wachzeit im «On»-Zustand mit störenden Dyskinesien gab.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Eingeschränkte Nierenfunktion:
• -Die Verabreichung von Ropinirol an trächtige Ratten in toxischen Dosen für das Muttertier von 60 mg/kg führte zu vermindertem Körpergewicht der Föten. Dosen von 90 mg/kg resultierten in erhöhter fötaler Sterblichkeit, und Dosen von 150 mg/kg in Missbildungen der Glieder. Es wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet bei Ratten in Dosierungen von 120 mg/kg. Bei Kaninchen wurden keine Anzeichen von Entwicklungsstörungen festgestellt.
• +Die Verabreichung von Ropinirol an trächtige Ratten in toxischen Dosen für das Muttertier von 60 mg/kg führte zu vermindertem Körpergewicht der Foeten. Dosen von 90 mg/kg resultierten in erhöhter foetaler Sterblichkeit, und Dosen von 150 mg/kg in Missbildungen der Glieder. Es wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet bei Ratten in Dosierungen von 120 mg/kg. Bei Kaninchen wurden keine Anzeichen von Entwicklungsstörungen festgestellt.
• -November 2014.
• -Interne Versionsnummer: V3.2
• +Oktober 2016.
• +Interne Versionsnummer: 4.2