• -Wirkstoff: pralatrexatum.
• -Hilfsstoffe: natrii chloridum, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -1 Durchstechflasche mit 1 ml Infusionslösung enthält 20 mg Pralatrexat.
• -1 Durchstechflasche mit 2 ml Infusionslösung enthält 40 mg Pralatrexat.
• -
• +Wirkstoffe
• +Pralatrexatum.
• +Hilfsstoffe
• +Natrii chloridum, natrii hydroxidum, acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabilia.
• +1 ml Infusionslösung enthält 4,38 mg Natrium.
• +
• +
• -Die absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC) muss ≥1000/µl und die Thrombozytenzahl ≥100'000/µl für die erste Dosierung bzw. ≥50'000/µl für alle folgenden Dosierungen sein. Bei allen Patienten, die Pralatrexat erhalten, muss das grosse Blutbild wöchentlich überwacht werden. Vor Beginn der ersten und der vierten Dosis eines Zyklus, oder nötigenfalls häufiger, müssen chemische Blutuntersuchungen, die auch Tests der Nieren- und Leberfunktion einschliessen, durchgeführt werden.
• -Bei Auftreten einer Thrombozytopenie von <50'000/µl oder einer Neutropenie von 500–1000/µl mit Dauer von 1 Woche ist die Dosis auszulassen, bei Dauer von 2 Wochen ist mit einer reduzierten Dosis von 20 mg/m2 weiterzubehandeln. Ebenso ist bei einmaliger Wiederholung der Thrombozytopenie oder Neutropenie und bei Auftreten von neutropenischem Fieber die Dosis auf 20 mg/m2 zu reduzieren und es wird der Einsatz von G-CSF oder GM-CSF empfohlen. Bei Dauer der Myelosuppression von 3 Wochen ist die Behandlung abzubrechen.
• +Die absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC) muss ≥ 1‘000/µl und die Thrombozytenzahl ≥ 100‘000/µl für die erste Dosierung bzw. ≥ 50‘000/µl für alle folgenden Dosierungen sein. Bei allen Patienten, die Pralatrexat erhalten, muss das grosse Blutbild wöchentlich überwacht werden. Vor Beginn der ersten und der vierten Dosis eines Zyklus, oder nötigenfalls häufiger, müssen chemische Blutuntersuchungen, die auch Tests der Nieren- und Leberfunktion einschliessen, durchgeführt werden.
• +Bei Auftreten einer Thrombozytopenie von <50‘000/µl oder einer Neutropenie von 500–1‘000/µl mit Dauer von 1 Woche ist die Dosis auszulassen, bei Dauer von 2 Wochen ist mit einer reduzierten Dosis von 20 mg/m2 weiterzubehandeln. Ebenso ist bei einmaliger Wiederholung der Thrombozytopenie oder Neutropenie und bei Auftreten von neutropenischem Fieber die Dosis auf 20 mg/m2 zu reduzieren und es wird der Einsatz von G-CSF oder GM-CSF empfohlen. Bei Dauer der Myelosuppression von 3 Wochen ist die Behandlung abzubrechen.
• -Bei jeder behandlungsbedingten Grad 3 Toxizität ist die Dosis auszulassen und nach Besserung auf ≤ Grad 2 mit 20 mg/m2 fortzufahren. Bei jeder Grad 4-Toxizität ist die Behandlung abzubrechen.
• +Bei jeder behandlungsbedingten Grad 3-Toxizität ist die Dosis auszulassen und nach Besserung auf ≤ Grad 2 mit 20 mg/m2 fortzufahren. Bei jeder Grad 4-Toxizität ist die Behandlung abzubrechen.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Ein Drittel der Dosis wird über die Niere ausgeschieden. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 15 bis 29 ml/min/1,73 m2, beträgt die empfohlene Dosis von Folotyn 15 mg/m2 (siehe auch «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und verändertem Blutbild, Mukositis oder anderer behandlungsbedingten Toxizität ist die Dosis gemäss obiger Beschreibung in derselben Sektion «Dosierung/Anwendung» auszulassen bzw. die Dosis auf 10 mg/m2 zu reduzieren. Bei einer Grad 4-Toxizität ist die Behandlung abzubrechen.
• -Leberfunktionsstörung
• -
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Ein Drittel der Dosis wird über die Niere ausgeschieden. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, definiert als geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) von 15 bis 29 ml/min/1,73 m2, beträgt die empfohlene Dosis von Folotyn 15 mg/m2 (siehe auch «Pharmakokinetik»). Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und verändertem Blutbild, Mukositis oder anderer behandlungsbedingten Toxizität ist die Dosis gemäss obiger Beschreibung in derselben Sektion «Dosierung/Anwendung» auszulassen bzw. die Dosis auf 10 mg/m2 zu reduzieren. Bei einer Grad 4-Toxizität ist die Behandlung abzubrechen.
• -Die Vorbehandlung mit Folsäure und Vitamin B12 ist stringent einzuhalten. Ohne diese Behandlung ist das Risiko einer Myelosuppression und Mukositis erhöht. Die Gabe von Folsäure darf nicht erhöht werden, da sonst die Wirkung von Pralatrexat beeinträchtigt werden könnte. Die Patienten sind regelmässig auf die Einhaltung der Einnahme zu befragen. Bei Nichteinhaltung ist die Behandlung auszusetzen. Die absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC) muss ≥1000/µl und die Thrombozytenzahl ≥100'000/µl für die erste Dosierung bzw. ≥50'000/µl für alle folgenden Dosierungen sein. Bei allen Patienten, die Pralatrexat erhalten, muss das grosse Blutbild wöchentlich überwacht werden. Vor Beginn der ersten und der vierten Dosis eines Zyklus, oder nötigenfalls häufiger, müssen chemische Blutuntersuchungen, die auch Tests der Nieren- und Leberfunktion einschliessen, durchgeführt werden. Ebenso ist die Mundhöhle vor Beginn jeder Dosis von Pralatrexat gründlich zu inspizieren. Eine gute Mundhygiene (regelmässige Mundspülungen, Zahnhygiene) ist über die Dauer der Behandlung mit Pralatrexat einzuhalten.
• +Die Vorbehandlung mit Folsäure und Vitamin B12 ist stringent einzuhalten. Ohne diese Behandlung ist das Risiko einer Myelosuppression und Mukositis erhöht. Die Gabe von Folsäure darf nicht erhöht werden, da sonst die Wirkung von Pralatrexat beeinträchtigt werden könnte. Die Patienten sind regelmässig auf die Einhaltung der Einnahme zu befragen. Bei Nichteinhaltung ist die Behandlung auszusetzen. Die absolute Anzahl neutrophiler Granulozyten (ANC) muss ≥ 1‘000/µl und die Thrombozytenzahl ≥ 100‘000/µl für die erste Dosierung bzw. ≥ 50‘000/µl für alle folgenden Dosierungen sein. Bei allen Patienten, die Pralatrexat erhalten, muss das grosse Blutbild wöchentlich überwacht werden. Vor Beginn der ersten und der vierten Dosis eines Zyklus, oder nötigenfalls häufiger, müssen chemische Blutuntersuchungen, die auch Tests der Nieren- und Leberfunktion einschliessen, durchgeführt werden. Ebenso ist die Mundhöhle vor Beginn jeder Dosis von Pralatrexat gründlich zu inspizieren. Eine gute Mundhygiene (regelmässige Mundspülungen, Zahnhygiene) ist über die Dauer der Behandlung mit Pralatrexat einzuhalten.
• -Lungeninfektion/Pneumonie
• +Lungeninfektion / Pneumonie
• +Hilfsstoffe
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +
• -Pralatrexat hat keine signifikante inhibitorische Wirkung auf P-Glykoprotein (P-gp), Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP), den organischen Kationen-Transporter 2 (OCT2) oder die organischen Anionen-Transporter 1, 3 und P1B3 (OAT1, OAT3 und OATP1B3). Pralatrexat hatte eine schwach hemmende Wirkung auf den organischen Anionen-Transporter P1B1 (OATP1B1, 35% Hemmung bei 100 µM) und auf das Multidrug-Resistenz-assoziierte Protein 2 (MRP2; IC50= 43,5 µM). Da Pralatrexat sich als potenter Inhibitor des Multidrug-Resistenz-assoziierten Proteins 3 (MRP3; IC50 <0,3 µM), einem am Transport von Etoposid, Teniposid und Methotrexat beteiligten Transporter in der Leber, erwiesen hat, ist bei der begleitenden Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Pralatrexat Vorsicht geboten.
• +Pralatrexat hat keine signifikante inhibitorische Wirkung auf P-Glykoprotein (Pgp), Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP), den organischen Kationen-Transporter 2 (OCT2) oder die organischen Anionen-Transporter 1, 3 und P1B3 (OAT1, OAT3 und OATP1B3). Pralatrexat hatte eine schwach hemmende Wirkung auf den organischen Anionen-Transporter P1B1 (OATP1B1, 35% Hemmung bei 100 µM) und auf das Multidrug-Resistenz-assoziierte Protein 2 (MRP2; IC50= 43,5 µM). Da Pralatrexat sich als potenter Inhibitor des Multidrug-Resistenz-assoziierten Proteins 3 (MRP3; IC50 <0,3 µM), einem am Transport von Etoposid, Teniposid und Methotrexat beteiligten Transporter in der Leber, erwiesen hat, ist bei der begleitenden Anwendung dieser Arzneimittel zusammen mit Pralatrexat Vorsicht geboten.
• -Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die Häufigkeiten werden wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥ 1/1‘000 bis <1/100), selten (≥ 1/10‘000 bis <1/1‘000), sehr selten (< 1/10‘000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grund der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: L01BA05
• -Wirkmechanismus
• +ATC-Code
• +L01BA05
• +Wirkungsmechanismus
• -Pharmakodynamische Wirkung
• +Pharmakodynamik
• -In einer offenen nicht kontrollierten, nicht randomisierten Studie wurden 115 Patienten mit peripherem T-Zell-Lymphom eingeschlossen, welche nach mindestens einer vorhergehenden Chemotherapie progredient waren und mit Folotyn 30 mg/m2 behandelt wurden, bis die Erkrankung fortgeschritten war oder eine nicht akzeptable Toxizität erreicht wurde. Von den 111 behandelten Patienten waren 109 Patienten hinsichtlich der Wirksamkeit evaluierbar. Das Durchschnittsalter betrug 54 Jahre und die Zahl der Vorbehandlungen median 3 (1–12).
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (komplette Remission [CR], unbestätigte komplette Remission [CRu] und partielle Remission [PR]), beurteilt in einer unabhängigen zentralen Prüfung unter Verwendung der International-Workshop-Kriterien (IWC). Diese betrug 29% (CR+CRu 11%, PR 18%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 10,1 Monate.
• +In einer offenen nicht kontrollierten, nicht randomisierten Studie wurden 115 Patienten mit peripherem T-Zell-Lymphom eingeschlossen, welche nach mindestens einer vorhergehenden Chemotherapie progredient waren und mit Folotyn 30 mg/m2 behandelt wurden, bis die Erkrankung fortgeschritten war oder eine nicht akzeptable Toxizität erreicht wurde. Von den 111 behandelten Patienten waren 109 Patienten hinsichtlich der Wirksamkeit evaluierbar. Das Durchschnittsalter betrug 54 Jahre und die Zahl der Vorbehandlungen median 3 (1-12).
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (komplette Remission [CR], unbestätigte komplette Remission [Cru] und partielle Remission [PR]), beurteilt in einer unabhängigen zentralen Prüfung unter Verwendung der International-Workshop-Kriterien (IWC). Diese betrug 29% (CR+CRu 11%, PR 18%). Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 10,1 Monate.
• -In der pivotalen Studie an Patienten mit PTCL zeigten die Pralatrexat-Diastereomere im Fliessgleichgewicht ein Distributionsvolumen von 105 l (S-Diastereomer) bzw. 37 l (R-Diastereomer).
• -Die Proteinbindung von Pralatrexat ist niedrig (67–86%).
• +In der pivotalen Studie an Patienten mit PTCL zeigten die Pralatrexat-Diastereomere im Fliessgleichgewicht ein Distributionsvolumen von 105 l (S-Diastereomer) bzw. 37 l (R-Diastereomer). Die Proteinbindung von Pralatrexat ist niedrig (67–86%).
• -Die systemische Gesamt-Clearance von Pralatrexat-Diastereomeren beträgt 417 ml/Min. (S-Diastereomer) bzw. 191 ml/Min. (R-Diastereomer). Die terminale Eliminations-Halbwertszeit von Pralatrexat beträgt 12–18 Stunden (Variationskoeffizient (CV) = 62–120%). Über den Harn werden 31% des S-Diastereomers bzw. 38% des R-Diastereomers ausgeschieden. Eine Mengenbilanzstudie mit Patienten mit fortgeschrittenem Krebs zeigte, dass durchschnittlich 39% (± 28%) der verabreichten radioaktiv markierten Pralatrexat-Dosis als unverändertes razemisches Pralatrexat (fe) über den Urin ausgeschieden wurde. Durchschnittlich 34% (± 88%) der Gesamtstrahlung (feTR) der verabreichten Dosis wurde als unverändertes Pralatrexat und/oder als Metaboliten in den Faeces nachgewiesen. Durchschnittlich 10% (± 95%) der gesamten Radioaktivität der Gesamtdosis wurde binnen 24 Stunden ausgeamtet.
• +Die systemische Gesamt-Clearance von Pralatrexat-Diastereomeren beträgt 417 ml/Min. (S-Diastereomer) bzw. 191 ml/Min. (R-Diastereomer). Die terminale Eliminations-Halbwertszeit von Pralatrexat beträgt 12-18 Stunden (Variationskoeffizient (CV) = 62-120%). Über den Harn werden 31% des S-Diastereomers bzw. 38% des R-Diastereomers ausgeschieden. Eine Mengenbilanzstudie mit Patienten mit fortgeschrittenem Krebs zeigte, dass durchschnittlich 39% (± 28%) der verabreichten radioaktiv markierten Pralatrexat-Dosis als unverändertes razemisches Pralatrexat (fe) über den Urin ausgeschieden wurde. Durchschnittlich 34% (± 88%) der Gesamtstrahlung (feTR) der verabreichten Dosis wurde als unverändertes Pralatrexat und/oder als Metaboliten in den Faeces nachgewiesen. Durchschnittlich 10% (± 95%) der gesamten Radioaktivität der Gesamtdosis wurde binnen 24 Stunden ausgeamtet.
• -Nierenfunktionsstörung
• -Die Pharmakokinetik von Folotyn wurde bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktionsstörung untersucht. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) wurde die Folotyn-Dosis empirisch auf 15 mg/m2 reduziert. Patienten mit normaler renaler Clearance, leichter Nierenfunktionsstörung und moderater Nierenfunktionsstörung erhielten alle eine Dosis von 30 mg/m2. In der Studie waren die mittleren S-Diastereomer- und R-Diastereomer-Expositionen in allen Kohorten vergleichbar. Die Exposition bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und empirischer Dosisreduktion auf 15 mg/m2 war vergleichbar mit den durchschnittlichen Expositionen in der Kohorte mit normaler Nierenfunktion. Der mittlere Anteil der als unveränderte Diastereomere über den Urin ausgeschiedenen verabreichten Dosis (fe) sank mit abnehmender Nierenfunktion. Auf die nicht renale Clearance und das Verteilungsvolumen von Pralatrexat hatte die Nierenfunktion hingegen keinen Einfluss.
• -Leberfunktionsstörung
• -
• +Leberfunktionsstörungen
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik von Folotyn wurde bei Patienten mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktionsstörung untersucht. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) wurde die Folotyn-Dosis empirisch auf 15 mg/m2 reduziert. Patienten mit normaler renaler Clearance, leichter Nierenfunktionsstörung und moderater Nierenfunktionsstörung erhielten alle eine Dosis von 30 mg/m2. In der Studie waren die mittleren S-Diastereomer- und R-Diastereomer-Expositionen in allen Kohorten vergleichbar. Die Exposition bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung und empirischer Dosisreduktion auf 15 mg/m2 war vergleichbar mit den durchschnittlichen Expositionen in der Kohorte mit normaler Nierenfunktion. Der mittlere Anteil der als unveränderte Diastereomere über den Urin ausgeschiedenen verabreichten Dosis (fe) sank mit abnehmender Nierenfunktion. Auf die nicht renale Clearance und das Verteilungsvolumen von Pralatrexat hatte die Nierenfunktion hingegen keinen Einfluss.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Juli 2018.
• +September 2025