• -Xeljanz 10 mg Filmtablettenüberzug enthält zusätzlich Indigocarmin (E132) und Brillantblau FCF (E133).
• +Xeljanz 10 mg Filmtablettenüberzug enthält zusätzlich Indigocarmin (E132) und Brillantblau FCF (E133).
• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Filmtabletten zu 5 mg (weiss) oder 10 mg (blau) Tofacitinib.
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 2x täglich. Die Dosierung von 10 mg BID sollte nicht angewendet werden für die Therapie der rheumatoiden Arthritis.
• -Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) oder CYP2C19 erhalten (z.B. Fluconazol), darf die Dosierung von Xeljanz 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 2x täglich. Die Dosierung von 10 mg BID sollte nicht angewendet werden für die Therapie der rheumatoiden Arthritis.
• +Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) oder CYP2C19 erhalten (z.B. Fluconazol), darf die Dosierung von Xeljanz 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 2x täglich in Kombination mit einem konventionellen synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (csDMARD).
• -Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) oder CYP2C19 (z.B. Fluconazol) erhalten, darf die Dosierung von Xeljanz 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 2x täglich in Kombination mit einem konventionellen synthetischen krankheitsmodifizierenden Antirheumatikum (csDMARD).
• +Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) oder CYP2C19 (z.B. Fluconazol) erhalten, darf die Dosierung von Xeljanz 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg Filmtabletten 2x täglich.
• -Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) oder CYP2C19 (z.B. Fluconazol) erhalten, darf die Dosierung von Xeljanz 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg Filmtabletten 2x täglich.
• +Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol) oder CYP2C19 (z.B. Fluconazol) erhalten, darf die Dosierung von Xeljanz 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• -Die empfohlene Dosierung beträgt zur Induktion 10 mg 2x täglich über einen Zeitraum von mindestens acht Wochen sowie 5 mg 2x täglich als Erhaltungstherapie.
• -Bei Patienten, bei denen bis zur Woche 16 kein klinisches Ansprechen festzustellen ist, sollte die Induktionstherapie abgebrochen werden.
• -Bei Patienten mit klinischem Ansprechen sollte die Dosis von Xeljanz für die Erhaltungstherapie auf die tiefere, empfohlene Dosierung von 5 mg reduziert werden. Wenn ein klinisches Ansprechen bei einer Dosierung von 5 mg 2x täglich nicht erhalten bleibt, profitieren die betroffenen Patienten möglicherweise von einer Dosissteigerung auf 10 mg 2x täglich.
• -Bei Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, kann in Betracht gezogen werden, die Dosierung von 10 mg 2x täglich fortzusetzen.
• -Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol und Voriconazol) oder CYP2C19 (wie Fluconazol) erhalten, sollte die Dosierung von Xeljanz auf 5 mg 2x täglich (falls der Patient 10 mg 2x täglich einnimmt) bzw. auf 5 mg 1x täglich (falls der Patient 5 mg 2x täglich einnimmt) verringert werden.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt zur Induktion 10 mg 2x täglich über einen Zeitraum von mindestens acht Wochen sowie 5 mg 2x täglich als Erhaltungstherapie.
• +Bei Patienten, bei denen bis zur Woche 16 kein klinisches Ansprechen festzustellen ist, sollte die Induktionstherapie abgebrochen werden.
• +Bei Patienten mit klinischem Ansprechen sollte die Dosis von Xeljanz für die Erhaltungstherapie auf die tiefere, empfohlene Dosierung von 5 mg reduziert werden. Wenn ein klinisches Ansprechen bei einer Dosierung von 5 mg 2x täglich nicht erhalten bleibt, profitieren die betroffenen Patienten möglicherweise von einer Dosissteigerung auf 10 mg 2x täglich.
• +Bei Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, kann in Betracht gezogen werden, die Dosierung von 10 mg 2x täglich fortzusetzen.
• +Bei Patienten, die starke Inhibitoren von CYP3A4 (wie Ketoconazol, Itraconazol und Voriconazol) oder CYP2C19 (wie Fluconazol) erhalten, sollte die Dosierung von Xeljanz auf 5 mg 2x täglich (falls der Patient 10 mg 2x täglich einnimmt) bzw. auf 5 mg 1x täglich (falls der Patient 5 mg 2x täglich einnimmt) verringert werden.
• -Dosisanpassung aufgrund auffälliger Laborwerte (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Dosisanpassung aufgrund auffälliger Laborwerte (siehe auch "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" )
• -·Bei einer durch Testwiederholung bestätigten Lymphozytenzahl <500/mm3 ist die Behandlung abzubrechen.
• +-Bei einer durch Testwiederholung bestätigten Lymphozytenzahl <500/mm3 ist die Behandlung abzubrechen.
• -·Bei einem ANC Wert von 500-1'000/mm3 über mehrere Bestimmungen sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden bis ein ANC Wert >1'000/mm3 erreicht ist.
• -·Wenn der ANC Wert >1'000/mm3 beträgt, kann die Behandlung mit einer Dosis von 5 mg 2x täglich wiederaufgenommen werden.
• -·Bei einem durch Testwiederholung bestätigten ANC Wert <500/mm3 ist die Behandlung abzubrechen.
• -Es wird empfohlen, die Behandlung bei Patienten mit einer Anämie mit einem Hb-Wert <9 g/dl nicht zu beginnen.
• +-Bei einem ANC Wert von 500-1'000/mm3 über mehrere Bestimmungen sollte die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden bis ein ANC Wert >1'000/mm3 erreicht ist.
• +-Wenn der ANC Wert >1'000/mm3 beträgt, kann die Behandlung mit einer Dosis von 5 mg 2x täglich wiederaufgenommen werden.
• +-Bei einem durch Testwiederholung bestätigten ANC Wert <500/mm3 ist die Behandlung abzubrechen.
• +Es wird empfohlen, die Behandlung bei Patienten mit einer Anämie mit einem Hb-Wert <9 g/dl nicht zu beginnen.
• -·Bei einem durch Testwiederholung bestätigten Hb Wert <8 g/dl oder Hb Abfall um >2 g/dl sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis sich der Hämoglobinwert normalisiert hat.
• +-Bei einem durch Testwiederholung bestätigten Hb Wert <8 g/dl oder Hb Abfall um >2 g/dl sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis sich der Hämoglobinwert normalisiert hat.
• -Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• -Bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• -Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion beträgt die empfohlene Dosierung 5 mg 2x täglich, falls die indizierte Dosis bei normaler Leberfunktion 10 mg 2x täglich beträgt. Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 1x täglich, falls die indizierte Dosis bei normaler Leberfunktion 5 mg 2x täglich beträgt.
• -Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf Xeljanz nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• +Bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• +Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion beträgt die empfohlene Dosierung 5 mg 2x täglich, falls die indizierte Dosis bei normaler Leberfunktion 10 mg 2x täglich beträgt. Die empfohlene Dosierung beträgt 5 mg 1x täglich, falls die indizierte Dosis bei normaler Leberfunktion 5 mg 2x täglich beträgt.
• +Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion darf Xeljanz nicht angewendet werden (siehe "Kontraindikationen" ).
• -Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf solche, welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• -Bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf solche, welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• -Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich aber nicht beschränkt auf solche welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 2x täglich nicht überschritten werden, falls die indizierte Dosis bei normaler Nierenfunktion 10 mg 2x täglich beträgt; die Dosierung von 5 mg 1x täglich darf nicht überschritten werden, falls die indizierte Dosis bei normaler Nierenfunktion 5 mg 2x täglich beträgt.
• +Bei Patienten mit rheumatoider Arthritis oder Psoriasis-Arthritis und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf solche, welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• +Bei Patienten mit ankylosierender Spondylitis und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich, aber nicht beschränkt auf solche, welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 1x täglich nicht überschritten werden.
• +Bei Patienten mit Colitis ulcerosa und mittelschwerer oder schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (einschliesslich aber nicht beschränkt auf solche welche eine Hämodialyse durchlaufen) darf die Dosierung von 5 mg 2x täglich nicht überschritten werden, falls die indizierte Dosis bei normaler Nierenfunktion 10 mg 2x täglich beträgt; die Dosierung von 5 mg 1x täglich darf nicht überschritten werden, falls die indizierte Dosis bei normaler Nierenfunktion 5 mg 2x täglich beträgt.
• -Bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zur Anwendung bei Patienten über 65 Jahre.
• +Bei Patienten der Altersgruppe ab 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" zur Anwendung bei Patienten über 65 Jahre.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xeljanz bei Neugeborenen bis hin zu Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xeljanz bei Neugeborenen bis hin zu Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht untersucht.
• -Angesichts des erhöhten Risikos für schwere Infektionen, Myokardinfarkt und maligne Erkrankungen im Zusammenhang mit Xeljanz bei Patienten über 65 Jahre sollte Xeljanz bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen (siehe weitere Einzelheiten in «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Angesichts des erhöhten Risikos für schwere Infektionen, Myokardinfarkt und maligne Erkrankungen im Zusammenhang mit Xeljanz bei Patienten über 65 Jahre sollte Xeljanz bei diesen Patienten nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen (siehe weitere Einzelheiten in "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine dosisabhängige Zunahme schwerer und bisweilen tödlicher Infektionen (einschliesslich opportunistischer) beobachtet.
• +In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe "Unerwünschte Wirkungen" - Abschnitt "Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)" ) wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine dosisabhängige Zunahme schwerer und bisweilen tödlicher Infektionen (einschliesslich opportunistischer) beobachtet.
• -Da bei älteren Patienten und Diabetikern generell eine höhere Infektionsinzidenz vorliegt, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppen Vorsicht angezeigt. Bei Patienten über 65 Jahre sollte eine Behandlung mit Xeljanz nur angewendet werden, wenn es keine geeigneten Behandlungsalternativen gibt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Da bei älteren Patienten und Diabetikern generell eine höhere Infektionsinzidenz vorliegt, ist bei der Behandlung dieser Patientengruppen Vorsicht angezeigt. Bei Patienten über 65 Jahre sollte eine Behandlung mit Xeljanz nur angewendet werden, wenn es keine geeigneten Behandlungsalternativen gibt (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Das Risiko für Infektionen kann mit steigendem Ausmass einer Lymphopenie höher sein, und die Lymphozytenzahl sollte bei der Bewertung des individuellen Patientenrisikos für Infektionen berücksichtigt werden. Das Unterbrechen einer Behandlung und die Überwachungskriterien für Lymphopenie werden in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» und weiter unten in dieser Rubrik, Abschnitt Blutbildkontrollen beschrieben.
• -Die Anwendung von 10 mg Xeljanz 2x täglich ist mit einem höheren Risiko für schwerwiegende Infektionen assoziiert.
• +Das Risiko für Infektionen kann mit steigendem Ausmass einer Lymphopenie höher sein, und die Lymphozytenzahl sollte bei der Bewertung des individuellen Patientenrisikos für Infektionen berücksichtigt werden. Das Unterbrechen einer Behandlung und die Überwachungskriterien für Lymphopenie werden in der Rubrik "Dosierung/Anwendung" und weiter unten in dieser Rubrik, Abschnitt Blutbildkontrollen beschrieben.
• +Die Anwendung von 10 mg Xeljanz 2x täglich ist mit einem höheren Risiko für schwerwiegende Infektionen assoziiert.
• -In kontrollierten klinischen Tofacitinib Studien trat Tuberkulose häufiger unter Anwendung von 10 mg Xeljanz 2x täglich auf.
• +In kontrollierten klinischen Tofacitinib Studien trat Tuberkulose häufiger unter Anwendung von 10 mg Xeljanz 2x täglich auf.
• -Es liegen Berichte über eine Virusreaktivierung unter Behandlung mit DMARDs vor, und in klinischen Studien mit Xeljanz sind Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes zoster) aufgetreten. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ein vermehrtes Auftreten von Herpes zoster beobachtet. Nach Markteinführung wurden Fälle von Hepatitis B Reaktivierung bei Patienten, welche mit Xeljanz behandelt wurden, berichtet. Die Auswirkungen von Xeljanz auf die Reaktivierung einer chronischen Virushepatitis sind unbekannt. Patienten, die positiv auf Hepatitis B oder C getestet wurden, waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen. Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte eine Screeninguntersuchung auf Hepatitis B und C durchgeführt werden. Bei Vorliegen einer chronischen Hepatitis B oder C Infektion sollte keine Behandlung mit Tofacitinib erfolgen. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Therapie mit Tofacitinib benötigen, sind während der gesamten Behandlungsdauer und bis mehrere Monate nach Therapieende engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer reaktivierten HBV-Infektion zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, ist die Therapie mit Tofacitinib abzusetzen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung einzuleiten.
• -In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden Herpes zoster Infektionen unter Xeljanz häufig beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Subgruppen-Analysen der Daten zeigten darüber hinaus eine circa 2-fach erhöhte Inzidenz in Japan und Korea verglichen mit der gesamten globalen Population von Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Xeljanz Behandlung. Die Gründe sind unbekannt.
• +Es liegen Berichte über eine Virusreaktivierung unter Behandlung mit DMARDs vor, und in klinischen Studien mit Xeljanz sind Fälle einer Reaktivierung von Herpesviren (z.B. Herpes zoster) aufgetreten. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe "Unerwünschte Wirkungen" - Abschnitt "Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)" ) wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ein vermehrtes Auftreten von Herpes zoster beobachtet. Nach Markteinführung wurden Fälle von Hepatitis B Reaktivierung bei Patienten, welche mit Xeljanz behandelt wurden, berichtet. Die Auswirkungen von Xeljanz auf die Reaktivierung einer chronischen Virushepatitis sind unbekannt. Patienten, die positiv auf Hepatitis B oder C getestet wurden, waren von der Teilnahme an den klinischen Studien ausgeschlossen. Vor Beginn der Therapie mit Tofacitinib sollte eine Screeninguntersuchung auf Hepatitis B und C durchgeführt werden. Bei Vorliegen einer chronischen Hepatitis B oder C Infektion sollte keine Behandlung mit Tofacitinib erfolgen. Träger des Hepatitis-B-Virus, die eine Therapie mit Tofacitinib benötigen, sind während der gesamten Behandlungsdauer und bis mehrere Monate nach Therapieende engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer reaktivierten HBV-Infektion zu überwachen. Bei Patienten, bei denen es zu einer HBV-Reaktivierung kommt, ist die Therapie mit Tofacitinib abzusetzen und eine effektive antivirale Therapie mit angemessener unterstützender Behandlung einzuleiten.
• +In klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden Herpes zoster Infektionen unter Xeljanz häufig beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Subgruppen-Analysen der Daten zeigten darüber hinaus eine circa 2-fach erhöhte Inzidenz in Japan und Korea verglichen mit der gesamten globalen Population von Patienten mit rheumatoider Arthritis unter Xeljanz Behandlung. Die Gründe sind unbekannt.
• -·Japanische und koreanische Patienten.
• -·Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl von weniger als 1'000 Zellen/mm3.
• -·Patienten mit seit langem bestehender RA, die vorangehend mit zwei oder mehr biologischen, krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) behandelt wurden.
• -·Patienten, die mit 10 mg 2x täglich behandelt werden.
• +-Japanische und koreanische Patienten.
• +-Patienten mit einer absoluten Lymphozytenzahl von weniger als 1'000 Zellen/mm3.
• +-Patienten mit seit langem bestehender RA, die vorangehend mit zwei oder mehr biologischen, krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARDs) behandelt wurden.
• +-Patienten, die mit 10 mg 2x täglich behandelt werden.
• -In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von malignen Erkrankungen beobachtet, insbesondere Lungenkarzinom und Lymphom (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe "Unerwünschte Wirkungen" - Abschnitt "Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)" ) wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von malignen Erkrankungen beobachtet, insbesondere Lungenkarzinom und Lymphom (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -·Patienten über 65 Jahre,
• -·Patienten, die gegenwärtige oder frühere Raucher sind bzw. waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»),
• -·Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z.B. aktuelle maligne Erkrankung oder solche in der Vorgeschichte mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten nicht-melanozytären Hautkrebses).
• +-Patienten über 65 Jahre,
• +-Patienten, die gegenwärtige oder frühere Raucher sind bzw. waren (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ),
• +-Patienten mit anderen Risikofaktoren für maligne Erkrankungen (z.B. aktuelle maligne Erkrankung oder solche in der Vorgeschichte mit Ausnahme eines erfolgreich behandelten nicht-melanozytären Hautkrebses).
• -In den Zulassungsstudien Studien mit Tofacitinib wurde ein dosisabhängiger Anstieg von Fällen von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) beobachtet. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)») wurde unter Tofacitinib eine höhere Inzidenz von NMSC-Fällen im Vergleich zu TNF-Inhibitoren beobachtet. Da das Risiko für NMSC bei älteren Patienten und bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte höher ist, sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In den Zulassungsstudien Studien mit Tofacitinib wurde ein dosisabhängiger Anstieg von Fällen von nicht-melanozytärem Hautkrebs (NMSC) beobachtet. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe "Unerwünschte Wirkungen" - Abschnitt "Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)" ) wurde unter Tofacitinib eine höhere Inzidenz von NMSC-Fällen im Vergleich zu TNF-Inhibitoren beobachtet. Da das Risiko für NMSC bei älteren Patienten und bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte höher ist, sollten diese Patienten mit Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)» wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Tofacitinib sollte bei folgenden Patienten nur eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:
• -·Patienten über 65 Jahre,
• -·Patienten, die gegenwärtige oder frühere Raucher sind bzw. waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»),
• -·Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren (z.B. Vorgeschichte einer atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung [ASCVD]).
• -Bei Patienten mit diesen Risikofaktoren sollte vor einer Entscheidung über den Beginn oder die Fortsetzung der Behandlung eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden (siehe «Pharmakodynamik»).
• +In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe "Unerwünschte Wirkungen" - Abschnitt "Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)" wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkten beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Tofacitinib sollte bei folgenden Patienten nur eingesetzt werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen zur Verfügung stehen:
• +-Patienten über 65 Jahre,
• +-Patienten, die gegenwärtige oder frühere Raucher sind bzw. waren (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ),
• +-Patienten mit anderen kardiovaskulären Risikofaktoren (z.B. Vorgeschichte einer atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankung [ASCVD]).
• +Bei Patienten mit diesen Risikofaktoren sollte vor einer Entscheidung über den Beginn oder die Fortsetzung der Behandlung eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden (siehe "Pharmakodynamik" ).
• -Unter der Behandlung mit Xeljanz wurden thromboembolische Ereignisse (tiefe Beinvenenthrombose (VTE), Lungenembolie (PE) und arterielle Thrombose) mit zum Teil fatalem Ausgang beobachtet. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Unerwünschte Wirkungen» - Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)») wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ein dosisabhängiger Anstieg von thromboembolischen Ereignissen inklusive Lungenembolien beobachtet. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war schwerwiegend und einige führten zum Tod.
• -Verschreibende Ärzte sollten Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig auf Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse hin beurteilen. Zu Risikofaktoren zählen ein vorgängiges VTE (z.B. Thromboseanamnese), Patienten, die sich einer grösseren Operation unterziehen, Immobilisation, Myokardinfarkt (innerhalb der letzten 3 Monate), Herzinsuffizienz, Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie, erbliche Gerinnungsstörung, maligne Erkrankung. Zusätzliche Risikofaktoren wie Alter (65 Jahre und älter), Adipositas (BMI ≥30), Diabetes, Bluthochdruck, Raucherstatus sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Die Patienten sollten während der Behandlung mit Tofacitinib regelmässig im Hinblick auf Veränderungen des Risikos für thromboembolische Ereignisse untersucht werden.
• -Bei Patienten mit RA und bekannten Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse ist zu erwägen, nach etwa 12 Behandlungsmonaten den D-Dimer-Spiegel zu bestimmen. Wenn das Ergebnis des D-Dimer-Tests ≥2 × ULN liegt, ist abzuklären, ob der klinische Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt, bevor eine Entscheidung zur Fortsetzung der Behandlung mit Tofacitinib getroffen wird.
• +Unter der Behandlung mit Xeljanz wurden thromboembolische Ereignisse (tiefe Beinvenenthrombose (VTE), Lungenembolie (PE) und arterielle Thrombose) mit zum Teil fatalem Ausgang beobachtet. In der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe "Unerwünschte Wirkungen" - Abschnitt "Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)" ) wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-Inhibitoren ein dosisabhängiger Anstieg von thromboembolischen Ereignissen inklusive Lungenembolien beobachtet. Die Mehrzahl dieser Ereignisse war schwerwiegend und einige führten zum Tod.
• +Verschreibende Ärzte sollten Patienten vor Behandlungsbeginn und während der Behandlung regelmässig auf Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse hin beurteilen. Zu Risikofaktoren zählen ein vorgängiges VTE (z.B. Thromboseanamnese), Patienten, die sich einer grösseren Operation unterziehen, Immobilisation, Myokardinfarkt (innerhalb der letzten 3 Monate), Herzinsuffizienz, Anwendung kombinierter hormonaler Kontrazeptiva oder einer Hormonersatztherapie, erbliche Gerinnungsstörung, maligne Erkrankung. Zusätzliche Risikofaktoren wie Alter (65 Jahre und älter), Adipositas (BMI ≥30), Diabetes, Bluthochdruck, Raucherstatus sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Die Patienten sollten während der Behandlung mit Tofacitinib regelmässig im Hinblick auf Veränderungen des Risikos für thromboembolische Ereignisse untersucht werden.
• +Bei Patienten mit RA und bekannten Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse ist zu erwägen, nach etwa 12 Behandlungsmonaten den D-Dimer-Spiegel zu bestimmen. Wenn das Ergebnis des D-Dimer-Tests ≥2 × ULN liegt, ist abzuklären, ob der klinische Nutzen gegenüber den Risiken überwiegt, bevor eine Entscheidung zur Fortsetzung der Behandlung mit Tofacitinib getroffen wird.
• -Retinale Venenthrombose (RVT) wurde bei Patienten berichtet, die mit Tofacitinib behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten angewiesen werden, bei Auftreten von Symptomen, die auf eine RVT hinweisen, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen.
• +Retinale Venenthrombose (RVT) wurde bei Patienten berichtet, die mit Tofacitinib behandelt wurden (siehe "Unerwünschte Wirkungen" ). Patienten sollten angewiesen werden, bei Auftreten von Symptomen, die auf eine RVT hinweisen, unverzüglich einen Arzt aufzusuchen.
• -Unter der Behandlung mit Xeljanz, einschliesslich der Sicherheitsstudie A3921133, wurden selten Magen-Darm-Perforationen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen» – Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)»). Xeljanz sollte bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Magen-Darm-Perforation (z.B. Patienten mit Divertikulitis in der Vorgeschichte oder Patienten, die nichtsteroidale Antiphlogistika, Kortikosteroide und Opioide einnehmen) mit Vorsicht angewendet werden. Bei Auftreten von Abdominalsymptomen sind die Patienten auf Vorhandensein einer Magen-Darm Perforation zu untersuchen. Patienten mit neu auftretenden abdominalen Symptomen sollten umgehend untersucht werden, um eine Magen-Darm Perforation frühzeitig zu erkennen.
• +Unter der Behandlung mit Xeljanz, einschliesslich der Sicherheitsstudie A3921133, wurden selten Magen-Darm-Perforationen beobachtet (siehe "Unerwünschte Wirkungen" – Abschnitt "Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)" ). Xeljanz sollte bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Magen-Darm-Perforation (z.B. Patienten mit Divertikulitis in der Vorgeschichte oder Patienten, die nichtsteroidale Antiphlogistika, Kortikosteroide und Opioide einnehmen) mit Vorsicht angewendet werden. Bei Auftreten von Abdominalsymptomen sind die Patienten auf Vorhandensein einer Magen-Darm Perforation zu untersuchen. Patienten mit neu auftretenden abdominalen Symptomen sollten umgehend untersucht werden, um eine Magen-Darm Perforation frühzeitig zu erkennen.
• -Unter der Behandlung mit Xeljanz wurden Lymphopenie, Neutropenie und Anämie berichtet. Ein Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung, nach 4- bis 8-wöchiger Behandlung und danach alle 3 Monate bestimmt werden.
• +Unter der Behandlung mit Xeljanz wurden Lymphopenie, Neutropenie und Anämie berichtet. Ein Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung, nach 4- bis 8-wöchiger Behandlung und danach alle 3 Monate bestimmt werden.
• -Lymphozytenzahlen <500/mm3 sind häufiger und in ausgeprägterer Form unter Anwendung von 2x täglich 10 mg Tofacitinib aufgetreten.
• +Lymphozytenzahlen <500/mm3 sind häufiger und in ausgeprägterer Form unter Anwendung von 2x täglich 10 mg Tofacitinib aufgetreten.
• -Die Behandlung mit Xeljanz war mit einem Anstieg der Blutfettwerte, wie etwa des Gesamtcholesterins, des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL) und des Lipoprotein-Cholesterins hoher Dichte (HDL), assoziiert. Eine Maximierung dieser Effekte war im Allgemeinen innerhalb von 6 Wochen zu beobachten. Auch in einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor wurde ein Anstieg des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und des HDL-Cholesterins beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Etwa 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Xeljanz-Therapie sollte eine Untersuchung der Blutfettwerte erfolgen.
• +Die Behandlung mit Xeljanz war mit einem Anstieg der Blutfettwerte, wie etwa des Gesamtcholesterins, des Lipoprotein-Cholesterins niedriger Dichte (LDL) und des Lipoprotein-Cholesterins hoher Dichte (HDL), assoziiert. Eine Maximierung dieser Effekte war im Allgemeinen innerhalb von 6 Wochen zu beobachten. Auch in einer grossen, randomisierten Sicherheitsstudie nach der Zulassung (PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor wurde ein Anstieg des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins und des HDL-Cholesterins beobachtet (siehe "Eigenschaften/Wirkungen" ). Etwa 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Xeljanz-Therapie sollte eine Untersuchung der Blutfettwerte erfolgen.
• -Der Impfstatus aller Patienten sollte vor Beginn der Therapie mit Xeljanz im Einklang mit den aktuellen Immunisierungsleitlinien auf den neuesten Stand gebracht werden. Lebendimpfstoffe dürfen nicht direkt vor und während der Therapie mit Xeljanz angewendet werden. Der zeitliche Abstand zwischen einer Lebendimpfung und einem Behandlungsbeginn mit Tofacitinib sollte gemäss aktueller Impfrichtlinien zu immunmodulatorischen Wirkstoffen erfolgen. Im Einklang mit diesen Richtlinien sollte, falls ein Zoster-Lebendimpfstoff verabreicht wird, ein solcher nur an Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von Windpocken oder solchen, welche seropositiv für Varizella-Zoster sind verabreicht werden. Die Impfung sollte wenigstens 2 Wochen, bevorzugt aber 4 Wochen vor dem Beginn einer Behandlung mit einem immunmodulatorischen Wirkstoff wie Tofacitinib erfolgen.
• -In einer kontrollierten klinischen Studie wurde das humorale Ansprechen auf gleichzeitige Impfung mit Influenza B, H1N1 und H3N2- sowie Pneumokokkenpolysaccharid-Vakzinen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht, die entweder Tofacitinib 10 mg 2x täglich oder Placebo erhielten. Es zeigte sich eine Abschwächung der Antwort auf die Pneumokokken Vakzine unabhängig vom Serotyp, und protektive Antikörper gegen Influenza waren numerisch niedriger. In der Kombination Tofacitinib plus Methotrexat waren diese Befunde ausgeprägter. Die klinische Bedeutung ist nicht bekannt.
• +Der Impfstatus aller Patienten sollte vor Beginn der Therapie mit Xeljanz im Einklang mit den aktuellen Immunisierungsleitlinien auf den neuesten Stand gebracht werden. Lebendimpfstoffe dürfen nicht direkt vor und während der Therapie mit Xeljanz angewendet werden. Der zeitliche Abstand zwischen einer Lebendimpfung und einem Behandlungsbeginn mit Tofacitinib sollte gemäss aktueller Impfrichtlinien zu immunmodulatorischen Wirkstoffen erfolgen. Im Einklang mit diesen Richtlinien sollte, falls ein Zoster-Lebendimpfstoff verabreicht wird, ein solcher nur an Patienten mit einer bekannten Vorgeschichte von Windpocken oder solchen, welche seropositiv für Varizella-Zoster sind verabreicht werden. Die Impfung sollte wenigstens 2 Wochen, bevorzugt aber 4 Wochen vor dem Beginn einer Behandlung mit einem immunmodulatorischen Wirkstoff wie Tofacitinib erfolgen.
• +In einer kontrollierten klinischen Studie wurde das humorale Ansprechen auf gleichzeitige Impfung mit Influenza B, H1N1 und H3N2- sowie Pneumokokkenpolysaccharid-Vakzinen bei Patienten mit rheumatoider Arthritis untersucht, die entweder Tofacitinib 10 mg 2x täglich oder Placebo erhielten. Es zeigte sich eine Abschwächung der Antwort auf die Pneumokokken Vakzine unabhängig vom Serotyp, und protektive Antikörper gegen Influenza waren numerisch niedriger. In der Kombination Tofacitinib plus Methotrexat waren diese Befunde ausgeprägter. Die klinische Bedeutung ist nicht bekannt.
• -In klinischen Studien, beispielsweise in der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe «Unerwünschte Wirkungen» – Abschnitt «Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)») und nach der Zulassung, wurden bei Patienten unter Xeljanz Frakturen beobachtet. Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Frakturen, z.B. älteren Patienten, Frauen und Patienten, die Kortikosteroide anwenden, sollte Tofacitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen verfügbar sind.
• +In klinischen Studien, beispielsweise in der Sicherheitsstudie A3921133 (siehe "Unerwünschte Wirkungen" – Abschnitt "Sicherheitsstudien nach der Zulassung (Post-authorisation Safety Studies, PASS)" ) und nach der Zulassung, wurden bei Patienten unter Xeljanz Frakturen beobachtet. Bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für Frakturen, z.B. älteren Patienten, Frauen und Patienten, die Kortikosteroide anwenden, sollte Tofacitinib nur angewendet werden, wenn keine geeigneten Behandlungsalternativen verfügbar sind.
• -Da Tofacitinib durch CYP3A4 metabolisiert wird, ist eine Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen oder induzieren, wahrscheinlich. Die Tofacitinib-Exposition ist erhöht, wenn es gleichzeitig mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) gegeben wird oder wenn die Anwendung mindestens einer Begleitmedikation zu einer mittelstarken Hemmung von CYP3A4 und zu einer starken Hemmung von CYP2C19 führt (z.B. Fluconazol) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei gleichzeitiger Verabreichung mit potenten CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) verringert sich die Tofacitinib-Exposition, was zu einem Verlust oder zu einer Verringerung des klinischen Ansprechens führen kann.
• +Da Tofacitinib durch CYP3A4 metabolisiert wird, ist eine Wechselwirkung mit Arzneimitteln, die CYP3A4 hemmen oder induzieren, wahrscheinlich. Die Tofacitinib-Exposition ist erhöht, wenn es gleichzeitig mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) gegeben wird oder wenn die Anwendung mindestens einer Begleitmedikation zu einer mittelstarken Hemmung von CYP3A4 und zu einer starken Hemmung von CYP2C19 führt (z.B. Fluconazol) (siehe "Dosierung/Anwendung" ). Bei gleichzeitiger Verabreichung mit potenten CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) verringert sich die Tofacitinib-Exposition, was zu einem Verlust oder zu einer Verringerung des klinischen Ansprechens führen kann.
• -In in vitro-Studien hatte Tofacitinib in Konzentrationen, die den totalen Cmax-Wert im Steady-State bei Dosen von 5 mg und 10 mg 2x täglich um das 80-Fache überstiegen, keinen Einfluss auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib fand sich keine Veränderung der PK von Midazolam (CYP3A4-Substrat).
• +In in vitro-Studien hatte Tofacitinib in Konzentrationen, die den totalen Cmax-Wert im Steady-State bei Dosen von 5 mg und 10 mg 2x täglich um das 80-Fache überstiegen, keinen Einfluss auf die Aktivität von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tofacitinib fand sich keine Veränderung der PK von Midazolam (CYP3A4-Substrat).
• -In vitro-Studien zeigen für Tofacitinib in Konzentrationen, die den totalen Cmax-Wert im Steady State bei Dosen von 5 mg und 10 mg 2x täglich um das 250-Fache übersteigen, keine signifikante Hemmung der Aktivität der wichtigsten menschlichen arzneimittelmetabolisierenden Uridin-5'-diphospho-Glucuronosyltransferasen (UGTs, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, und UGT2B7]) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Colitis ulcerosa.
• +In vitro-Studien zeigen für Tofacitinib in Konzentrationen, die den totalen Cmax-Wert im Steady State bei Dosen von 5 mg und 10 mg 2x täglich um das 250-Fache übersteigen, keine signifikante Hemmung der Aktivität der wichtigsten menschlichen arzneimittelmetabolisierenden Uridin-5'-diphospho-Glucuronosyltransferasen (UGTs, [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, und UGT2B7]) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis, Psoriasis-Arthritis und Colitis ulcerosa.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Tofacitinib mit 15-25 mg Methotrexat einmal wöchentlich führte zu keiner klinisch relevanten Verringerung des AUC-Werts und der Cmax von Methotrexat (um 10%, respektive 13%).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Tofacitinib mit 15-25 mg Methotrexat einmal wöchentlich führte zu keiner klinisch relevanten Verringerung des AUC-Werts und der Cmax von Methotrexat (um 10%, respektive 13%).
• -Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Xeljanz während der Schwangerschaft durchgeführt. Daten zum Plazentatransfer liegen nicht vor. Tofacitinib hat sich aber bei Ratten und Kaninchen als teratogen erwiesen, und beeinflusste bei weiblichen Ratten die Fertilität, die Geburt der Jungen und die peri-/postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Xeljanz sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• +Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Xeljanz während der Schwangerschaft durchgeführt. Daten zum Plazentatransfer liegen nicht vor. Tofacitinib hat sich aber bei Ratten und Kaninchen als teratogen erwiesen, und beeinflusste bei weiblichen Ratten die Fertilität, die Geburt der Jungen und die peri-/postnatale Entwicklung (siehe "Präklinische Daten" ). Xeljanz sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden während der Behandlung mit Xeljanz und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eine effektive Empfängnisverhütung anzuwenden.
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden während der Behandlung mit Xeljanz und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eine effektive Empfängnisverhütung anzuwenden.
• -Die folgenden Daten stammen aus 6 doppelblinden, kontrollierten Multicenter-Studien an insgesamt 3'200 mit Xeljanz behandelten Patienten.
• -Im Gesamten wurden 6'194 Patienten (Phase 1, 2, 3 und Langzeitextensionsstudien) mit unterschiedlichen Dosen Xeljanz mit einer mittleren Dauer von 3.13 Jahren behandelt, mit 19'405.8 Patientenjahren akkumulierter totaler Arzneimittelexposition basierend auf über 8 Jahren kontinuierlicher Xeljanzexposition.
• -Die in den ersten 3 Monaten am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerz, Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Hypertonie, Nausea und Diarrhö.
• +Die folgenden Daten stammen aus 6 doppelblinden, kontrollierten Multicenter-Studien an insgesamt 3'200 mit Xeljanz behandelten Patienten.
• +Im Gesamten wurden 6'194 Patienten (Phase 1, 2, 3 und Langzeitextensionsstudien) mit unterschiedlichen Dosen Xeljanz mit einer mittleren Dauer von 3.13 Jahren behandelt, mit 19'405.8 Patientenjahren akkumulierter totaler Arzneimittelexposition basierend auf über 8 Jahren kontinuierlicher Xeljanzexposition.
• +Die in den ersten 3 Monaten am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerz, Infektionen der oberen Atemwege, Nasopharyngitis, Hypertonie, Nausea und Diarrhö.
• -Die folgenden Daten schliessen 2 doppelblinde, kontrollierte, multizentrische Studien ein, in denen insgesamt 474 Patienten mit Xeljanz behandelt wurden. Alle Patienten mussten mit einer konstanten Dosis eines csDMARD (die Mehrheit erhielt Methotrexat [78.2%]) behandelt werden. Es wurde eine zusätzliche offene klinische Langzeitstudie durchgeführt, die 680 Patienten einschloss, die zuvor an einer der beiden doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien teilgenommen hatten.
• -Von den 783 Patienten, denen Xeljanz in klinischen Studien verabreicht wurde, wurden 665 Patienten 6 Monate oder länger behandelt, davon 437 Patienten ein Jahr oder länger und davon 44 Patienten 24 Monate oder länger.
• -Während der ersten 3 Monate waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Bronchitis, Diarrhö, Dyspepsie, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Nasopharyngitis und Pharyngitis.
• +Die folgenden Daten schliessen 2 doppelblinde, kontrollierte, multizentrische Studien ein, in denen insgesamt 474 Patienten mit Xeljanz behandelt wurden. Alle Patienten mussten mit einer konstanten Dosis eines csDMARD (die Mehrheit erhielt Methotrexat [78.2%]) behandelt werden. Es wurde eine zusätzliche offene klinische Langzeitstudie durchgeführt, die 680 Patienten einschloss, die zuvor an einer der beiden doppelblinden, kontrollierten klinischen Studien teilgenommen hatten.
• +Von den 783 Patienten, denen Xeljanz in klinischen Studien verabreicht wurde, wurden 665 Patienten 6 Monate oder länger behandelt, davon 437 Patienten ein Jahr oder länger und davon 44 Patienten 24 Monate oder länger.
• +Während der ersten 3 Monate waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen Bronchitis, Diarrhö, Dyspepsie, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Nasopharyngitis und Pharyngitis.
• -Xeljanz 5 mg 2x täglich wurde bei Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (AS) in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie (Studie AS-I) und in einer randomisierten, dosisfindenden, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie (Studie AS-II) untersucht.
• -Die folgenden Daten stammen aus den oben genannten Studien, in denen insgesamt 420 Patienten entweder mit Xeljanz 5 mg (AS-I und AS-II), oder anderen Dosierungen behandelt wurden.
• -Von den 316 Patienten, die bis zu 48 Wochen lang mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelt wurden, wurden 253 Patienten über einen Zeitraum von 6 Monaten oder länger behandelt, und von diesen 253 Patienten wurden 108 Patienten über 12 Monate oder länger behandelt.
• -Bei aktiver ankylosierender Spondylitis waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen während der ersten 16 Wochen in den kontrollierten klinischen Studien (die bei ≥2% der mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelten Patienten auftraten) Diarrhö, Ermüdung, Influenza, Nasopharyngitis, virale Atemwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Proteinurie und Kopfschmerz.
• -Unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten unter Behandlung mit 5 mg Tofacitinib BID für bis zu 48 Wochen (n=316) in den klinischen Studien mit einer Häufigkeit von ≥5 % gemeldet wurden, waren Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege. In dieser Kohorte traten bei 8 (1.9%) Patienten 11 schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf, wobei schwerwiegende unerwünschte Wirkungen in der Kategorie Muskuloskelettal- und Bindegewebsstörungen am häufigsten gemeldet wurden.
• +Xeljanz 5 mg 2x täglich wurde bei Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (AS) in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-3-Studie (Studie AS-I) und in einer randomisierten, dosisfindenden, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie (Studie AS-II) untersucht.
• +Die folgenden Daten stammen aus den oben genannten Studien, in denen insgesamt 420 Patienten entweder mit Xeljanz 5 mg (AS-I und AS-II), oder anderen Dosierungen behandelt wurden.
• +Von den 316 Patienten, die bis zu 48 Wochen lang mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelt wurden, wurden 253 Patienten über einen Zeitraum von 6 Monaten oder länger behandelt, und von diesen 253 Patienten wurden 108 Patienten über 12 Monate oder länger behandelt.
• +Bei aktiver ankylosierender Spondylitis waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen während der ersten 16 Wochen in den kontrollierten klinischen Studien (die bei ≥2% der mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelten Patienten auftraten) Diarrhö, Ermüdung, Influenza, Nasopharyngitis, virale Atemwegsinfektion, Infektion der oberen Atemwege, erhöhte Alanin-Aminotransferase, erhöhte Aspartat-Aminotransferase, Proteinurie und Kopfschmerz.
• +Unerwünschte Wirkungen, die bei Patienten unter Behandlung mit 5 mg Tofacitinib BID für bis zu 48 Wochen (n=316) in den klinischen Studien mit einer Häufigkeit von ≥5 % gemeldet wurden, waren Nasopharyngitis und Infektionen der oberen Atemwege. In dieser Kohorte traten bei 8 (1.9%) Patienten 11 schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auf, wobei schwerwiegende unerwünschte Wirkungen in der Kategorie Muskuloskelettal- und Bindegewebsstörungen am häufigsten gemeldet wurden.
• -Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 2% der mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelten Patienten auftraten und deren Rate um mindestens 1% über der Rate in der Placebo-Gruppe lag, waren erhöhter Blutspiegel der Kreatinphosphokinase, Nasopharyngitis, Pyrexie und Kopfschmerzen.
• +Unerwünschte Wirkungen, die bei mindestens 2% der mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelten Patienten auftraten und deren Rate um mindestens 1% über der Rate in der Placebo-Gruppe lag, waren erhöhter Blutspiegel der Kreatinphosphokinase, Nasopharyngitis, Pyrexie und Kopfschmerzen.
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +"Sehr häufig" (≥1/10), "häufig" (≥1/100, <1/10), "gelegentlich" (≥1/1'000, <1/100), "selten" (≥1/10'000, <1/1'000), "sehr selten" (<1/10'000).
• -*Siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen» unten.
• +*Siehe "Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen" unten.
• -In den sechs kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden während der 0 bis 3- monatigen Exposition für 0 Patienten unter Placebo und 3 Patienten (0.4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 5 mg oder 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Behandlungsgruppen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.4 (-0.05, 0.85) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte 2x täglich 5 mg und 10 mg Xeljanz Gruppe minus Placebo.
• -In den sechs kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden während der 0 bis 24-monatigen Exposition für 11 Patienten (0.6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 5 mg Xeljanz erhielten und für 13 Patienten (0.7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Xeljanzdosen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.09 (-0.45, 0.63) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 2x täglich 10 mg minus 2x täglich 5 mg Xeljanz. Fünf dieser Tumorerkrankungen waren Lymphome, welche bei Patienten unter Behandlung mit Xeljanz während einer 0 bis 24-monatigen Periode auftraten, davon waren 2 Fälle unter 2x täglich 5 mg und 3 Fälle unter 2x täglich 10 mg.
• -Zu den Tumorerkrankungen, welche bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in Langzeitextensionsstudien und anderen klinischen Studien am häufigsten beobachtet wurden, zählten Lungenkrebs und Brustkrebs, Lymphome, Melanome, kolorektale Karzinome, Prostatakrebs, Zervixkrebs, Endometriumkarzinome, Magenkrebs, Blasenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Nierenkrebs, Ovarialkarzinome und Metastasen mit unbekanntem Primärtumor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Andere Tumorerkrankungen wie Pankreaskarzinome wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung selten beobachtet.
• -In der Psoriasis-Arthritis Sicherheitspopulation, bestehend aus den 2 kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 und der Langzeitextensionsstudie (783 Patienten mit Psoriasis-Arthritis), lag die Rate der Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 0.63 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In den sechs kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden während der 0 bis 3- monatigen Exposition für 0 Patienten unter Placebo und 3 Patienten (0.4 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 5 mg oder 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Behandlungsgruppen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.4 (-0.05, 0.85) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für die kombinierte 2x täglich 5 mg und 10 mg Xeljanz Gruppe minus Placebo.
• +In den sechs kontrollierten klinischen Studien zu rheumatoider Arthritis wurden während der 0 bis 24-monatigen Exposition für 11 Patienten (0.6 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 5 mg Xeljanz erhielten und für 13 Patienten (0.7 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) welche 2x täglich 10 mg Xeljanz erhielten Tumorerkrankungen, ohne Berücksichtigung von NMSC, berichtet. Die Differenz der Rate zwischen den Xeljanzdosen (und das korrespondierende 95% Konfidenzintervall) betrug 0.09 (-0.45, 0.63) Ereignisse pro 100 Patientenjahre für 2x täglich 10 mg minus 2x täglich 5 mg Xeljanz. Fünf dieser Tumorerkrankungen waren Lymphome, welche bei Patienten unter Behandlung mit Xeljanz während einer 0 bis 24-monatigen Periode auftraten, davon waren 2 Fälle unter 2x täglich 5 mg und 3 Fälle unter 2x täglich 10 mg.
• +Zu den Tumorerkrankungen, welche bei Patienten mit rheumatoider Arthritis in Langzeitextensionsstudien und anderen klinischen Studien am häufigsten beobachtet wurden, zählten Lungenkrebs und Brustkrebs, Lymphome, Melanome, kolorektale Karzinome, Prostatakrebs, Zervixkrebs, Endometriumkarzinome, Magenkrebs, Blasenkrebs, Schilddrüsenkrebs, Nierenkrebs, Ovarialkarzinome und Metastasen mit unbekanntem Primärtumor (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Andere Tumorerkrankungen wie Pankreaskarzinome wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung selten beobachtet.
• +In der Psoriasis-Arthritis Sicherheitspopulation, bestehend aus den 2 kontrollierten klinischen Studien der Phase 3 und der Langzeitextensionsstudie (783 Patienten mit Psoriasis-Arthritis), lag die Rate der Tumorerkrankungen (ohne Berücksichtigung von NMSC) bei 0.63 Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenzrate (und das zugehörige 95% Konfidenzintervall) von NMSC 0.58 (0.31, 1.07) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Bei Patienten, die mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug sie 0.50 (0.26, 0.96) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien und Langzeitextensionsstudien, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.55 (0.45, 0.65) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• -In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenzrate (und das zugehörige 95% Konfidenzintervall) von NMSC 0.00 (0.00, 2.39) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien und Langzeitextensionsstudien, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.51 (0.14, 1.30) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• -In kontrollierten klinischen Studien zur Erhaltungstherapie mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich mit Patienten mit Colitis ulcerosa, wurden keine NMSC berichtet. Bei Patienten die mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenz von NMSC 1.91 (0.39, 5.59) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien zur Induktions- und Erhaltungstherapie, sowie der Langzeitextensionsstudie, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.67 (0.33, 1.19) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• -Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit rheumatoider Arthritis, die mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenzrate (und das zugehörige 95% Konfidenzintervall) von NMSC 0.58 (0.31, 1.07) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. Bei Patienten, die mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug sie 0.50 (0.26, 0.96) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien und Langzeitextensionsstudien, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.55 (0.45, 0.65) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• +In kontrollierten klinischen Studien mit Patienten mit Psoriasis-Arthritis, die mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenzrate (und das zugehörige 95% Konfidenzintervall) von NMSC 0.00 (0.00, 2.39) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien und Langzeitextensionsstudien, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.51 (0.14, 1.30) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• +In kontrollierten klinischen Studien zur Erhaltungstherapie mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich mit Patienten mit Colitis ulcerosa, wurden keine NMSC berichtet. Bei Patienten die mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelt wurden, betrug die Inzidenz von NMSC 1.91 (0.39, 5.59) Ereignisse pro 100 Patientenjahre. In der Sicherheitspopulation, aus kontrollierten Studien zur Induktions- und Erhaltungstherapie, sowie der Langzeitextensionsstudie, betrug die allgemeine Inzidenzrate von NMSC für alle Patienten, die mit Tofacitinib behandelt wurden 0.67 (0.33, 1.19) Ereignisse pro 100 Patientenjahre.
• +Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs werden regelmässige Hautuntersuchungen empfohlen (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In den kontrollierten klinischen Studien über 6 Monate und 24 Monate betrug die Inzidenzrate (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) für schwerwiegende Infektionen in der Gruppe unter Behandlung mit einer Monotherapie mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich 1.7. In der Gruppe unter Behandlung mit einer Monotherapie mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich betrug die Inzidenzrate (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) 1.6. In der Placebogruppe traten 0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre auf und in der MTX-Gruppe betrug die Inzidenzrate (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) 1.9.
• +In den kontrollierten klinischen Studien über 6 Monate und 24 Monate betrug die Inzidenzrate (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) für schwerwiegende Infektionen in der Gruppe unter Behandlung mit einer Monotherapie mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich 1.7. In der Gruppe unter Behandlung mit einer Monotherapie mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich betrug die Inzidenzrate (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) 1.6. In der Placebogruppe traten 0 Ereignisse pro 100 Patientenjahre auf und in der MTX-Gruppe betrug die Inzidenzrate (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) 1.9.
• -In dem Kollektiv mit jeglicher Exposition zur Beurteilung der Langzeitsicherheit betrugen die Gesamtinzidenzraten (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) für schwerwiegende Infektionen in der mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelten Gruppe 2.4 und in der mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelten Gruppe 3.0. Zu den häufigsten schwerwiegenden Infektionen gehörten Lungenentzündung, Herpes zoster, Harnwegsinfektionen, Zellulitis, Gastroenteritis und Divertikulitis. Es wurden Fälle von opportunistischen Infektionen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In dem Kollektiv mit jeglicher Exposition zur Beurteilung der Langzeitsicherheit betrugen die Gesamtinzidenzraten (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre) für schwerwiegende Infektionen in der mit 5 mg Tofacitinib 2x täglich behandelten Gruppe 2.4 und in der mit 10 mg Tofacitinib 2x täglich behandelten Gruppe 3.0. Zu den häufigsten schwerwiegenden Infektionen gehörten Lungenentzündung, Herpes zoster, Harnwegsinfektionen, Zellulitis, Gastroenteritis und Divertikulitis. Es wurden Fälle von opportunistischen Infektionen berichtet (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -In den kombinierten klinischen Studien der Phasen 2 und 3 betrug während des placebokontrollierten Zeitraums von bis zu 16 Wochen die Häufigkeit von Infektionen in der Gruppe mit Xeljanz 5 mg 2x täglich (185 Patienten) 27.6%. In den kombinierten klinischen Studien der Phase 2 und Phase 3 betrug die Häufigkeit von Infektionen bei den 316 Patienten, die bis zu 48 Wochen lang mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelt wurden, 35.1%.
• +In den kombinierten klinischen Studien der Phasen 2 und 3 betrug während des placebokontrollierten Zeitraums von bis zu 16 Wochen die Häufigkeit von Infektionen in der Gruppe mit Xeljanz 5 mg 2x täglich (185 Patienten) 27.6%. In den kombinierten klinischen Studien der Phase 2 und Phase 3 betrug die Häufigkeit von Infektionen bei den 316 Patienten, die bis zu 48 Wochen lang mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelt wurden, 35.1%.
• -In den kombinierten klinischen Studien der Phasen 2 und 3 kam es bei 316 Patienten, die bis zu 48 Wochen lang mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelt wurden, zu einer schweren Infektion (0.3%) (aseptische Meningitis).
• +In den kombinierten klinischen Studien der Phasen 2 und 3 kam es bei 316 Patienten, die bis zu 48 Wochen lang mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelt wurden, zu einer schweren Infektion (0.3%) (aseptische Meningitis).
• -Von den 4'271 Patienten, die in die RA-Studien I–VI aufgenommen wurden (siehe «Pharmakodynamik»), waren insgesamt 608 RA-Patienten mindestens 65 Jahre alt, davon waren 85 Patienten mindestens 75 Jahre alt. Die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen bei mit Tofacitinib behandelten Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren war höher als bei Patienten unter 65 Jahren (4.8 pro 100 Patientenjahre gegenüber 2.4 pro 100 Patientenjahre).
• -Da in der älteren Bevölkerung Infektionen im Allgemeinen häufiger auftreten, ist bei der Behandlung älterer Patienten Vorsicht geboten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Von den 4'271 Patienten, die in die RA-Studien I–VI aufgenommen wurden (siehe "Pharmakodynamik" ), waren insgesamt 608 RA-Patienten mindestens 65 Jahre alt, davon waren 85 Patienten mindestens 75 Jahre alt. Die Häufigkeit schwerwiegender Infektionen bei mit Tofacitinib behandelten Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren war höher als bei Patienten unter 65 Jahren (4.8 pro 100 Patientenjahre gegenüber 2.4 pro 100 Patientenjahre).
• +Da in der älteren Bevölkerung Infektionen im Allgemeinen häufiger auftreten, ist bei der Behandlung älterer Patienten Vorsicht geboten (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
• -Daten aus einer nicht-interventionellen Sicherheitsstudie nach der Zulassung zur Anwendung von Tofacitinib bei RA-Patienten aus einem Register (US CorEvitas) zeigten, dass die Inzidenzrate schwerwiegender Infektionen bei der 1x täglich angewendeten 11-mg-Retardtablette zahlenmässig höher war als bei der 2x täglich angewendeten 5-mg-Filmtablette. Die unberechtigten Inzidenzraten (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre, 95 %-KI) (d.h. nicht berichtigt nach Alter oder Geschlecht) ab Verfügbarkeit jeder Formulierung 12 Monate nach Beginn der Behandlung betrugen 3.45 (1.93; 5.69) und 2.78 (1.74; 4.21) und nach 36 Monaten 4.71 (3.08; 6.91) und 2.79 (2.01; 3.77) in der Gruppe der Anwender der 11-mg-Retardtablette 1x täglich bzw. der 5-mg-Filmtablette 2x täglich. Die unberichtigte Hazard Ratio betrug 1.30 (95 %-KI: 0.67; 2.50) nach 12 Monaten und 1.93 (95 %-KI: 1.15; 3.24) nach 36 Monaten bei Anwendung der 11-mg-Retardtablette 1x täglich im Vergleich zu der 5-mg-Filmtablette 2x täglich. Die Daten basieren auf einer kleinen Anzahl von Patienten mit Ereignissen mit relativ grossen Konfidenzintervallen und begrenzter Nachbeobachtungsdauer.
• +Daten aus einer nicht-interventionellen Sicherheitsstudie nach der Zulassung zur Anwendung von Tofacitinib bei RA-Patienten aus einem Register (US CorEvitas) zeigten, dass die Inzidenzrate schwerwiegender Infektionen bei der 1x täglich angewendeten 11-mg-Retardtablette zahlenmässig höher war als bei der 2x täglich angewendeten 5-mg-Filmtablette. Die unberechtigten Inzidenzraten (Patienten mit Ereignissen pro 100 Patientenjahre, 95 %-KI) (d.h. nicht berichtigt nach Alter oder Geschlecht) ab Verfügbarkeit jeder Formulierung 12 Monate nach Beginn der Behandlung betrugen 3.45 (1.93; 5.69) und 2.78 (1.74; 4.21) und nach 36 Monaten 4.71 (3.08; 6.91) und 2.79 (2.01; 3.77) in der Gruppe der Anwender der 11-mg-Retardtablette 1x täglich bzw. der 5-mg-Filmtablette 2x täglich. Die unberichtigte Hazard Ratio betrug 1.30 (95 %-KI: 0.67; 2.50) nach 12 Monaten und 1.93 (95 %-KI: 1.15; 3.24) nach 36 Monaten bei Anwendung der 11-mg-Retardtablette 1x täglich im Vergleich zu der 5-mg-Filmtablette 2x täglich. Die Daten basieren auf einer kleinen Anzahl von Patienten mit Ereignissen mit relativ grossen Konfidenzintervallen und begrenzter Nachbeobachtungsdauer.
• -Bei der ORAL Surveillance (A3921133) handelte es sich um eine grosse (n=4362), randomisierte, aktiv kontrollierte Sicherheitsstudie nach der Zulassung (Post-Authorisation Safety Surveillance Study, PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor (definiert als: gegenwärtiges Rauchen, Diagnose einer Hypertonie, Diabetes mellitus, familiäre Vorbelastung für vorzeitige koronare Herzerkrankung, vorbestehende koronare arterielle Verschlusskrankheit, einschliesslich revaskularisierender Massnahmen in der Vorgeschichte, koronararteriellem Bypass, Myokardinfarkt, Herzstillstand, instabiler Angina pectoris, akutem Koronarsyndrom sowie bestehender extraartikulärer Manifestationen der RA, z.B. Noduli, Sjögren-Syndrom, Anämie bei chronischer Entzündung, Lungenmanifestationen). Die Patienten mussten bei Aufnahme in die Studie mit einer feststehenden Dosis Methotrexat behandelt sein; eine Dosisanpassung war während der Studie erlaubt. Die Mehrzahl (über 90%) der Tofacitinib-Patienten, die aktuelle oder frühere Raucher waren, hatte eine Raucherdauer von mehr als 10 Jahren und einen Median von 35.0 bzw. 39.0 Raucherjahren.
• -In dieser offenen Studie wurden Patienten im Verhältnis 1:1:1 auf 2x täglich 10 mg Tofacitinib, 2x täglich 5 mg Tofacitinib oder einen TNF-Inhibitor (entweder 50 mg Etanercept 1x wöchentlich oder 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen) randomisiert. Der kombinierte primäre Endpunkt bestand aus adjudizierten Krebserkrankungen (ausser nicht-melanozytärem Hautkrebs, NMSC) und adjudizierten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (major adverse cardiovascular events, MACE). Kumulative Inzidenz und statistische Auswertung der Endpunkte waren verblindet. Es handelte sich um eine ereignisgesteuerte Studie, in der mindestens 1'500 Patienten 3 Jahre lang nachbeobachtet werden mussten. Die Studienmedikation mit 2x täglich 10 mg Tofacitinib wurde abgesetzt und die Patienten auf 2x täglich 5 mg umgestellt, da venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) als dosisabhängiges Signal festgestellt wurden. Für Patienten im Behandlungsarm mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich wurden die vor und nach dem Dosiswechsel erhobenen Daten in ihrer ursprünglich randomisierten Behandlungsgruppe analysiert.
• +Bei der ORAL Surveillance (A3921133) handelte es sich um eine grosse (n=4362), randomisierte, aktiv kontrollierte Sicherheitsstudie nach der Zulassung (Post-Authorisation Safety Surveillance Study, PASS) bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ab einem Alter von 50 Jahren mit mindestens einem weiteren kardiovaskulären Risikofaktor (definiert als: gegenwärtiges Rauchen, Diagnose einer Hypertonie, Diabetes mellitus, familiäre Vorbelastung für vorzeitige koronare Herzerkrankung, vorbestehende koronare arterielle Verschlusskrankheit, einschliesslich revaskularisierender Massnahmen in der Vorgeschichte, koronararteriellem Bypass, Myokardinfarkt, Herzstillstand, instabiler Angina pectoris, akutem Koronarsyndrom sowie bestehender extraartikulärer Manifestationen der RA, z.B. Noduli, Sjögren-Syndrom, Anämie bei chronischer Entzündung, Lungenmanifestationen). Die Patienten mussten bei Aufnahme in die Studie mit einer feststehenden Dosis Methotrexat behandelt sein; eine Dosisanpassung war während der Studie erlaubt. Die Mehrzahl (über 90%) der Tofacitinib-Patienten, die aktuelle oder frühere Raucher waren, hatte eine Raucherdauer von mehr als 10 Jahren und einen Median von 35.0 bzw. 39.0 Raucherjahren.
• +In dieser offenen Studie wurden Patienten im Verhältnis 1:1:1 auf 2x täglich 10 mg Tofacitinib, 2x täglich 5 mg Tofacitinib oder einen TNF-Inhibitor (entweder 50 mg Etanercept 1x wöchentlich oder 40 mg Adalimumab alle zwei Wochen) randomisiert. Der kombinierte primäre Endpunkt bestand aus adjudizierten Krebserkrankungen (ausser nicht-melanozytärem Hautkrebs, NMSC) und adjudizierten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (major adverse cardiovascular events, MACE). Kumulative Inzidenz und statistische Auswertung der Endpunkte waren verblindet. Es handelte sich um eine ereignisgesteuerte Studie, in der mindestens 1'500 Patienten 3 Jahre lang nachbeobachtet werden mussten. Die Studienmedikation mit 2x täglich 10 mg Tofacitinib wurde abgesetzt und die Patienten auf 2x täglich 5 mg umgestellt, da venöse thromboembolische Ereignisse (VTE) als dosisabhängiges Signal festgestellt wurden. Für Patienten im Behandlungsarm mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich wurden die vor und nach dem Dosiswechsel erhobenen Daten in ihrer ursprünglich randomisierten Behandlungsgruppe analysiert.
• -Tabelle 1: Inzidenzrate und Hazard Ratio für MACE und Myokardinfarkt
• - Tofacitinib 5 mg 2x täglich Tofacitinib 10 mg 2x täglicha Alle Tofacitinibb TNF-Inhibitor (TNFi)
• +Tabelle 1: Inzidenzrate und Hazard Ratio für MACE und Myokardinfarkt
• + Tofacitinib 5 mg 2x Tofacitinib 10 mg Alle Tofacitinibb TNF-Inhibitor (TNFi)
• + täglich 2x täglicha
• +
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.91 (0.67; 1.21) 1.05 (0.78; 1.38) 0.98 (0.79; 1.19) 0.73 (0.52; 1.01)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.24 (0.81; 1.91) 1.43 (0.94; 2.18) 1.33 (0.91; 1.94)
• +IR (95 %-KI) pro 0.91 (0.67; 1.21) 1.05 (0.78; 1.38) 0.98 (0.79; 1.19) 0.73 (0.52; 1.01)
• +100 PJ
• +HR (95 %-KI) gegenüb 1.24 (0.81; 1.91) 1.43 (0.94; 2.18) 1.33 (0.91; 1.94)
• +er TNFi
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.00 (0.00; 0.07) 0.06 (0.01; 0.18) 0.03 (0.01; 0.09) 0.06 (0.01; 0.17)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 0.00 (0.00; Inf) 1.03 (0.21; 5.11) 0.50 (0.10; 2.49)
• +IR (95 %-KI) pro 0.00 (0.00; 0.07) 0.06 (0.01; 0.18) 0.03 (0.01; 0.09) 0.06 (0.01; 0.17)
• +100 PJ
• +HR (95 %-KI) gegenüb 0.00 (0.00; Inf) 1.03 (0.21; 5.11) 0.50 (0.10; 2.49)
• +er TNFi
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.37 (0.22; 0.57) 0.33 (0.19; 0.53) 0.35 (0.24; 0.48) 0.16 (0.07; 0.31)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 2.32 (1.02; 5.30) 2.08 (0.89; 4.86) 2.20 (1.02; 4.75)
• +IR (95 %-KI) pro 0.37 (0.22; 0.57) 0.33 (0.19; 0.53) 0.35 (0.24; 0.48) 0.16 (0.07; 0.31)
• +100 PJ
• +HR (95 %-KI) gegenüb 2.32 (1.02; 5.30) 2.08 (0.89; 4.86) 2.20 (1.02; 4.75)
• +er TNFi
• -a Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer Studienänderung von Tofacitinib 10 mg 2x täglich auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich umgestellt wurden.
• -b Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg 2x täglich und Tofacitinib 10 mg 2x täglich.
• -c Auf Grundlage der Ereignisse, die während der Behandlung oder innerhalb von 60 Tagen nach Beendigung der Behandlung auftraten.
• + 
• +a Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer Studienänderung von Tofacitinib 10 mg 2x täglich auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich umgestellt wurden.
• +b Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg 2x täglich und Tofacitinib 10 mg 2x täglich.
• +c Auf Grundlage der Ereignisse, die während der Behandlung oder innerhalb von 60 Tagen nach Beendigung der Behandlung auftraten.
• -Die folgenden prädiktiven Faktoren für die Entwicklung eines MI (tödlich und nicht tödlich) wurden mithilfe eines multivariaten Cox-Modells mit rückwärtiger Selektion identifiziert: Alter ≥65 Jahre, männlich, Raucher oder ehemaliger Raucher, Diabetes in der Anamnese und vorbestehende koronare Herzkrankheit (einschliesslich Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, stabile Angina pectoris oder Koronararterieneingriffen) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die folgenden prädiktiven Faktoren für die Entwicklung eines MI (tödlich und nicht tödlich) wurden mithilfe eines multivariaten Cox-Modells mit rückwärtiger Selektion identifiziert: Alter ≥65 Jahre, männlich, Raucher oder ehemaliger Raucher, Diabetes in der Anamnese und vorbestehende koronare Herzkrankheit (einschliesslich Myokardinfarkt, koronare Herzkrankheit, stabile Angina pectoris oder Koronararterieneingriffen) (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Tabelle 2: Inzidenzrate und Hazard Ratio für maligne Erkrankungen ausser NMSC
• - Tofacitinib 5 mg 2x täglich Tofacitinib 10 mg 2x täglichb Alle Tofacitinibc TNF-Inhibitor (TNFi)
• -Maligne Erkrankungen ausser NMSCa
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 1.13 (0.87; 1.45) 1.13 (0.86; 1.45) 1.13 (0.94; 1.35) 0.77 (0.55; 1.04)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.47 (1.00; 2.18) 1.48 (1.00; 2.19) 1.48 (1.04; 2.09)
• +Tabelle 2: Inzidenzrate und Hazard Ratio für maligne Erkrankungen ausser NMSC
• + Tofacitinib 5 mg 2x Tofacitinib 10 mg Alle Tofacitinibc TNF-Inhibitor (TNFi)
• + täglich 2x täglichb
• +Maligne Erkrankungen
• + ausser NMSCa
• +IR (95 %-KI) pro 1.13 (0.87; 1.45) 1.13 (0.86; 1.45) 1.13 (0.94; 1.35) 0.77 (0.55; 1.04)
• +100 PJ
• +HR (95 %-KI) gegenüb 1.47 (1.00; 2.18) 1.48 (1.00; 2.19) 1.48 (1.04; 2.09)
• +er TNFi
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.23 (0.12; 0.40) 0.32 (0.18; 0.51) 0.28 (0.19; 0.39) 0.13 (0.05; 0.26)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.84 (0.74; 4.62) 2.50 (1.04; 6.02) 2.17 (0.95; 4.93)
• +IR (95 %-KI) pro 0.23 (0.12; 0.40) 0.32 (0.18; 0.51) 0.28 (0.19; 0.39) 0.13 (0.05; 0.26)
• +100 PJ
• +HR (95 %-KI) gegenüb 1.84 (0.74; 4.62) 2.50 (1.04; 6.02) 2.17 (0.95; 4.93)
• +er TNFi
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.07 (0.02; 0.18) 0.11 (0.04; 0.24) 0.09 (0.04; 0.17) 0.02 (0.00; 0.10)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 3.99 (0.45; 35.70) 6.24 (0.75; 51.86) 5.09 (0.65; 39.78)
• +IR (95 %-KI) pro 0.07 (0.02; 0.18) 0.11 (0.04; 0.24) 0.09 (0.04; 0.17) 0.02 (0.00; 0.10)
• +100 PJ
• +HR (95 %-KI) gegenüb 3.99 (0.45; 35.70) 6.24 (0.75; 51.86) 5.09 (0.65; 39.78)
• +er TNFi
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.61 (0.41; 0.86) 0.69 (0.47; 0.96) 0.64 (0.50; 0.82) 0.32 (0.18; 0.52)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.90 (1.04; 3.47) 2.16 (1.19; 3.92) 2.02 (1.17; 3.50)
• +IR (95 %-KI) pro 0.61 (0.41; 0.86) 0.69 (0.47; 0.96) 0.64 (0.50; 0.82) 0.32 (0.18; 0.52)
• +100 PJ
• +HR (95 %-KI) gegenüb 1.90 (1.04; 3.47) 2.16 (1.19; 3.92) 2.02 (1.17; 3.50)
• +er TNFi
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.37 (0.22; 0.58) 0.33 (0.19; 0.54) 0.35 (0.24; 0.49) 0.26 (0.14; 0.44)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.43 (0.71; 2.90) 1.28 (0.61; 2.66) 1.36 (0.72; 2.56)
• -Kutanes Plattenepithelkarzinoma
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.29 (0.16; 0.48) 0.45 (0.29; 0.69) 0.37 (0.26; 0.51) 0.16 (0.07; 0.31)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.82 (0.77; 4.30) 2.86 (1.27; 6.43) 2.32 (1.08; 4.99)
• +IR (95 %-KI) pro 0.37 (0.22; 0.58) 0.33 (0.19; 0.54) 0.35 (0.24; 0.49) 0.26 (0.14; 0.44)
• +100 PJ
• +HR (95 %-KI) gegenüb 1.43 (0.71; 2.90) 1.28 (0.61; 2.66) 1.36 (0.72; 2.56)
• +er TNFi
• +Kutanes Plattenepith
• +elkarzinoma
• +IR (95 %-KI) pro 0.29 (0.16; 0.48) 0.45 (0.29; 0.69) 0.37 (0.26; 0.51) 0.16 (0.07; 0.31)
• +100 PJ
• +HR (95 %-KI) gegenüb 1.82 (0.77; 4.30) 2.86 (1.27; 6.43) 2.32 (1.08; 4.99)
• +er TNFi
• -a Bei malignen Erkrankungen ausser NMSC, Lungenkrebs und Lymphom auf der Grundlage der Ereignisse, die während der Behandlung oder nach Absetzen der Behandlung bis Studienende auftraten. Bei NMSC auf der Grundlage von Ereignissen, die während der Behandlung oder innerhalb von 28 Tagen nach Absetzen der Behandlung auftraten.
• -b Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer Studienänderung von Tofacitinib 10 mg 2x täglich auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich umgestellt wurden.
• -c Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg 2x täglich und Tofacitinib 10 mg 2x täglich.
• + 
• +a Bei malignen Erkrankungen ausser NMSC, Lungenkrebs und Lymphom auf der Grundlage der Ereignisse, die während der Behandlung oder nach Absetzen der Behandlung bis Studienende auftraten. Bei NMSC auf der Grundlage von Ereignissen, die während der Behandlung oder innerhalb von 28 Tagen nach Absetzen der Behandlung auftraten.
• +b Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer Studienänderung von Tofacitinib 10 mg 2x täglich auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich umgestellt wurden.
• +c Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg 2x täglich und Tofacitinib 10 mg 2x täglich.
• -Die folgenden prädiktiven Faktoren für die Entwicklung von malignen Erkrankungen, ausser NMSC, wurden mit einem multivariaten Cox-Modell mit rückwärtiger Selektion identifiziert: Alter ≥65 Jahre und Raucher oder ehemaliger Raucher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Die folgenden prädiktiven Faktoren für die Entwicklung von malignen Erkrankungen, ausser NMSC, wurden mit einem multivariaten Cox-Modell mit rückwärtiger Selektion identifiziert: Alter ≥65 Jahre und Raucher oder ehemaliger Raucher (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -In der Sicherheitsstudie A3921133 hatten Patienten, die mit 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden, eine höhere Inzidenz bezogen auf die Gesamtmortalität als diejenigen, die mit 5 mg Xeljanz 2x täglich oder mit TNF-Inhibitoren behandelt wurden (Tabelle 3).
• +In der Sicherheitsstudie A3921133 hatten Patienten, die mit 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden, eine höhere Inzidenz bezogen auf die Gesamtmortalität als diejenigen, die mit 5 mg Xeljanz 2x täglich oder mit TNF-Inhibitoren behandelt wurden (Tabelle 3).
• - Tofacitinib 5 mg 2x täglich Tofacitinib 10 mg 2x täglichb Alle Tofacitinibc TNF-Inhibitor (TNFi)
• + Tofacitinib 5 mg 2x Tofacitinib 10 mg Alle Tofacitinibc TNF-Inhibitor(TNFi)
• + täglich 2x täglichb
• +
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.50 (0.33; 0.74) 0.80 (0.57; 1.09) 0.65 (0.50; 0.82) 0.34 (0.20; 0.54)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.49 (0.81; 2.74) 2.37 (1.34; 4.18) 1.91 (1.12; 3.27)
• -Infektionen mit tödlichem Ausgang
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.08 (0.02; 0.20) 0.18 (0.08; 0.35) 0.13 (0.07; 0.22) 0.06 (0.01; 0.17)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.30 (0.29; 5.79) 3.10 (0.84; 11.45) 2.17 (0.62; 7.62)
• -KV-Ereignisse mit tödlichem Ausgang
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.25 (0.13; 0.43) 0.41 (0.25; 0.63) 0.33 (0.23; 0.46) 0.20 (0.10; 0.36)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.26 (0.55; 2.88) 2.05 (0.96; 4.39) 1.65 (0.81; 3.34)
• -Maligne Erkrankungen mit tödlichem Ausgang
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.10 (0.03; 0.23) 0.00 (0.00; 0.08) 0.05 (0.02; 0.12) 0.02 (0.00; 0.11)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 4.88 (0.57; 41.74) 0 (0.00; Inf) 2.53 (0.30; 21.64)
• +IR (95 %-KI) pro 0.50 (0.33; 0.74) 0.80 (0.57; 1.09) 0.65 (0.50; 0.82) 0.34 (0.20; 0.54)
• +100 PJ
• +HR (95 %-KI) gegenüb 1.49 (0.81; 2.74) 2.37 (1.34; 4.18) 1.91 (1.12; 3.27)
• +er TNFi
• +Infektionen mit
• +tödlichem Ausgang
• +IR (95 %-KI) pro 0.08 (0.02; 0.20) 0.18 (0.08; 0.35) 0.13 (0.07; 0.22) 0.06 (0.01; 0.17)
• +100 PJ
• +HR (95 %-KI) gegenüb 1.30 (0.29; 5.79) 3.10 (0.84; 11.45) 2.17 (0.62; 7.62)
• +er TNFi
• +KV-Ereignisse mit
• +tödlichem Ausgang
• +IR (95 %-KI) pro 0.25 (0.13; 0.43) 0.41 (0.25; 0.63) 0.33 (0.23; 0.46) 0.20 (0.10; 0.36)
• +100 PJ
• +HR (95 %-KI) gegenüb 1.26 (0.55; 2.88) 2.05 (0.96; 4.39) 1.65 (0.81; 3.34)
• +er TNFi
• +Maligne Erkrankungen
• + mit tödlichem
• +Ausgang
• +IR (95 %-KI) pro 0.10 (0.03; 0.23) 0.00 (0.00; 0.08) 0.05 (0.02; 0.12) 0.02 (0.00; 0.11)
• +100 PJ
• +HR (95 %-KI) gegenüb 4.88 (0.57; 41.74) 0 (0.00; Inf) 2.53 (0.30; 21.64)
• +er TNFi
• -a Auf der Grundlage von Ereignissen, die während der Behandlung oder innerhalb von 28 Tagen nach Absetzen der Behandlung auftraten.
• -b Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer Studienänderung von Tofacitinib 10 mg 2x täglich auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich umgestellt wurden.
• -c Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg 2x täglich und Tofacitinib 10 mg 2x täglich.
• + 
• +a Auf der Grundlage von Ereignissen, die während der Behandlung oder innerhalb von 28 Tagen nach Absetzen der Behandlung auftraten.
• +b Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer Studienänderung von Tofacitinib 10 mg 2x täglich auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich umgestellt wurden.
• +c Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg 2x täglich und Tofacitinib 10 mg 2x täglich.
• -Tabelle 4: Inzidenzrate und Hazard Ratio für thromboembolische Ereignisse
• - Tofacitinib 5 mg 2x täglich Tofacitinib 10 mg 2x täglicha Alle Tofacitinibb TNF-Inhibitor (TNFi)
• +Tabelle 4: Inzidenzrate und Hazard Ratio für thromboembolische Ereignisse
• + Tofacitinib 5 mg 2x Tofacitinib 10 mg Alle Tofacitinibb TNF-Inhibitor (TNFi)
• + täglich 2x täglicha
• +
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.33 (0.19; 0.53) 0.70 (0.49; 0.99) 0.51 (0.38; 0.67) 0.20 (0.10; 0.37)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.66 (0.76; 3.63) 3.52 (1.74; 7.12) 2.56 (1.30; 5.05)
• +IR (95 %-KI) pro 0.33 (0.19; 0.53) 0.70 (0.49; 0.99) 0.51 (0.38; 0.67) 0.20 (0.10; 0.37)
• +100 PJ
• +HR (95 %-KI) gegenüb 1.66 (0.76; 3.63) 3.52 (1.74; 7.12) 2.56 (1.30; 5.05)
• +er TNFi
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.17 (0.08; 0.33) 0.50 (0.32; 0.74) 0.33 (0.23; 0.46) 0.06 (0.01; 0.17)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 2.93 (0.79; 10.83) 8.26 (2.49; 27.43) 5.53 (1.70; 18.02)
• +IR (95 %-KI) pro 0.17 (0.08; 0.33) 0.50 (0.32; 0.74) 0.33 (0.23; 0.46) 0.06 (0.01; 0.17)
• +100 PJ
• +HR (95 %-KI) gegenüb 2.93 (0.79; 10.83) 8.26 (2.49; 27.43) 5.53 (1.70; 18.02)
• +er TNFi
• -IR (95 %-KI) pro 100 PJ 0.21 (0.11; 0.38) 0.31 (0.17; 0.51) 0.26 (0.17; 0.38) 0.14 (0.06; 0.29)
• -HR (95 %-KI) gegenüber TNFi 1.54 (0.60; 3.97) 2.21 (0.90; 5.43) 1.87 (0.81; 4.30)
• +IR (95 %-KI) pro 0.21 (0.11; 0.38) 0.31 (0.17; 0.51) 0.26 (0.17; 0.38) 0.14 (0.06; 0.29)
• +100 PJ
• +HR (95 %-KI) gegenüb 1.54 (0.60; 3.97) 2.21 (0.90; 5.43) 1.87 (0.81; 4.30)
• +er TNFi
• -IR (95% KI) per 100 PY 0.92 (0.68, 1.22) 0.94 (0.68, 1.25) 0.93 (0.75, 1.14) 0.82 (0.59, 1.12)
• -HR (95% KI) vs TNFi 1.12 (0.74, 1.70) 1.14 (0.75, 1.74) 1.13 (0.78, 1.63)
• +IR (95% KI) per 100 0.92 (0.68, 1.22) 0.94 (0.68, 1.25) 0.93 (0.75, 1.14) 0.82 (0.59, 1.12)
• +PY
• +HR (95% KI) vs TNFi 1.12 (0.74, 1.70) 1.14 (0.75, 1.74) 1.13 (0.78, 1.63)
• -a Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer Studienänderung von Tofacitinib 10 mg 2x täglich auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich umgestellt wurden.
• -b Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg 2x täglich und Tofacitinib 10 mg 2x täglich.
• -c Auf der Grundlage von Ereignissen, die während der Behandlung oder innerhalb von 28 Tagen nach Absetzen der Behandlung auftraten.
• + 
• +a Die Behandlungsgruppe mit Tofacitinib 10 mg 2x täglich umfasst Daten von Patienten, die infolge einer Studienänderung von Tofacitinib 10 mg 2x täglich auf Tofacitinib 5 mg 2x täglich umgestellt wurden.
• +b Kombinierte Daten von Tofacitinib 5 mg 2x täglich und Tofacitinib 10 mg 2x täglich.
• +c Auf der Grundlage von Ereignissen, die während der Behandlung oder innerhalb von 28 Tagen nach Absetzen der Behandlung auftraten.
• -Die Inzidenzraten (Ereignisse pro 100 Patientenjahre; 95 %-KI) für Magen-Darm-Perforationen waren 0.17 (0.08; 0.33) für 5 mg Xeljanz 2x täglich, 0.10 (0.03; 0.24) für 10 mg Xeljanz 2x täglich, 0.14 (0.08; 0.23) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.08 (0.02; 0.20) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95 %-KI) 2.20 (0.68; 7.15) für 5 mg Xeljanz 2x täglich, 1.29 (0.35; 4.80) für 10 mg Xeljanz 2x täglich und 1.76 (0.58; 5.34) für alle Xeljanz-Gruppen.
• +Die Inzidenzraten (Ereignisse pro 100 Patientenjahre; 95 %-KI) für Magen-Darm-Perforationen waren 0.17 (0.08; 0.33) für 5 mg Xeljanz 2x täglich, 0.10 (0.03; 0.24) für 10 mg Xeljanz 2x täglich, 0.14 (0.08; 0.23) für alle Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und 0.08 (0.02; 0.20) für TNF-Inhibitoren. Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren betrug die HR (95 %-KI) 2.20 (0.68; 7.15) für 5 mg Xeljanz 2x täglich, 1.29 (0.35; 4.80) für 10 mg Xeljanz 2x täglich und 1.76 (0.58; 5.34) für alle Xeljanz-Gruppen.
• -Die Inzidenzraten (Ereignisse pro 100 Patientenjahre; 95 %-KI) für Frakturen waren bei 2x täglich 5 mg Xeljanz, 2x täglich 10 mg Xeljanz, allen Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und TNF-Inhibitoren 2.79 (2.34; 3.30), 2.87 (2.40; 3.40), 2.83 (2.50; 3.19) bzw. 2.27 (1.87; 2.74). Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren lag die HR (95 %-KI) bei 2x täglich 5 mg Xeljanz, 2x täglich 10 mg Xeljanz und allen Xeljanz-Gruppen bei 1.23 (0.96; 1.58), 1.26 (0.97; 1.62) bzw. 1.24 (0.99; 1.55).
• +Die Inzidenzraten (Ereignisse pro 100 Patientenjahre; 95 %-KI) für Frakturen waren bei 2x täglich 5 mg Xeljanz, 2x täglich 10 mg Xeljanz, allen Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) und TNF-Inhibitoren 2.79 (2.34; 3.30), 2.87 (2.40; 3.40), 2.83 (2.50; 3.19) bzw. 2.27 (1.87; 2.74). Im Vergleich zu TNF-Inhibitoren lag die HR (95 %-KI) bei 2x täglich 5 mg Xeljanz, 2x täglich 10 mg Xeljanz und allen Xeljanz-Gruppen bei 1.23 (0.96; 1.58), 1.26 (0.97; 1.62) bzw. 1.24 (0.99; 1.55).
• -Tofacitinib ist ein selektiver Inhibitor der Familie der Janus Kinasen (JAK1, JAK2, JAK3 sowie, in geringerem Umfang, TyK2). Auf zellulärer Ebene, wo die Signalübertragung durch Janus Kinasen von einer Rezeptordimerisierung abhängt, hemmt Tofacitinib bevorzugt die Signalübertragung über JAK3- und/oder JAK1-Rezeptorheterodimere mit funktioneller Selektivität gegen Rezeptoren aus JAK2-Dimeren. Die Hemmung von JAK1 und JAK3 durch Tofacitinib hat eine Blockierung der Signalübertragung durch Zytokinrezeptoren welche über eine sogenannte «common gamma chain» verfügen zur Folge (Rezeptoren für IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21). Diese Zytokine sind wesentlich an der Aktivierung, Proliferation und Funktion von Lymphozyten beteiligt und somit kommt es zur Modulierung verschiedener Aspekte der Immunantwort. Darüber hinaus bewirkt die Hemmung von JAK1 eine Abschwächung der Signalübertragung durch inflammatorische Zytokine wie IL-6 und IFN-γ. In höheren Konzentrationen könnte es über die Hemmung der JAK2-Signalübertragung zu einer Hemmung der Erythropoietin-Signalübertragung kommen.
• +Tofacitinib ist ein selektiver Inhibitor der Familie der Janus Kinasen (JAK1, JAK2, JAK3 sowie, in geringerem Umfang, TyK2). Auf zellulärer Ebene, wo die Signalübertragung durch Janus Kinasen von einer Rezeptordimerisierung abhängt, hemmt Tofacitinib bevorzugt die Signalübertragung über JAK3- und/oder JAK1-Rezeptorheterodimere mit funktioneller Selektivität gegen Rezeptoren aus JAK2-Dimeren. Die Hemmung von JAK1 und JAK3 durch Tofacitinib hat eine Blockierung der Signalübertragung durch Zytokinrezeptoren welche über eine sogenannte "common gamma chain" verfügen zur Folge (Rezeptoren für IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 und IL-21). Diese Zytokine sind wesentlich an der Aktivierung, Proliferation und Funktion von Lymphozyten beteiligt und somit kommt es zur Modulierung verschiedener Aspekte der Immunantwort. Darüber hinaus bewirkt die Hemmung von JAK1 eine Abschwächung der Signalübertragung durch inflammatorische Zytokine wie IL-6 und IFN-γ. In höheren Konzentrationen könnte es über die Hemmung der JAK2-Signalübertragung zu einer Hemmung der Erythropoietin-Signalübertragung kommen.
• -Es wurden dosisabhängige Verringerungen der natürlichen Killerzellen (NK) (CD15/56+) mit Maximum etwa 8-10 Wochen nach Therapiebeginn gezeigt. Nach Beendigung der Behandlung hatten sich diese Veränderungen innerhalb von 2-6 Wochen im Allgemeinen wieder normalisiert. Die Behandlung mit Xeljanz war mit einem dosisabhängigen Anstieg der B-Lymphozyten begleitet. Veränderungen der Anzahl der zirkulierenden T-Lymphozyten und ihrer Untergruppen (CD3+, CD4+ und CD8+) waren gering.
• -Nach Langzeitbehandlung (mittlere Dauer der Behandlung mit Xeljanz von ungefähr 5 Jahren) zeigten die CD4+ und CD8+ Anzahlen einen mittleren Rückgang von 28% und 27% im Vergleich zu Studienbeginn. Im Gegensatz zum beobachteten Rückgang nach Kurzzeitdosierung zeigte die CD16/56+ natürliche Killerzellen Anzahl einen mittleren Anstieg von 73% im Vergleich zu Studienbeginn. CD19+ B-Zell Anzahlen zeigten keinen weiteren Anstieg nach Langzeitbehandlung mit Xeljanz. Diese Veränderungen kehrten bei vorübergehendem Therapieunterbruch zu den Ausgangswerten zurück. Veränderungen der IgG, IgM und IgA Spiegel waren gering.
• -Nach Beginn der Behandlung mit Xeljanz wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ein rascher Abfall des C-reaktiven Proteins (CRP) im Serum festgestellt, der während der gesamten Behandlung erhalten blieb und sich nach Beendigung der Behandlung innerhalb von 2 Wochen nicht vollständig normalisierte.
• +Es wurden dosisabhängige Verringerungen der natürlichen Killerzellen (NK) (CD15/56+) mit Maximum etwa 8-10 Wochen nach Therapiebeginn gezeigt. Nach Beendigung der Behandlung hatten sich diese Veränderungen innerhalb von 2-6 Wochen im Allgemeinen wieder normalisiert. Die Behandlung mit Xeljanz war mit einem dosisabhängigen Anstieg der B-Lymphozyten begleitet. Veränderungen der Anzahl der zirkulierenden T-Lymphozyten und ihrer Untergruppen (CD3+, CD4+ und CD8+) waren gering.
• +Nach Langzeitbehandlung (mittlere Dauer der Behandlung mit Xeljanz von ungefähr 5 Jahren) zeigten die CD4+ und CD8+ Anzahlen einen mittleren Rückgang von 28% und 27% im Vergleich zu Studienbeginn. Im Gegensatz zum beobachteten Rückgang nach Kurzzeitdosierung zeigte die CD16/56+ natürliche Killerzellen Anzahl einen mittleren Anstieg von 73% im Vergleich zu Studienbeginn. CD19+ B-Zell Anzahlen zeigten keinen weiteren Anstieg nach Langzeitbehandlung mit Xeljanz. Diese Veränderungen kehrten bei vorübergehendem Therapieunterbruch zu den Ausgangswerten zurück. Veränderungen der IgG, IgM und IgA Spiegel waren gering.
• +Nach Beginn der Behandlung mit Xeljanz wurde bei Patienten mit rheumatoider Arthritis ein rascher Abfall des C-reaktiven Proteins (CRP) im Serum festgestellt, der während der gesamten Behandlung erhalten blieb und sich nach Beendigung der Behandlung innerhalb von 2 Wochen nicht vollständig normalisierte.
• -In der obengenannten PASS-Studie betrug der prozentuale Anteil der Patienten im Behandlungsarm mit Xeljanz 5 mg 2x täglich mit mindestens einem ALT-Anstieg nach Baseline von >1x ULN, 3x ULN und 5x ULN 52.83, 6.01 bzw. 1.68. Im Behandlungsarm mit Xeljanz 10 mg 2x täglich betrug der prozentuale Anteil 54.46, 6.54 bzw. 1.97. In den Behandlungsarmen aller Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) betrug der prozentuale Anteil 53.64, 6.27 bzw. 1.82. Im Behandlungsarm mit TNF-Inhibitoren betrug der prozentuale Anteil 43.33, 3.77 bzw. 1.12.
• -Der prozentuale Anteil der Patienten im Behandlungsarm mit Xeljanz 5 mg 2x täglich mit mindestens einem AST-Anstieg nach Baseline von >1x ULN, 3x ULN und 5x ULN betrug 45.84, 3.21 bzw. 0.98. Im Behandlungsarm mit Xeljanz 10 mg 2x täglich betrug der prozentuale Anteil 51.58, 4.57 bzw. 1.62. In den Behandlungsarmen aller Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) betrug der prozentuale Anteil 48.70, 3.89 bzw. 1.30. Im Behandlungsarm mit TNF-Inhibitoren betrug der prozentuale Anteil 37.18, 2.38 bzw. 0.70.
• +In der obengenannten PASS-Studie betrug der prozentuale Anteil der Patienten im Behandlungsarm mit Xeljanz 5 mg 2x täglich mit mindestens einem ALT-Anstieg nach Baseline von >1x ULN, 3x ULN und 5x ULN 52.83, 6.01 bzw. 1.68. Im Behandlungsarm mit Xeljanz 10 mg 2x täglich betrug der prozentuale Anteil 54.46, 6.54 bzw. 1.97. In den Behandlungsarmen aller Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) betrug der prozentuale Anteil 53.64, 6.27 bzw. 1.82. Im Behandlungsarm mit TNF-Inhibitoren betrug der prozentuale Anteil 43.33, 3.77 bzw. 1.12.
• +Der prozentuale Anteil der Patienten im Behandlungsarm mit Xeljanz 5 mg 2x täglich mit mindestens einem AST-Anstieg nach Baseline von >1x ULN, 3x ULN und 5x ULN betrug 45.84, 3.21 bzw. 0.98. Im Behandlungsarm mit Xeljanz 10 mg 2x täglich betrug der prozentuale Anteil 51.58, 4.57 bzw. 1.62. In den Behandlungsarmen aller Xeljanz-Gruppen (5 mg 2x täglich und 10 mg 2x täglich kombiniert) betrug der prozentuale Anteil 48.70, 3.89 bzw. 1.30. Im Behandlungsarm mit TNF-Inhibitoren betrug der prozentuale Anteil 37.18, 2.38 bzw. 0.70.
• -In der obengenannten PASS-Studie, nach 12 Monaten, stieg der LDL-Cholesterinwert im Studienarm mit Xeljanz 5 mg 2x täglich im Mittel um 13.80%, im Studienarm mit Xeljanz 10 mg 2x täglich im Mittel um 17.04% und im TNF-Inhibitoren-Arm im Mittel um 5.50% an. Nach 24 Monaten betrug der mittlere prozentuale Anstieg 12.71, 18.14 bzw. 3.64.
• -Nach 12 Monaten stieg der HDL-Cholesterinwert im Studienarm mit 5 mg 2x täglich Xeljanz im Mittel um 11.71%, im Studienarm mit 10 mg 2x täglich Xeljanz im Mittel um 13.63% und im TNF-Inhibitoren-Arm im Mittel um 2.82% an. Nach 24 Monaten betrug der mittlere prozentuale Anstieg 11.58, 13.54 bzw. 1.42.
• +In der obengenannten PASS-Studie, nach 12 Monaten, stieg der LDL-Cholesterinwert im Studienarm mit Xeljanz 5 mg 2x täglich im Mittel um 13.80%, im Studienarm mit Xeljanz 10 mg 2x täglich im Mittel um 17.04% und im TNF-Inhibitoren-Arm im Mittel um 5.50% an. Nach 24 Monaten betrug der mittlere prozentuale Anstieg 12.71, 18.14 bzw. 3.64.
• +Nach 12 Monaten stieg der HDL-Cholesterinwert im Studienarm mit 5 mg 2x täglich Xeljanz im Mittel um 11.71%, im Studienarm mit 10 mg 2x täglich Xeljanz im Mittel um 13.63% und im TNF-Inhibitoren-Arm im Mittel um 2.82% an. Nach 24 Monaten betrug der mittlere prozentuale Anstieg 11.58, 13.54 bzw. 1.42.
• -Die Wirksamkeit von Xeljanz wurde in fünf randomisierten, doppelblinden Multicenter-Studien bei Patienten über 18 Jahren mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht, die nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden waren. Die Patienten hatten zum Zeitpunkt der Randomisierung mindestens 4-6 berührungsempfindliche und 4-6 geschwollene Gelenke. Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDs erhielten Xeljanz in einer Dosierung von 5 oder 10 mg 2x täglich entweder als Monotherapie (Studie I, 610 Patienten) oder in Kombination mit DMARDs (Studie II, 792 Patienten) bzw. in Kombination mit Methotrexat (MTX), wenn zuvor ein unzureichendes Ansprechen auf MTX festgestellt worden war (Studie III, 717 Patienten und Studie IV, 797 Patienten), oder bei mangelnder Wirksamkeit oder Unverträglichkeit mindestens eines zugelassenen, TNF hemmenden biologischen Präparats (Studie V, 399 Patienten). In jeder Studie wurden Placebo-Patienten nach 3 (Studie I und V) oder 6 Monaten (Studie II, III, IV) verblindet einer aktiven Behandlung zugeteilt.
• -Primäre Endpunkte in allen fünf Studien waren der Anteil der Patienten mit ACR20 Ansprechen (in Studie I und V in Monat 3 und in Studie II, III und IV in Monat 6), die Veränderung des HAQ-DI (Health Assesment Questionnaire-Disability Index) in Monat 3 und der Anteil von Patienten welche einen DAS28 (Disease Activity Score 28-4[ESR]) von <2.6 (in Studie I und V in Monat 3 und in Studie II, III und IV in Monat 6) erreichen.
• +Die Wirksamkeit von Xeljanz wurde in fünf randomisierten, doppelblinden Multicenter-Studien bei Patienten über 18 Jahren mit aktiver rheumatoider Arthritis untersucht, die nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR) diagnostiziert worden waren. Die Patienten hatten zum Zeitpunkt der Randomisierung mindestens 4-6 berührungsempfindliche und 4-6 geschwollene Gelenke. Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDs erhielten Xeljanz in einer Dosierung von 5 oder 10 mg 2x täglich entweder als Monotherapie (Studie I, 610 Patienten) oder in Kombination mit DMARDs (Studie II, 792 Patienten) bzw. in Kombination mit Methotrexat (MTX), wenn zuvor ein unzureichendes Ansprechen auf MTX festgestellt worden war (Studie III, 717 Patienten und Studie IV, 797 Patienten), oder bei mangelnder Wirksamkeit oder Unverträglichkeit mindestens eines zugelassenen, TNF hemmenden biologischen Präparats (Studie V, 399 Patienten). In jeder Studie wurden Placebo-Patienten nach 3 (Studie I und V) oder 6 Monaten (Studie II, III, IV) verblindet einer aktiven Behandlung zugeteilt.
• +Primäre Endpunkte in allen fünf Studien waren der Anteil der Patienten mit ACR20 Ansprechen (in Studie I und V in Monat 3 und in Studie II, III und IV in Monat 6), die Veränderung des HAQ-DI (Health Assesment Questionnaire-Disability Index) in Monat 3 und der Anteil von Patienten welche einen DAS28 (Disease Activity Score 28-4[ESR]) von <2.6 (in Studie I und V in Monat 3 und in Studie II, III und IV in Monat 6) erreichen.
• -In allen Studien wurden bei den mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten in Monat 3 und Monat 6 statistisch signifikant bessere ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten im Vergleich zu den Patienten in den Placebo-Gruppen festgestellt. Über die fünf Studien hinweg betrugen die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten für Patienten, welche mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden, 42-61%, 27-34% und 8-15%, für Patienten, welche mit 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden, 48-66%, 28-37% und 11-20% und für Patienten, welche mit Placebo behandelt wurden, 24-27%, 7-13% und 2-6%.
• -In Studie IV wurde die ACR20/50/70-Ansprechrate von Monat 12 bis Monat 24 beibehalten.
• -In Studie I, II und V stellte sich bereits innerhalb von 2 Wochen eine Verbesserung der ACR20-Ansprechrate im Placebovergleich ein.
• -In den 3-monatigen (Studie I und V) und 6-monatigen (Studie II, III und IV) kontrollierten Abschnitten der Studien wiesen die mit 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten höhere Ansprechraten auf als die mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten.
• -In Studie III waren die ACR70-Ansprechraten in Monat 6 in den mit 5 mg bzw. 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Gruppen signifikant höher als bei Anwendung von Adalimumab.
• -Der Behandlungseffekt war unabhängig vom Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, der ethnischen Zugehörigkeit, der Anzahl an Vorbehandlungen oder vom Krankheitsstatus bei den Patienten vergleichbar. Der Zeitraum bis zum Einsetzen der Wirkung war kurz (in Studien I, II und V lediglich 2 Wochen) und die Grössenordnung des Ansprechens stieg mit Fortdauer der Behandlung. Wie beim ACR-Gesamtansprechen der mit 5 mg oder 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten wurden in allen Studien durchweg auch Verbesserungen der Einzelkomponenten des ACR-Ansprechens (Anzahl der berührungsempfindlichen und geschwollenen Gelenke; Gesamtbeurteilung durch Patient und Arzt; Behinderungsindex; Schmerzbewertung und CRP) gegenüber dem Wert zum Studienbeginn und im Vergleich zu Patienten, die Placebo plus MTX oder ein anderen DMARD erhalten hatten, festgestellt.
• +In allen Studien wurden bei den mit 5 oder 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten in Monat 3 und Monat 6 statistisch signifikant bessere ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten im Vergleich zu den Patienten in den Placebo-Gruppen festgestellt. Über die fünf Studien hinweg betrugen die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten für Patienten, welche mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden, 42-61%, 27-34% und 8-15%, für Patienten, welche mit 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden, 48-66%, 28-37% und 11-20% und für Patienten, welche mit Placebo behandelt wurden, 24-27%, 7-13% und 2-6%.
• +In Studie IV wurde die ACR20/50/70-Ansprechrate von Monat 12 bis Monat 24 beibehalten.
• +In Studie I, II und V stellte sich bereits innerhalb von 2 Wochen eine Verbesserung der ACR20-Ansprechrate im Placebovergleich ein.
• +In den 3-monatigen (Studie I und V) und 6-monatigen (Studie II, III und IV) kontrollierten Abschnitten der Studien wiesen die mit 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten höhere Ansprechraten auf als die mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten.
• +In Studie III waren die ACR70-Ansprechraten in Monat 6 in den mit 5 mg bzw. 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Gruppen signifikant höher als bei Anwendung von Adalimumab.
• +Der Behandlungseffekt war unabhängig vom Rheumafaktorstatus, Alter, Geschlecht, der ethnischen Zugehörigkeit, der Anzahl an Vorbehandlungen oder vom Krankheitsstatus bei den Patienten vergleichbar. Der Zeitraum bis zum Einsetzen der Wirkung war kurz (in Studien I, II und V lediglich 2 Wochen) und die Grössenordnung des Ansprechens stieg mit Fortdauer der Behandlung. Wie beim ACR-Gesamtansprechen der mit 5 mg oder 10 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten wurden in allen Studien durchweg auch Verbesserungen der Einzelkomponenten des ACR-Ansprechens (Anzahl der berührungsempfindlichen und geschwollenen Gelenke; Gesamtbeurteilung durch Patient und Arzt; Behinderungsindex; Schmerzbewertung und CRP) gegenüber dem Wert zum Studienbeginn und im Vergleich zu Patienten, die Placebo plus MTX oder ein anderen DMARD erhalten hatten, festgestellt.
• -Nach 3 Monaten hatten sich bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikante Verringerungen des DAS28-4(ESR) gegenüber dem Studienbeginn eingestellt: mittlere Verbesserung von 1.8-2.0 bzw. 1.9-2.2 gegenüber 0.7-1.1 bei den Patienten, welche ein Placebo erhielten. Der Anteil der Patienten mit einem einer klinischen Remission entsprechenden DAS28 (DAS28-4[ESR] <2.6) nach 6 Monaten war in Studie II, III und IV bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikant höher (6-9% bzw. 13-16%) als bei Patienten, welche ein Placebo erhielten (1-3%). In einer gepoolten Analyse der Phase-3-Studien waren die positiven Effekte der Dosis zu 10 mg 2x täglich im Hinblick auf mehrere Masse zur Beurteilung der Anzeichen und Symptome stärker ausgeprägt als bei der Dosis zu 5 mg 2x täglich: Verbesserung gegenüber dem Studienbeginn (ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten), mittlere Veränderung des DAS28 gegenüber Studienbeginn und Erreichen eines Krankheitsaktivitätsstatus (DAS28-4[ESR]) mit einem Zielwert von <2.6 oder ≤3.2. Bei den stringenteren Massen, d.h. ACR70-Ansprechen und Erreichen von DAS28-4(ESR) <2.6, wurden für die Dosis zu 10 mg gegenüber 5 mg grössere Vorteile aufgezeigt.
• +Nach 3 Monaten hatten sich bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikante Verringerungen des DAS28-4(ESR) gegenüber dem Studienbeginn eingestellt: mittlere Verbesserung von 1.8-2.0 bzw. 1.9-2.2 gegenüber 0.7-1.1 bei den Patienten, welche ein Placebo erhielten. Der Anteil der Patienten mit einem einer klinischen Remission entsprechenden DAS28 (DAS28-4[ESR] <2.6) nach 6 Monaten war in Studie II, III und IV bei den mit 5 mg und 10 mg Xeljanz behandelten Patienten signifikant höher (6-9% bzw. 13-16%) als bei Patienten, welche ein Placebo erhielten (1-3%). In einer gepoolten Analyse der Phase-3-Studien waren die positiven Effekte der Dosis zu 10 mg 2x täglich im Hinblick auf mehrere Masse zur Beurteilung der Anzeichen und Symptome stärker ausgeprägt als bei der Dosis zu 5 mg 2x täglich: Verbesserung gegenüber dem Studienbeginn (ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten), mittlere Veränderung des DAS28 gegenüber Studienbeginn und Erreichen eines Krankheitsaktivitätsstatus (DAS28-4[ESR]) mit einem Zielwert von <2.6 oder ≤3.2. Bei den stringenteren Massen, d.h. ACR70-Ansprechen und Erreichen von DAS28-4(ESR) <2.6, wurden für die Dosis zu 10 mg gegenüber 5 mg grössere Vorteile aufgezeigt.
• -Im Vergleich zu Placebo hatte sich bei Patienten, die Xeljanz erhielten die körperliche Funktionsfähigkeit gemessen mittels HAQ-DI in Monat 3 (Studie I, II, III und V) und in Monat 6 (Studie II und III) relativ zum Ausgangswert signifikant stärker gebessert. Nach 3 Monaten betrugen die mittleren Veränderungen des HAQ-DI (nach der Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber dem Ausgangswert 0.4-0.55 für 5 mg Xeljanz 2x täglich, 0.46-0.61 für 10 mg Xeljanz 2x täglich und 0.15-0.24 für Placebo.
• -In Studie I und II wurden bereits nach 2 Wochen signifikant stärkere Verbesserungen im Vergleich zu Placebo beobachtet.
• +Im Vergleich zu Placebo hatte sich bei Patienten, die Xeljanz erhielten die körperliche Funktionsfähigkeit gemessen mittels HAQ-DI in Monat 3 (Studie I, II, III und V) und in Monat 6 (Studie II und III) relativ zum Ausgangswert signifikant stärker gebessert. Nach 3 Monaten betrugen die mittleren Veränderungen des HAQ-DI (nach der Methode der kleinsten Quadrate) gegenüber dem Ausgangswert 0.4-0.55 für 5 mg Xeljanz 2x täglich, 0.46-0.61 für 10 mg Xeljanz 2x täglich und 0.15-0.24 für Placebo.
• +In Studie I und II wurden bereits nach 2 Wochen signifikant stärkere Verbesserungen im Vergleich zu Placebo beobachtet.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xeljanz wurde in 2 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase 3 Studien bei 816 Patienten über 18 Jahren untersucht. Alle Patienten hatten auf Grundlage der Kriterien zur Klassifikation von Psoriasis-Arthritis (CASPAR) eine aktive Psoriasis-Arthritis über einen Zeitraum von 6 Monaten, mindestens 3 empfindliche/schmerzhafte Gelenke und mindestens 3 geschwollene Gelenke und aktive Plaque-Psoriasis. Patienten der Studie PsA-I (12 Monate) zeigten ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 csDMARD und waren noch nicht mit einem TNF hemmenden biologischen DMARD (TNFi) vorbehandelt. Patienten der Studie PsA-II (6 Monate) zeigten dagegen ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 zugelassenen TNFi. Die Patienten erhielten Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Placebo und in der Studie PsA-1 Adalimumab 40 mg subkutan 1x alle 2 Wochen. Xeljanz wurde in Kombination mit einer konstanten Dosis konventioneller synthetischer DMARDs (csDMARDs; Patienten erhielten Methotrexat [79%], Sulfasalazin [13%], Leflunomid [7%] oder andere csDMARDs [1%]) verabreicht. Die Gabe einer zusätzlichen konstanten niedrigen Dosis oraler Kortikosteroide (21% erhielten eine Dosis entsprechend ≤10 mg/Tag Prednison) und/oder nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAIDs; bei 57% der Patienten) war erlaubt. Nach 3 Monaten wurden die Placebo-Patienten beider Studien verblindet einer vorbestimmten Behandlung mit Xeljanz in einer Dosierung von 5 mg 2x täglich zugeteilt.
• -In beiden klinischen Studien waren die primären Endpunkte das ACR20-Ansprechen und die Veränderung des HAQ-DI in Monat 3.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Xeljanz wurde in 2 multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase 3 Studien bei 816 Patienten über 18 Jahren untersucht. Alle Patienten hatten auf Grundlage der Kriterien zur Klassifikation von Psoriasis-Arthritis (CASPAR) eine aktive Psoriasis-Arthritis über einen Zeitraum von 6 Monaten, mindestens 3 empfindliche/schmerzhafte Gelenke und mindestens 3 geschwollene Gelenke und aktive Plaque-Psoriasis. Patienten der Studie PsA-I (12 Monate) zeigten ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 csDMARD und waren noch nicht mit einem TNF hemmenden biologischen DMARD (TNFi) vorbehandelt. Patienten der Studie PsA-II (6 Monate) zeigten dagegen ein unzureichendes Ansprechen auf mindestens 1 zugelassenen TNFi. Die Patienten erhielten Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Placebo und in der Studie PsA-1 Adalimumab 40 mg subkutan 1x alle 2 Wochen. Xeljanz wurde in Kombination mit einer konstanten Dosis konventioneller synthetischer DMARDs (csDMARDs; Patienten erhielten Methotrexat [79%], Sulfasalazin [13%], Leflunomid [7%] oder andere csDMARDs [1%]) verabreicht. Die Gabe einer zusätzlichen konstanten niedrigen Dosis oraler Kortikosteroide (21% erhielten eine Dosis entsprechend ≤10 mg/Tag Prednison) und/oder nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAIDs; bei 57% der Patienten) war erlaubt. Nach 3 Monaten wurden die Placebo-Patienten beider Studien verblindet einer vorbestimmten Behandlung mit Xeljanz in einer Dosierung von 5 mg 2x täglich zugeteilt.
• +In beiden klinischen Studien waren die primären Endpunkte das ACR20-Ansprechen und die Veränderung des HAQ-DI in Monat 3.
• -In Monat 3 zeigten Patienten, die mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelt wurden, in der Studie PsA-I eine höhere (p≤0.05) ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechrate gegenüber Patienten in der Placebo-Gruppe, und in der Studie PsA-II eine höhere ACR20- und ACR50-Ansprechrate. In Studie PsA-II war die ACR70-Ansprechrate ebenfalls höher bei 5 mg Xeljanz 2x täglich gegenüber der Placebo-Gruppe, jedoch war der Unterschied nicht statistisch signifikant (p>0.05). In Studie PsA-I / PsA-II betrugen die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten für Patienten, welche mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden, jeweils 50/50%, 28/30% und 17/17%, für Patienten, welche mit Placebo behandelt wurden, jeweils 33/24%, 10/15% und 5/10% und für Patienten, welche mit 40 mg Adalimumab 1x alle zwei Wochen behandelt wurden, jeweils 52%, 33% und 19% (nur Studie PsA-I).
• -In beiden Studien wurden innerhalb von 2 Wochen signifikant höhere ACR20-Ansprechraten für Xeljanz im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet, und diese wurden entweder beibehalten oder verbesserten sich noch nach Monat 3 bis zum Ende der jeweiligen Studie.
• +In Monat 3 zeigten Patienten, die mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelt wurden, in der Studie PsA-I eine höhere (p≤0.05) ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechrate gegenüber Patienten in der Placebo-Gruppe, und in der Studie PsA-II eine höhere ACR20- und ACR50-Ansprechrate. In Studie PsA-II war die ACR70-Ansprechrate ebenfalls höher bei 5 mg Xeljanz 2x täglich gegenüber der Placebo-Gruppe, jedoch war der Unterschied nicht statistisch signifikant (p>0.05). In Studie PsA-I / PsA-II betrugen die ACR20-, ACR50- und ACR70-Ansprechraten für Patienten, welche mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden, jeweils 50/50%, 28/30% und 17/17%, für Patienten, welche mit Placebo behandelt wurden, jeweils 33/24%, 10/15% und 5/10% und für Patienten, welche mit 40 mg Adalimumab 1x alle zwei Wochen behandelt wurden, jeweils 52%, 33% und 19% (nur Studie PsA-I).
• +In beiden Studien wurden innerhalb von 2 Wochen signifikant höhere ACR20-Ansprechraten für Xeljanz im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet, und diese wurden entweder beibehalten oder verbesserten sich noch nach Monat 3 bis zum Ende der jeweiligen Studie.
• -Wie beim ACR-Gesamtansprechen der mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten, wurden Verbesserungen der Einzelkomponenten des ACR-Ansprechens in Monat 3 im Vergleich zum Wert zu Studienbeginn festgestellt, einschliesslich der Anzahl der empfindlichen/schmerzhaften und geschwollenen Gelenke, Patientenbeurteilung des Arthritis-Schmerzes, Gesamtbeurteilung der Arthritis durch Patient und Arzt, HAQ-DI und Bewertung des CRP gegenüber Patienten, die Placebo erhielten.
• +Wie beim ACR-Gesamtansprechen der mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelten Patienten, wurden Verbesserungen der Einzelkomponenten des ACR-Ansprechens in Monat 3 im Vergleich zum Wert zu Studienbeginn festgestellt, einschliesslich der Anzahl der empfindlichen/schmerzhaften und geschwollenen Gelenke, Patientenbeurteilung des Arthritis-Schmerzes, Gesamtbeurteilung der Arthritis durch Patient und Arzt, HAQ-DI und Bewertung des CRP gegenüber Patienten, die Placebo erhielten.
• -Patienten, denen Xeljanz 5 mg 2x täglich verabreicht wurde, zeigten in Monat 3 eine grössere Verbesserung (p≤0.05) gegenüber dem Ausgangswert der körperlichen Funktionsfähigkeit, gemessen anhand des HAQ-DI im Vergleich zu Placebo in beiden Studien. Die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, denen Xeljanz 5 mg 2x täglich verabreicht wurde, wurden entweder beibehalten oder verbesserten sich bis zum Studienende.
• -Die HAQ-DI-Ansprechrate (ein Ansprechen wurde als Verringerung gegenüber dem Ausgangswert um ≥0.35 definiert) in Monat 3 der Studie PsA-I / PsA-II lag bei 53/50%, 31/28% und 53% bei Patienten, die 5 mg Xeljanz 2x täglich, Placebo und 40 mg Adalimumab 1x alle zwei Wochen (nur Studie PsA-I) erhielten.
• -In Monat 3 zeigten Patienten, denen Xeljanz verabreicht wurde im Vergleich zur Placebo-Gruppe auch nominal statistisch signifikant höhere Verbesserungen gegenüber der Baseline bei der Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Short Form Health Survey; SF-36 Domäne der körperlichen Funktionsfähigkeit und Zusammenfassung der körperlichen Komponenten) und der Müdigkeit (Functional Assessment of Chronic Illnes Therapy – Fatigue, FACIT-F), die bis zum Studienende aufrechterhalten wurden.
• +Patienten, denen Xeljanz 5 mg 2x täglich verabreicht wurde, zeigten in Monat 3 eine grössere Verbesserung (p≤0.05) gegenüber dem Ausgangswert der körperlichen Funktionsfähigkeit, gemessen anhand des HAQ-DI im Vergleich zu Placebo in beiden Studien. Die Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten, denen Xeljanz 5 mg 2x täglich verabreicht wurde, wurden entweder beibehalten oder verbesserten sich bis zum Studienende.
• +Die HAQ-DI-Ansprechrate (ein Ansprechen wurde als Verringerung gegenüber dem Ausgangswert um ≥0.35 definiert) in Monat 3 der Studie PsA-I / PsA-II lag bei 53/50%, 31/28% und 53% bei Patienten, die 5 mg Xeljanz 2x täglich, Placebo und 40 mg Adalimumab 1x alle zwei Wochen (nur Studie PsA-I) erhielten.
• +In Monat 3 zeigten Patienten, denen Xeljanz verabreicht wurde im Vergleich zur Placebo-Gruppe auch nominal statistisch signifikant höhere Verbesserungen gegenüber der Baseline bei der Bewertung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (Short Form Health Survey; SF-36 Domäne der körperlichen Funktionsfähigkeit und Zusammenfassung der körperlichen Komponenten) und der Müdigkeit (Functional Assessment of Chronic Illnes Therapy – Fatigue, FACIT-F), die bis zum Studienende aufrechterhalten wurden.
• -Anzeichen eines Behandlungserfolgs bei Hauterscheinungen der Psoriasis-Arthritis wurden mit PASI 75 bewertet (≥75% Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert anhand des Psoriasis Area and Severity Index) bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die eine psoriatische Gesamt-BSA (body surface area) von ≥3% aufwiesen. In Studie PsA-I waren die PASI 75-Ansprechraten in Monat 3 für 5 mg Xeljanz 2x täglich gegenüber dem Placebo höher. In Studie PsA-II waren die PASI 75-Ansprechraten in Monat 3 für 5 mg Xeljanz 2x täglich gegenüber dem Placebo höher (aber nicht statistisch signifikant). Nach Monat 3 hielt der Behandlungserfolg in diesem Bereich an oder verbesserte sich bis zum Studienende.
• +Anzeichen eines Behandlungserfolgs bei Hauterscheinungen der Psoriasis-Arthritis wurden mit PASI 75 bewertet (≥75% Verbesserung gegenüber dem Ausgangswert anhand des Psoriasis Area and Severity Index) bei Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die eine psoriatische Gesamt-BSA (body surface area) von ≥3% aufwiesen. In Studie PsA-I waren die PASI 75-Ansprechraten in Monat 3 für 5 mg Xeljanz 2x täglich gegenüber dem Placebo höher. In Studie PsA-II waren die PASI 75-Ansprechraten in Monat 3 für 5 mg Xeljanz 2x täglich gegenüber dem Placebo höher (aber nicht statistisch signifikant). Nach Monat 3 hielt der Behandlungserfolg in diesem Bereich an oder verbesserte sich bis zum Studienende.
• -Bei der Studie AS-I handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 48-wöchige Behandlungsstudie mit 269 erwachsenen Patienten, die auf mindestens 2 NSAIDs unzureichend angesprochen hatten (unzureichendes klinisches Ansprechen oder Unverträglichkeit). Die Patienten hatten eine aktive Erkrankung, definiert durch den Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) und einen Rückenschmerz-Score (BASDAI Frage 2) von ≥4 trotz einer Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs), Kortikosteroiden oder DMARD. Eine gleichzeitige Behandlung mit stabilen Dosen von cDMARDs, NSAIDs oder Kortikosteroiden (≤10 mg/d) war erlaubt. Die Patienten wurden randomisiert und 16 Wochen lang verblindet mit Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Placebo behandelt. Anschliessend wurden alle auf Xeljanz 5 mg 2x täglich für weitere 32 Wochen umgestellt. Der primäre Endpunkt war die Bewertung des Anteils der Patienten, die in Woche 16 ein Ansprechen auf ASAS20 erreichten.
• -Etwa 7% bzw. 21% der Patienten nahmen von Studienbeginn bis Woche 16 zusätzlich Methotrexat bzw. Sulfasalazin ein. Die Patienten durften von Studienbeginn bis Woche 48 eine stabile niedrige Dosis oraler Kortikosteroide (8.6% erhielten sie) und/oder NSAIDs (81.8% erhielten sie) erhalten. 22% der Patienten hatten ein unzureichendes Ansprechen auf 1 oder 2 TNF-Hemmer.
• +Bei der Studie AS-I handelte es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, 48-wöchige Behandlungsstudie mit 269 erwachsenen Patienten, die auf mindestens 2 NSAIDs unzureichend angesprochen hatten (unzureichendes klinisches Ansprechen oder Unverträglichkeit). Die Patienten hatten eine aktive Erkrankung, definiert durch den Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) und einen Rückenschmerz-Score (BASDAI Frage 2) von ≥4 trotz einer Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs), Kortikosteroiden oder DMARD. Eine gleichzeitige Behandlung mit stabilen Dosen von cDMARDs, NSAIDs oder Kortikosteroiden (≤10 mg/d) war erlaubt. Die Patienten wurden randomisiert und 16 Wochen lang verblindet mit Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Placebo behandelt. Anschliessend wurden alle auf Xeljanz 5 mg 2x täglich für weitere 32 Wochen umgestellt. Der primäre Endpunkt war die Bewertung des Anteils der Patienten, die in Woche 16 ein Ansprechen auf ASAS20 erreichten.
• +Etwa 7% bzw. 21% der Patienten nahmen von Studienbeginn bis Woche 16 zusätzlich Methotrexat bzw. Sulfasalazin ein. Die Patienten durften von Studienbeginn bis Woche 48 eine stabile niedrige Dosis oraler Kortikosteroide (8.6% erhielten sie) und/oder NSAIDs (81.8% erhielten sie) erhalten. 22% der Patienten hatten ein unzureichendes Ansprechen auf 1 oder 2 TNF-Hemmer.
• -Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (AS), die unzureichend auf nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) und mindestens einen TNF Hemmer (TNFi) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen hatten und mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden, erreichten in Woche 16 höhere ASA20- und ASAS40-Ansprechraten als die Patienten in der Placebogruppe (Tabelle 5).
• -Tabelle 5: ASAS20- und ASAS40-Ansprechen in Woche 16, Studie AS-I
• - Placebo Xeljanz 5 mg 2x täglich Differenz gegenüber Placebo (95 %-KI)
• -TNFi-IR Patienten (N) N = 30 N = 29
• -ASAS20-Ansprechen, % 17 41 25 (2, 47)
• -ASAS40-Ansprechen, % 7 28 21 (2, 39)
• +Patienten mit aktiver ankylosierender Spondylitis (AS), die unzureichend auf nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs) und mindestens einen TNF Hemmer (TNFi) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen hatten und mit 5 mg Xeljanz 2x täglich behandelt wurden, erreichten in Woche 16 höhere ASA20- und ASAS40-Ansprechraten als die Patienten in der Placebogruppe (Tabelle 5).
• +Tabelle 5: ASAS20- und ASAS40-Ansprechen in Woche 16, Studie AS-I
• + Placebo Xeljanz 5 mg 2x täglich Differenz gegenüber Placebo(95 %-KI)
• +TNFi-IR Patienten (N) N = 30 N = 29
• +ASAS20-Ansprechen, % 17 41 25 (2, 47)
• +ASAS40-Ansprechen, % 7 28 21 (2, 39)
• + 
• +
• -Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase 3 für Xeljanz zur Behandlung von Colitis ulcerosa umfasste 3 konfirmatorische Studien (Studie UC-I, Studie UC-II und Studie UC-III) sowie eine offene Langzeitextensionsstudie (Studie UC-IV).
• +Das klinische Entwicklungsprogramm der Phase 3 für Xeljanz zur Behandlung von Colitis ulcerosa umfasste 3 konfirmatorische Studien (Studie UC-I, Studie UC-II und Studie UC-III) sowie eine offene Langzeitextensionsstudie (Studie UC-IV).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xeljanz bei der Remissionsinduktion und -erhaltung wurden in 3 multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien untersucht: 2 identische Induktionsstudien (Dauer 8 Wochen; Studien UC-I und UC-II) und eine Erhaltungsstudie (Dauer 52 Wochen; Studie UC-III). An diesen Pivotstudien nahmen erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa teil (Mayo-Gesamtscore 6 bis 12, Endoskopie-Subscore mindestens 2, Rektalblutung-Subscore mindestens 1), bei denen mindestens eine der folgenden Behandlungen versagte oder nicht vertragen wurde: orale oder intravenöse Kortikosteroide, Azathioprin, 6-MP oder TNF-Antagonist. Die Krankheitsaktivität wurde mithilfe des Mayo-Scores bewertet (0 bis 12), der aus 4 Subscores besteht (0 bis 3 für jeden Subscore): Stuhlfrequenz, Rektalblutung, Endoskopiebefund und ärztliche Gesamtbeurteilung (in diesen Studien schloss ein Endoskopie Subscore von 2 jegliche Friabilität mit ein).
• -Den Patienten war es erlaubt, während den Studien orale Aminosalicylate und Kortikosteroide (bis zu 25 mg Prednison-Äquivalent pro Tag) in stabiler Dosierung anzuwenden. Zu Beginn der Studie UC-III mussten Kortikosteroide schrittweise abgesetzt werden. In den Studien wurde Xeljanz als Monotherapie (d.h. ohne gleichzeitige Gabe biologischer und immunsuppressiver Wirkstoffe) gegen Colitis ulcerosa verabreicht.
• -Zusätzlich zu den oben genannten Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Xeljanz auch in einer offenen Langzeitextensionsstudie (Studie UC-IV) untersucht. An dieser Studie konnten jene Patienten teilnehmen, die eine der Induktionsstudien (Studien UC-I oder UC-II) abschlossen und dabei kein klinisches Ansprechen zeigten, sowie jene, welche die Erhaltungsstudie (Studie UC-III) abschlossen oder aufgrund von Therapieversagen vorzeitig abbrachen. Wenn Patienten aus den Studien UC-I und UC-II nach 8 Wochen in Studie UC-IV kein klinisches Ansprechen zeigten, mussten sie die Studie UC-IV abbrechen. Zu Beginn der Studie UC-IV mussten Kortikosteroide schrittweise abgesetzt werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xeljanz bei der Remissionsinduktion und -erhaltung wurden in 3 multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studien untersucht: 2 identische Induktionsstudien (Dauer 8 Wochen; Studien UC-I und UC-II) und eine Erhaltungsstudie (Dauer 52 Wochen; Studie UC-III). An diesen Pivotstudien nahmen erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa teil (Mayo-Gesamtscore 6 bis 12, Endoskopie-Subscore mindestens 2, Rektalblutung-Subscore mindestens 1), bei denen mindestens eine der folgenden Behandlungen versagte oder nicht vertragen wurde: orale oder intravenöse Kortikosteroide, Azathioprin, 6-MP oder TNF-Antagonist. Die Krankheitsaktivität wurde mithilfe des Mayo-Scores bewertet (0 bis 12), der aus 4 Subscores besteht (0 bis 3 für jeden Subscore): Stuhlfrequenz, Rektalblutung, Endoskopiebefund und ärztliche Gesamtbeurteilung (in diesen Studien schloss ein Endoskopie Subscore von 2 jegliche Friabilität mit ein).
• +Den Patienten war es erlaubt, während den Studien orale Aminosalicylate und Kortikosteroide (bis zu 25 mg Prednison-Äquivalent pro Tag) in stabiler Dosierung anzuwenden. Zu Beginn der Studie UC-III mussten Kortikosteroide schrittweise abgesetzt werden. In den Studien wurde Xeljanz als Monotherapie (d.h. ohne gleichzeitige Gabe biologischer und immunsuppressiver Wirkstoffe) gegen Colitis ulcerosa verabreicht.
• +Zusätzlich zu den oben genannten Studien wurden die Sicherheit und Wirksamkeit von Xeljanz auch in einer offenen Langzeitextensionsstudie (Studie UC-IV) untersucht. An dieser Studie konnten jene Patienten teilnehmen, die eine der Induktionsstudien (Studien UC-I oder UC-II) abschlossen und dabei kein klinisches Ansprechen zeigten, sowie jene, welche die Erhaltungsstudie (Studie UC-III) abschlossen oder aufgrund von Therapieversagen vorzeitig abbrachen. Wenn Patienten aus den Studien UC-I und UC-II nach 8 Wochen in Studie UC-IV kein klinisches Ansprechen zeigten, mussten sie die Studie UC-IV abbrechen. Zu Beginn der Studie UC-IV mussten Kortikosteroide schrittweise abgesetzt werden.
• -In den Studien UC-I bzw. UC-II wurden 1'139 Patienten randomisiert (598 bzw. 541 Patienten) und erhielten entweder Xeljanz 10 mg 2x täglich oder ein Placebo (im Verhältnis 4:1). In den Studien UC-I und UC-II hatte bei 51.7%, 73.2% bzw. 71.9% der Patienten eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten (51.3% in Studie UC-I und 52.1% in Study UC-II), Kortikosteroiden (74.9% in Studie UC-I und 71.3% in Studie UC-II) und/oder Immunsuppressiva (74.1% in Studie UC-I und 69.5% in Studie UC-II) versagt oder sie hatte diese nicht vertragen. Zu Studienbeginn erhielten 46.1% der Patienten gleichzeitig orale Kortikosteroide zur Behandlung von Colitis ulcerosa (45.5% in Studie UC-I und 46.8% in Studie UC-II). Die klinischen Merkmale zu Studienbeginn waren bei den Patienten der Xeljanz- und Placebo-Gruppen insgesamt ähnlich.
• -Primärer Endpunkt der Studien UC-I und UC-II war der Anteil an Patienten in Remission in Woche 8, der sekundäre Hauptendpunkt war der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes in Woche 8. Remission war dadurch definiert, dass eine klinische Remission (Mayo-Gesamtscore ≤2 ohne einen Subscore von >1) und ein Rektalblutung-Subscore von 0 vorlagen. Eine Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes war dadurch definiert, dass ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1 vorlag. Um die weitere Therapie nach 8 Wochen zu bestimmen, wurde klinisches Ansprechen, definiert als Reduktion im Mayo-Gesamtscore von ≥3 Punkten sowie um ≥30% des Ausgangswertes, verwendet. Zusätzlich war eine Abnahme im Subscore für eine Rektalblutung um ≥1 Punkt, oder ein absoluter Subscore für eine Rektalblutung von 0 oder 1, erforderlich. In Frage kommende Patienten, welche nach 8 Wochen klinisches Ansprechen zeigten, fuhren mit der Erhaltungstherapie (5 mg 2x täglich oder 10 mg 2x täglich) in Studie UC-III fort (siehe «Eigenschaften/Wirkungen - Erhaltungsstudie (Studie UC-III)»).
• -In Studie UC-I erreichte im Vergleich zum Placebo ein signifikant grösserer Anteil der Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, die folgenden Endpunkte in Woche 8: Remission (18.5% gegenüber 8.2%; p=0.0070), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (31.3% gegenüber 15.6%; p=0.0005) und klinisches Ansprechen (59.9% gegenüber 32.8%; p<0.0001).
• -In Studie UC-II erreichte im Vergleich zum Placebo ein signifikant grösserer Anteil der Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, die folgenden Endpunkte in Woche 8: Remission (16.6% gegenüber 3.6%; p=0.0005), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (28.4% gegenüber 11.6%; p=0.0002) und klinisches Ansprechen (55.0% gegenüber 28.6%; p<0.0001).
• +In den Studien UC-I bzw. UC-II wurden 1'139 Patienten randomisiert (598 bzw. 541 Patienten) und erhielten entweder Xeljanz 10 mg 2x täglich oder ein Placebo (im Verhältnis 4:1). In den Studien UC-I und UC-II hatte bei 51.7%, 73.2% bzw. 71.9% der Patienten eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten (51.3% in Studie UC-I und 52.1% in Study UC-II), Kortikosteroiden (74.9% in Studie UC-I und 71.3% in Studie UC-II) und/oder Immunsuppressiva (74.1% in Studie UC-I und 69.5% in Studie UC-II) versagt oder sie hatte diese nicht vertragen. Zu Studienbeginn erhielten 46.1% der Patienten gleichzeitig orale Kortikosteroide zur Behandlung von Colitis ulcerosa (45.5% in Studie UC-I und 46.8% in Studie UC-II). Die klinischen Merkmale zu Studienbeginn waren bei den Patienten der Xeljanz- und Placebo-Gruppen insgesamt ähnlich.
• +Primärer Endpunkt der Studien UC-I und UC-II war der Anteil an Patienten in Remission in Woche 8, der sekundäre Hauptendpunkt war der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes in Woche 8. Remission war dadurch definiert, dass eine klinische Remission (Mayo-Gesamtscore ≤2 ohne einen Subscore von >1) und ein Rektalblutung-Subscore von 0 vorlagen. Eine Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes war dadurch definiert, dass ein Endoskopie-Subscore von 0 oder 1 vorlag. Um die weitere Therapie nach 8 Wochen zu bestimmen, wurde klinisches Ansprechen, definiert als Reduktion im Mayo-Gesamtscore von ≥3 Punkten sowie um ≥30% des Ausgangswertes, verwendet. Zusätzlich war eine Abnahme im Subscore für eine Rektalblutung um ≥1 Punkt, oder ein absoluter Subscore für eine Rektalblutung von 0 oder 1, erforderlich. In Frage kommende Patienten, welche nach 8 Wochen klinisches Ansprechen zeigten, fuhren mit der Erhaltungstherapie (5 mg 2x täglich oder 10 mg 2x täglich) in Studie UC-III fort (siehe "Eigenschaften/Wirkungen - Erhaltungsstudie (Studie UC-III)" ).
• +In Studie UC-I erreichte im Vergleich zum Placebo ein signifikant grösserer Anteil der Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, die folgenden Endpunkte in Woche 8: Remission (18.5% gegenüber 8.2%; p=0.0070), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (31.3% gegenüber 15.6%; p=0.0005) und klinisches Ansprechen (59.9% gegenüber 32.8%; p<0.0001).
• +In Studie UC-II erreichte im Vergleich zum Placebo ein signifikant grösserer Anteil der Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, die folgenden Endpunkte in Woche 8: Remission (16.6% gegenüber 3.6%; p=0.0005), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (28.4% gegenüber 11.6%; p=0.0002) und klinisches Ansprechen (55.0% gegenüber 28.6%; p<0.0001).
• -In beiden Studien und in beiden Patienten-Subgruppen (mit oder ohne vorheriges Versagen einer Therapie mit TNF-Antagonisten) erreichte im Vergleich zum Placebo ein grösserer Anteil an Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, eine Remission in Woche 8. Bei Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, betrug der Behandlungsunterschied 9.5% (95% KI: 4.6, 14.5) in Studie UC-I und 11.7% (95% KI: 7.5, 15.9) in Studie UC-II. Bei Patienten ohne Versagen einer vorherigen Therapie mit TNF-Antagonisten betrug der Behandlungsunterschied 10.7% (95% KI: -0.2, 21.6) in Studie UC-I und 14.0% (95% KI: 4.9, 23.2) in Studie UC-II. Gepoolte Daten (Studie UC-I und UC-II) zeigten bereits in Woche 2 einen signifikanten Behandlungsunterschied zwischen Xeljanz 10 mg 2x täglich und Placebo, im Mayo-Teilscore, bei Rektalblutungen und in der Stuhlfrequenz.
• +In beiden Studien und in beiden Patienten-Subgruppen (mit oder ohne vorheriges Versagen einer Therapie mit TNF-Antagonisten) erreichte im Vergleich zum Placebo ein grösserer Anteil an Patienten, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, eine Remission in Woche 8. Bei Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, betrug der Behandlungsunterschied 9.5% (95% KI: 4.6, 14.5) in Studie UC-I und 11.7% (95% KI: 7.5, 15.9) in Studie UC-II. Bei Patienten ohne Versagen einer vorherigen Therapie mit TNF-Antagonisten betrug der Behandlungsunterschied 10.7% (95% KI: -0.2, 21.6) in Studie UC-I und 14.0% (95% KI: 4.9, 23.2) in Studie UC-II. Gepoolte Daten (Studie UC-I und UC-II) zeigten bereits in Woche 2 einen signifikanten Behandlungsunterschied zwischen Xeljanz 10 mg 2x täglich und Placebo, im Mayo-Teilscore, bei Rektalblutungen und in der Stuhlfrequenz.
• -Insgesamt 593 Patienten, die 8 Wochen in einer der Induktionsstudien absolvierten und ein klinisches Ansprechen zeigten, nahmen an der Studie UC-III teil; 179 (30.2%) Patienten waren zu Beginn der Studie UC-III in Remission. Die Patienten wurden erneut randomisiert und erhielten 52 Wochen lang Xeljanz 5 mg 2x täglich, Xeljanz 10 mg 2x täglich oder ein Placebo (im Verhältnis 1:1:1). Patienten, die zu Studienbeginn Kortikosteroide erhielten, mussten diese schrittweise absetzen.
• +Insgesamt 593 Patienten, die 8 Wochen in einer der Induktionsstudien absolvierten und ein klinisches Ansprechen zeigten, nahmen an der Studie UC-III teil; 179 (30.2%) Patienten waren zu Beginn der Studie UC-III in Remission. Die Patienten wurden erneut randomisiert und erhielten 52 Wochen lang Xeljanz 5 mg 2x täglich, Xeljanz 10 mg 2x täglich oder ein Placebo (im Verhältnis 1:1:1). Patienten, die zu Studienbeginn Kortikosteroide erhielten, mussten diese schrittweise absetzen.
• -Primärer Endpunkt der Studie UC-III war der Anteil an Patienten in Remission in Woche 52. Es wurden zwei sekundäre Hauptendpunkte untersucht: der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes in Woche 52 sowie der Anteil an Patienten mit dauerhaft kortikosteroidfreier Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei jenen Patienten, die zu Beginn der Studie UC-III in Remission waren.
• -Auf Grundlage der zentral ausgewerteten Endoskopiebefunde erreichte sowohl in der Gruppe der Patienten, die mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelt wurden, als auch in der Gruppe jener, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, im Vergleich zum Placebo ein signifikant höherer Anteil in Woche 52 die Endpunkte. Die Behandlungsunterschiede in den Gruppen, die Xeljanz 5 mg bzw. Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, betrugen im Vergleich zum Placebo: Remission (23.2% bzw. 29.5%), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (24.2% bzw. 32.6%), Normalisierung des endoskopischen Schleimhautbefundes (10.6% bzw. 12.7%), Erhalt des klinischen Ansprechens (31.3% bzw. 41.7%), Remission bei den Patienten in Remission zu Studienbeginn (36.0% bzw. 46.2%) sowie dauerhaft kortikosteroidfreie Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei jenen Patienten, die zu Beginn der Studie in Remission waren (30.3% bzw. 42.2%).
• -In beiden Patienten-Subgruppen (mit oder ohne vorheriges Versagen einer Therapie mit TNF-Antagonisten) erreichte im Vergleich zu Placebo ein grösserer Anteil an Patienten, die entweder mit Xeljanz 5 mg 2x täglich oder mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, in Woche 52 der Studie UC-III die folgenden Endpunkte: Remission, Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes oder dauerhaft kortikosteroidfreie Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei jenen Patienten, die zu Beginn der Studie in Remission waren. In der Subgruppe der Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, war der beobachtete Behandlungsunterschied im Vergleich zu Placebo bei Patienten, die Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, zahlenmässig grösser als bei jenen, die Xeljanz 5 mg 2x täglich erhielten, und zwar um 9.7 bis 16.7 Prozentpunkte für den primären Endpunkt und die sekundären Hauptendpunkte.
• +Primärer Endpunkt der Studie UC-III war der Anteil an Patienten in Remission in Woche 52. Es wurden zwei sekundäre Hauptendpunkte untersucht: der Anteil an Patienten mit einer Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes in Woche 52 sowie der Anteil an Patienten mit dauerhaft kortikosteroidfreier Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei jenen Patienten, die zu Beginn der Studie UC-III in Remission waren.
• +Auf Grundlage der zentral ausgewerteten Endoskopiebefunde erreichte sowohl in der Gruppe der Patienten, die mit Xeljanz 5 mg 2x täglich behandelt wurden, als auch in der Gruppe jener, die mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, im Vergleich zum Placebo ein signifikant höherer Anteil in Woche 52 die Endpunkte. Die Behandlungsunterschiede in den Gruppen, die Xeljanz 5 mg bzw. Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, betrugen im Vergleich zum Placebo: Remission (23.2% bzw. 29.5%), Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes (24.2% bzw. 32.6%), Normalisierung des endoskopischen Schleimhautbefundes (10.6% bzw. 12.7%), Erhalt des klinischen Ansprechens (31.3% bzw. 41.7%), Remission bei den Patienten in Remission zu Studienbeginn (36.0% bzw. 46.2%) sowie dauerhaft kortikosteroidfreie Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei jenen Patienten, die zu Beginn der Studie in Remission waren (30.3% bzw. 42.2%).
• +In beiden Patienten-Subgruppen (mit oder ohne vorheriges Versagen einer Therapie mit TNF-Antagonisten) erreichte im Vergleich zu Placebo ein grösserer Anteil an Patienten, die entweder mit Xeljanz 5 mg 2x täglich oder mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden, in Woche 52 der Studie UC-III die folgenden Endpunkte: Remission, Verbesserung des endoskopischen Schleimhautbefundes oder dauerhaft kortikosteroidfreie Remission sowohl in Woche 24 als auch in Woche 52 bei jenen Patienten, die zu Beginn der Studie in Remission waren. In der Subgruppe der Patienten, bei denen eine vorherige Therapie mit TNF-Antagonisten versagt hatte, war der beobachtete Behandlungsunterschied im Vergleich zu Placebo bei Patienten, die Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, zahlenmässig grösser als bei jenen, die Xeljanz 5 mg 2x täglich erhielten, und zwar um 9.7 bis 16.7 Prozentpunkte für den primären Endpunkt und die sekundären Hauptendpunkte.
• -Der allgemeine Gesundheitszustand wurde anhand der Kurzform des Gesundheitsfragebogens (SF-36) bewertet. In den Induktionsstudien UC-I und UC-II zeigten Patienten, die Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verbesserung des Ausgangswertes auf der körperlichen (PCS) und mentalen (MCS) Summenskala sowie in allen 8 Kategorien des SF-36. In der Erhaltungsstudie UC-III blieb bei Patienten, die Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, die Verbesserung des PCS- und MCS-Scores sowie der Scores in allen 8 Kategorien des SF-36 im Vergleich zu Placebo länger bestehen (laut den Untersuchungen in Woche 24 und in Woche 52). Der krankheitsspezifische Gesundheitszustand der Colitis ulcerosa-Patienten wurde anhand des Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaires (IBDQ) bewertet. In den Induktionsstudien UC-I und UC-II zeigten Patienten, die Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, in Woche 8 im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verbesserung des Ausgangswertes des Gesamtscores und der Scores aller 4 Unterkategorien des IBDQ. In der Erhaltungsstudie UC-III blieb bei Patienten, die Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, die Verbesserung des Gesamtscores und der Scores aller 4 Unterkategorien des IBDQ im Vergleich zu Placebo länger bestehen (laut den Untersuchungen in Woche 24 und in Woche 52).
• +Der allgemeine Gesundheitszustand wurde anhand der Kurzform des Gesundheitsfragebogens (SF-36) bewertet. In den Induktionsstudien UC-I und UC-II zeigten Patienten, die Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verbesserung des Ausgangswertes auf der körperlichen (PCS) und mentalen (MCS) Summenskala sowie in allen 8 Kategorien des SF-36. In der Erhaltungsstudie UC-III blieb bei Patienten, die Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, die Verbesserung des PCS- und MCS-Scores sowie der Scores in allen 8 Kategorien des SF-36 im Vergleich zu Placebo länger bestehen (laut den Untersuchungen in Woche 24 und in Woche 52). Der krankheitsspezifische Gesundheitszustand der Colitis ulcerosa-Patienten wurde anhand des Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaires (IBDQ) bewertet. In den Induktionsstudien UC-I und UC-II zeigten Patienten, die Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, in Woche 8 im Vergleich zu Placebo eine stärkere Verbesserung des Ausgangswertes des Gesamtscores und der Scores aller 4 Unterkategorien des IBDQ. In der Erhaltungsstudie UC-III blieb bei Patienten, die Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten, die Verbesserung des Gesamtscores und der Scores aller 4 Unterkategorien des IBDQ im Vergleich zu Placebo länger bestehen (laut den Untersuchungen in Woche 24 und in Woche 52).
• -An der Studie UC-IV nahmen insgesamt 944 Patienten teil und erhielten entweder Xeljanz 5 mg 2x täglich (Patienten in Remission zu Beginn der Studie UC-IV) oder Xeljanz 10 mg 2x täglich (alle anderen Teilnehmer an Studie UC-IV).
• -Von den Teilnehmern an Studie UC-IV hatten 295 in einer der beiden Induktionsstudien (UC-I oder UC-II) Xeljanz 10 mg 2x täglich erhalten und kein klinisches Ansprechen gezeigt; sie erhielten in der Studie UC-IV weiterhin Xeljanz 10 mg 2x täglich. Nach weiteren 8 Wochen, in denen sie mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden (insgesamt also 16 Wochen), zeigten 154/293 (52.6%) Patienten ein klinisches Ansprechen, 42/293 (14.3%) Patienten erreichten eine Remission.
• -Darüber hinaus wurde bei 58 Patienten, die im Rahmen der Studien UC-I oder Study UC-II Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten und ein klinisches Ansprechen zeigten, die Dosis in der Studie UC-III auf Xeljanz 5 mg 2x täglich verringert. Nachdem daraufhin ein Therapieversagen auftrat, wurde ihre Dosis in Studie UC-IV auf Xeljanz 10 mg 2x täglich erhöht. Nach einer zweimonatigen Behandlung mit Xeljanz 10 mg 2x täglich im Rahmen der Studie UC-IV erreichten 20/58 (34.5%) Patienten eine Remission und 24/58 (41.4%) Patienten eine Schleimhautheilung. In Monat 12 der Studie UC-IV wurde unter diesen Patienten bei 25/48 (52.1%) eine Remission und bei 29/48 (60.4%) eine Schleimhautheilung festgestellt. Zudem nahmen 65 Patienten, die im Rahmen der Studie UC-III Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten und bei denen am Ende dieser Studie eine Remission festgestellt wurde, bis zum Stichtag für die Datenerfassung (8. Juli 2016) mindestens ein Jahr lang an der Studie UC-IV teil. In Monat 12 der Studie UC-IV waren 48/65 (73.8%) dieser Patienten weiterhin in Remission, während sie Xeljanz 5 mg 2x täglich erhielten.
• +An der Studie UC-IV nahmen insgesamt 944 Patienten teil und erhielten entweder Xeljanz 5 mg 2x täglich (Patienten in Remission zu Beginn der Studie UC-IV) oder Xeljanz 10 mg 2x täglich (alle anderen Teilnehmer an Studie UC-IV).
• +Von den Teilnehmern an Studie UC-IV hatten 295 in einer der beiden Induktionsstudien (UC-I oder UC-II) Xeljanz 10 mg 2x täglich erhalten und kein klinisches Ansprechen gezeigt; sie erhielten in der Studie UC-IV weiterhin Xeljanz 10 mg 2x täglich. Nach weiteren 8 Wochen, in denen sie mit Xeljanz 10 mg 2x täglich behandelt wurden (insgesamt also 16 Wochen), zeigten 154/293 (52.6%) Patienten ein klinisches Ansprechen, 42/293 (14.3%) Patienten erreichten eine Remission.
• +Darüber hinaus wurde bei 58 Patienten, die im Rahmen der Studien UC-I oder Study UC-II Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten und ein klinisches Ansprechen zeigten, die Dosis in der Studie UC-III auf Xeljanz 5 mg 2x täglich verringert. Nachdem daraufhin ein Therapieversagen auftrat, wurde ihre Dosis in Studie UC-IV auf Xeljanz 10 mg 2x täglich erhöht. Nach einer zweimonatigen Behandlung mit Xeljanz 10 mg 2x täglich im Rahmen der Studie UC-IV erreichten 20/58 (34.5%) Patienten eine Remission und 24/58 (41.4%) Patienten eine Schleimhautheilung. In Monat 12 der Studie UC-IV wurde unter diesen Patienten bei 25/48 (52.1%) eine Remission und bei 29/48 (60.4%) eine Schleimhautheilung festgestellt. Zudem nahmen 65 Patienten, die im Rahmen der Studie UC-III Xeljanz 5 mg 2x täglich oder Xeljanz 10 mg 2x täglich erhielten und bei denen am Ende dieser Studie eine Remission festgestellt wurde, bis zum Stichtag für die Datenerfassung (8. Juli 2016) mindestens ein Jahr lang an der Studie UC-IV teil. In Monat 12 der Studie UC-IV waren 48/65 (73.8%) dieser Patienten weiterhin in Remission, während sie Xeljanz 5 mg 2x täglich erhielten.
• -Das pharmakokinetische Profil von Tofacitinib ist von einer raschen Resorption (Maximalkonzentrationen im Plasma werden innerhalb von 0.5 bis 1 h erreicht), einer raschen Elimination (Halbwertszeit: ~3 h) und einem dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition gekennzeichnet. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 24-48 h erreicht, die Akkumulation ist bei 2x täglicher Gabe vernachlässigbar.
• +Das pharmakokinetische Profil von Tofacitinib ist von einer raschen Resorption (Maximalkonzentrationen im Plasma werden innerhalb von 0.5 bis 1 h erreicht), einer raschen Elimination (Halbwertszeit: ~3 h) und einem dosisproportionalen Anstieg der systemischen Exposition gekennzeichnet. Steady-State-Konzentrationen werden innerhalb von 24-48 h erreicht, die Akkumulation ist bei 2x täglicher Gabe vernachlässigbar.
• -Das Verteilungsvolumen beträgt 87 l. Ungefähr 40% des zirkulierenden Tofacitinib ist an Proteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Der Wirkstoff ist gleichmässig zwischen Erythrozyten und Plasma verteilt.
• +Das Verteilungsvolumen beträgt 87 l. Ungefähr 40% des zirkulierenden Tofacitinib ist an Proteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Der Wirkstoff ist gleichmässig zwischen Erythrozyten und Plasma verteilt.
• -Das karzinogene Potenzial von Tofacitinib wurde in einer 6-monatigen Studie zur Karzinogenität bei transgenen rasH2-Mäusen und in einer 2-jährigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten untersucht. Bei Mäusen war Tofacitinib bis zu einer hohen Dosis von 200 mg/kg/d (entsprechend dem ~19-Fachen der systemischen Exposition nach Gabe von 10 mg 2x täglich beim Menschen, ungebundene Substanz) nicht karzinogen. Bei Ratten traten gutartige Tumoren der Leydigschen Zellen auf die, basierend auf ihrem Entstehungsmechanismus, jedoch nicht mit einem Risiko für Tumoren der Leydigschen Zellen beim Menschen in Verbindung gebracht werden. Bei weiblichen Ratten entwickelten sich bei Dosen ≥30 mg/kg/d (AUC der ungebundenen Substanz war ~41x höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 10 mg 2x täglich) maligne Hibernome (Tumoren im braunen Fettgewebe). Der exakte Entstehungsmechanismus ist unklar, jedoch werden eine Beteiligung der primärpharmakologischen Wirkung von Tofacitinib und eine Stimulation des sympathischen Nervensystems nicht ausgeschlossen. Bei den in Ratten beobachteten benignen Angiomen (~5.3-Faches der systemischen Exposition nach Gabe von 10 mg 2x täglich beim Menschen) handelt es sich primär um Lymphangiome, mit unbekanntem Entstehungsmechanismus. Es gibt allerdings keinen Hinweis auf das Auftreten von Hämangiosarkomen.
• -Gutartige Thymome traten nur bei solchen weiblichen Ratten auf, deren Dosis von 100 auf 75 mg/kg/d (AUC der ungebundenen Substanz war ~94x höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 10 mg 2x täglich) reduziert wurde. Diese Thymome werden als Sekundäreffekte einer anhaltenden Immunsuppression betrachtet. Selbiges trifft auf die bei Affen beobachteten Lymphome zu. Bei 3 von 8 adulten und 0 von 14 juvenilen Affen, die eine Tofacitinib-Dosis von 5 mg/kg 2x täglich erhielten, wurden Lymphome festgestellt. Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) für die Lymphome war 1 mg/kg 2x täglich (entsprechend dem ~0.55-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg 2x täglich beim Menschen, basierend auf der AUC der nicht-plasmaproteingebundenen Substanz). Ein Risiko bezüglich des Auftretens von Lymphomen bei mit 5 mg 2x täglich behandelten Patienten kann daher nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Auftreten von follikulärer lymphozytärer Hyperplasie in dieser Spezies wird nicht mit plasmazytärer Hyperplasie, die beim Menschen eine Vorstufe für die Entwicklung von Lymphomen darstellen kann, in Verbindung gebracht, sondern als reaktive Hyperplasie angesehen.
• -Tofacitinib erwies sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen und hatte bei weiblichen Ratten Auswirkungen auf die Fertilität, auf die Geburt der Jungen und die peri-/postnatale Entwicklung. Embryotoxizität trat im Kaninchen bei Dosierungen auf, die niedriger als die maternale Toxizität hervorrufenden lagen. Die Sicherheitsabstände waren 1.5x basierend auf der systemischen Exposition am NOAEL (AUC der gesamten Substanz) verglichen mit dem AUC bei mit 10 mg 2x täglich behandelten Patienten. Tofacitinib hatte bei männlichen Ratten keine Auswirkungen auf die Fertilität oder auf die Motilität oder Konzentration der Spermien.
• +Das karzinogene Potenzial von Tofacitinib wurde in einer 6-monatigen Studie zur Karzinogenität bei transgenen rasH2-Mäusen und in einer 2-jährigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten untersucht. Bei Mäusen war Tofacitinib bis zu einer hohen Dosis von 200 mg/kg/d (entsprechend dem ~19-Fachen der systemischen Exposition nach Gabe von 10 mg 2x täglich beim Menschen, ungebundene Substanz) nicht karzinogen. Bei Ratten traten gutartige Tumoren der Leydigschen Zellen auf die, basierend auf ihrem Entstehungsmechanismus, jedoch nicht mit einem Risiko für Tumoren der Leydigschen Zellen beim Menschen in Verbindung gebracht werden. Bei weiblichen Ratten entwickelten sich bei Dosen ≥30 mg/kg/d (AUC der ungebundenen Substanz war ~41x höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 10 mg 2x täglich) maligne Hibernome (Tumoren im braunen Fettgewebe). Der exakte Entstehungsmechanismus ist unklar, jedoch werden eine Beteiligung der primärpharmakologischen Wirkung von Tofacitinib und eine Stimulation des sympathischen Nervensystems nicht ausgeschlossen. Bei den in Ratten beobachteten benignen Angiomen (~5.3-Faches der systemischen Exposition nach Gabe von 10 mg 2x täglich beim Menschen) handelt es sich primär um Lymphangiome, mit unbekanntem Entstehungsmechanismus. Es gibt allerdings keinen Hinweis auf das Auftreten von Hämangiosarkomen.
• +Gutartige Thymome traten nur bei solchen weiblichen Ratten auf, deren Dosis von 100 auf 75 mg/kg/d (AUC der ungebundenen Substanz war ~94x höher als die AUC beim Menschen nach Gabe von 10 mg 2x täglich) reduziert wurde. Diese Thymome werden als Sekundäreffekte einer anhaltenden Immunsuppression betrachtet. Selbiges trifft auf die bei Affen beobachteten Lymphome zu. Bei 3 von 8 adulten und 0 von 14 juvenilen Affen, die eine Tofacitinib-Dosis von 5 mg/kg 2x täglich erhielten, wurden Lymphome festgestellt. Der no-observed-adverse-effect level (NOAEL) für die Lymphome war 1 mg/kg 2x täglich (entsprechend dem ~0.55-Fachen der systemischen Exposition bei einer Dosis von 10 mg 2x täglich beim Menschen, basierend auf der AUC der nicht-plasmaproteingebundenen Substanz). Ein Risiko bezüglich des Auftretens von Lymphomen bei mit 5 mg 2x täglich behandelten Patienten kann daher nicht ausgeschlossen werden (siehe "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ). Das Auftreten von follikulärer lymphozytärer Hyperplasie in dieser Spezies wird nicht mit plasmazytärer Hyperplasie, die beim Menschen eine Vorstufe für die Entwicklung von Lymphomen darstellen kann, in Verbindung gebracht, sondern als reaktive Hyperplasie angesehen.
• +Tofacitinib erwies sich bei Ratten und Kaninchen als teratogen und hatte bei weiblichen Ratten Auswirkungen auf die Fertilität, auf die Geburt der Jungen und die peri-/postnatale Entwicklung. Embryotoxizität trat im Kaninchen bei Dosierungen auf, die niedriger als die maternale Toxizität hervorrufenden lagen. Die Sicherheitsabstände waren 1.5x basierend auf der systemischen Exposition am NOAEL (AUC der gesamten Substanz) verglichen mit dem AUC bei mit 10 mg 2x täglich behandelten Patienten. Tofacitinib hatte bei männlichen Ratten keine Auswirkungen auf die Fertilität oder auf die Motilität oder Konzentration der Spermien.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Bei 15-30 °C lagern.
• +Bei 15-30 °C lagern.
• -Filmtabletten zu 5 und 10 mg:
• -Blisterpackung zu 56 Filmtabletten [B].
• +Filmtabletten zu 5 und 10 mg:
• +Blisterpackung zu 56 Filmtabletten [B].
• -September 2025.
• +September 2025.