• +Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
• +Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 25 mg/ml.
• +Durchstechflaschen mit Aflibercept zu 100 mg/4 ml und 200 mg/8 ml.
• -Die empfohlene Dosis von Zaltrap beträgt 4 mg/kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse Infusion über 1 Stunde, gefolgt von FOLFIRI.
• -Die Behandlungszyklen werden alle 2 Wochen wiederholt. Die Behandlung mit Zaltrap muss bis zu einer Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortgeführt werden.
• +Die empfohlene Dosis von Zaltrap beträgt 4 mg/kg Körpergewicht, verabreicht als intravenöse Infusion über 1 Stunde, gefolgt von FOLFIRI.
• +Die Behandlungszyklen werden alle 2 Wochen wiederholt. Die Behandlung mit Zaltrap muss bis zu einer Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität fortgeführt werden.
• -Die Behandlung mit Zaltrap ist in folgenden Fällen abzubrechen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
• -·starke Blutung;
• -·gastrointestinale (GI) Perforation;
• -·Fistelbildung;
• -·hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie;
• -·arterielle thromboembolische Ereignisse;
• -·venöse thromboembolische Ereignisse Grad 4 (einschliesslich Lungenembolie);
• -·nephrotisches Syndrom oder thrombotische Mikroangiopathie;
• -·schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem und Anaphylaxie);
• -·verzögerte Wundheilung, die eine medizinische Intervention erfordert;
• -·posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom.
• +Die Behandlung mit Zaltrap ist in folgenden Fällen abzubrechen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ):
• +starke Blutung;
• +gastrointestinale (GI) Perforation;
• +-Fistelbildung;
• +hypertensive Krise oder hypertensive Enzephalopathie;
• +arterielle thromboembolische Ereignisse;
• +venöse thromboembolische Ereignisse Grad 4 (einschliesslich Lungenembolie);
• +nephrotisches Syndrom oder thrombotische Mikroangiopathie;
• +schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Bronchospasmus, Dyspnoe, Angioödem und Anaphylaxie);
• +verzögerte Wundheilung, die eine medizinische Intervention erfordert;
• +posteriores reversibles Leukenzephalopathie-Syndrom.
• -·während mindestens 4 Wochen vor einem geplanten chirurgischen Eingriff;
• -·bei einer leichten bis mittelschweren Überempfindlichkeitsreaktion (einschliesslich Hitzewallungen, Hautausschlag, Urtikaria und Pruritus) bis zum Abklingen der Reaktion. Je nach klinischer Indikation Behandlung mit Kortikoiden oder Antihistaminika. Bei den nachfolgenden Behandlungszyklen kann eine Vorbehandlung mit Kortikoiden oder Antihistaminika erwogen werden.
• -·bei einer Hypertonie, bis diese unter Kontrolle ist;
• -·bei erneut auftretender schwerer Hypertonie die Behandlung aussetzen, bis die Hypertonie unter Kontrolle ist. Dosis in den folgenden Behandlungszyklen auf 2 mg/kg reduzieren;
• -·bei Proteinurie ≥2 g/24 h, Wiederaufnahme der Therapie, sobald die Proteinurie < 2 g/24 h beträgt. Bei erneutem Auftreten sollte die Behandlung ausgesetzt werden, bis die Proteinurie < 2 g/24 Stunden beträgt, und die Dosis danach auf 2 mg/kg gesenkt werden;
• -·bei Neutropenie <1,5 x 109/l oder Thrombozytopenie < 75 x 109/l muss die Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI ausgesetzt werden, bis die Neutrophilenzahl ≥1,5 x 109/l oder die Thrombozytenzahl ≥75 x 109/l beträgt.
• -Siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +während mindestens 4 Wochen vor einem geplanten chirurgischen Eingriff;
• +bei einer leichten bis mittelschweren Überempfindlichkeitsreaktion (einschliesslich Hitzewallungen, Hautausschlag, Urtikaria und Pruritus) bis zum Abklingen der Reaktion. Je nach klinischer Indikation Behandlung mit Kortikoiden oder Antihistaminika. Bei den nachfolgenden Behandlungszyklen kann eine Vorbehandlung mit Kortikoiden oder Antihistaminika erwogen werden.
• +bei einer Hypertonie, bis diese unter Kontrolle ist;
• +bei erneut auftretender schwerer Hypertonie die Behandlung aussetzen, bis die Hypertonie unter Kontrolle ist. Dosis in den folgenden Behandlungszyklen auf 2 mg/kg reduzieren;
• +bei Proteinurie ≥2 g/24 h, Wiederaufnahme der Therapie, sobald die Proteinurie < 2 g/24 h beträgt. Bei erneutem Auftreten sollte die Behandlung ausgesetzt werden, bis die Proteinurie < 2 g/24 Stunden beträgt, und die Dosis danach auf 2 mg/kg gesenkt werden;
• +bei Neutropenie <1,5 x 109/l oder Thrombozytopenie < 75 x 109/l muss die Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI ausgesetzt werden, bis die Neutrophilenzahl ≥1,5 x 109/l oder die Thrombozytenzahl ≥75 x 109/l beträgt.
• +Siehe auch Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Zaltrap in der pädiatrischen Population vor (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Zaltrap in der pädiatrischen Population vor (siehe Rubrik "Eigenschaften/Wirkungen" ).
• -Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegenüber Aflibercept oder einem der in der Rubrik «Zusammensetzung» aufgelisteten Hilfsstoffe.
• +Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegenüber Aflibercept oder einem der in der Rubrik "Zusammensetzung" aufgelisteten Hilfsstoffe.
• -Die Patienten sind auf sämtliche Anzeichen oder Symptome einer gastrointestinalen Perforation hin zu überwachen. Die Behandlung mit Aflibercept muss bei Patienten mit gastrointestinaler Perforation abgebrochen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Patienten sind auf sämtliche Anzeichen oder Symptome einer gastrointestinalen Perforation hin zu überwachen. Die Behandlung mit Aflibercept muss bei Patienten mit gastrointestinaler Perforation abgebrochen werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Fälle von gastrointestinalen und anderweitigen Fisteln wurden bei Patienten berichtet, die mit Aflibercept behandelt wurden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Aflibercept muss bei Patienten, die eine Fistel entwickeln, abgebrochen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Fälle von gastrointestinalen und anderweitigen Fisteln wurden bei Patienten berichtet, die mit Aflibercept behandelt wurden (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Die Behandlung mit Aflibercept muss bei Patienten, die eine Fistel entwickeln, abgebrochen werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Ein erhöhtes Risiko für eine Hypertonie Grad 3–4 (einschliesslich Fälle von Hypertonie und eines Falles von essentieller Hypertonie) wurde bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI beobachtet.
• -Es wird empfohlen, den Blutdruck während der Behandlung mit Aflibercept alle 2 Wochen oder gemäss den klinischen Bedürfnissen zu kontrollieren. Bei Hypertonie sollte eine patientengerechte blutdrucksenkende Behandlung eingesetzt und der Blutdruck regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie ist die Behandlung auszusetzen. Bei erneut auftretender schwerer Hypertonie ist die Behandlung auszusetzen, bis die Hypertonie unter Kontrolle ist, und die Dosis von Aflibercept muss in den folgenden Behandlungszyklen auf 2 mg/kg gesenkt werden. Im Falle einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie sollte die Behandlung mit Aflibercept endgültig abgebrochen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Ein erhöhtes Risiko für eine Hypertonie Grad 3–4 (einschliesslich Fälle von Hypertonie und eines Falles von essentieller Hypertonie) wurde bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI beobachtet.
• +Es wird empfohlen, den Blutdruck während der Behandlung mit Aflibercept alle 2 Wochen oder gemäss den klinischen Bedürfnissen zu kontrollieren. Bei Hypertonie sollte eine patientengerechte blutdrucksenkende Behandlung eingesetzt und der Blutdruck regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit unkontrollierter Hypertonie ist die Behandlung auszusetzen. Bei erneut auftretender schwerer Hypertonie ist die Behandlung auszusetzen, bis die Hypertonie unter Kontrolle ist, und die Dosis von Aflibercept muss in den folgenden Behandlungszyklen auf 2 mg/kg gesenkt werden. Im Falle einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie sollte die Behandlung mit Aflibercept endgültig abgebrochen werden (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Patienten mit lebensgefährlichen thromboembolischen Ereignissen Grad 4 (einschliesslich Lungenembolie) ist die Behandlung mit Zaltrap zu unterbrechen. Patienten mit einer TVT Grad 3 sind je nach klinischer Situation mit einem Antikoagulans zu behandeln. Die Behandlung mit Aflibercept kann fortgesetzt werden. Bei einem Rezidiv trotz entsprechender antikoagulatorischer Behandlung ist die Behandlung mit Aflibercept zu unterbrechen. Patienten mit thromboembolischen Ereignissen Grad ≤3 sind engmaschig zu überwachen.
• +Bei Patienten mit lebensgefährlichen thromboembolischen Ereignissen Grad 4 (einschliesslich Lungenembolie) ist die Behandlung mit Zaltrap zu unterbrechen. Patienten mit einer TVT Grad 3 sind je nach klinischer Situation mit einem Antikoagulans zu behandeln. Die Behandlung mit Aflibercept kann fortgesetzt werden. Bei einem Rezidiv trotz entsprechender antikoagulatorischer Behandlung ist die Behandlung mit Aflibercept zu unterbrechen. Patienten mit thromboembolischen Ereignissen Grad ≤3 sind engmaschig zu überwachen.
• -Fälle von schwerer Proteinurie, nephrotischem Syndrom und thrombotischer Mikroangiopathie wurden bei Patienten beobachtet, die mit Aflibercept behandelt wurden. Der Verlauf oder die Zunahme der Proteinurie muss während der Behandlung mit Aflibercept mittels Urin-Teststreifen und Bestimmung des Protein-Kreatinin-Quotients (urinary protein creatinine ratio, UPCR) überwacht werden. Bei Patienten mit einer UPCR >1 empfiehlt sich eine Untersuchung des 24-Stunden-Sammelurins. Die Behandlung mit Aflibercept muss ausgesetzt werden, wenn die Proteinmenge ≥2 g/24 Stunden beträgt, und kann wieder aufgenommen werden, sobald die Proteinurie < 2 g/24 Stunden beträgt. Bei erneutem Auftreten sollte die Behandlung ausgesetzt werden, bis die Proteinurie < 2 g/24 Stunden beträgt, und die Dosis danach auf 2 mg/kg gesenkt werden. Bei Patienten, die ein nephrotisches Syndrom oder eine thrombotische Mikroangiopathie entwickeln, muss die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen werden.
• +Fälle von schwerer Proteinurie, nephrotischem Syndrom und thrombotischer Mikroangiopathie wurden bei Patienten beobachtet, die mit Aflibercept behandelt wurden. Der Verlauf oder die Zunahme der Proteinurie muss während der Behandlung mit Aflibercept mittels Urin-Teststreifen und Bestimmung des Protein-Kreatinin-Quotients (urinary protein creatinine ratio, UPCR) überwacht werden. Bei Patienten mit einer UPCR >1 empfiehlt sich eine Untersuchung des 24-Stunden-Sammelurins. Die Behandlung mit Aflibercept muss ausgesetzt werden, wenn die Proteinmenge ≥2 g/24 Stunden beträgt, und kann wieder aufgenommen werden, sobald die Proteinurie < 2 g/24 Stunden beträgt. Bei erneutem Auftreten sollte die Behandlung ausgesetzt werden, bis die Proteinurie < 2 g/24 Stunden beträgt, und die Dosis danach auf 2 mg/kg gesenkt werden. Bei Patienten, die ein nephrotisches Syndrom oder eine thrombotische Mikroangiopathie entwickeln, muss die Behandlung mit Aflibercept abgebrochen werden.
• -Eine erhöhte Inzidenz neutropenischer Komplikationen (febrile Neutropenie und neutropenische Infektion) wurde bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI berichtet. Die Bestimmung des Blutbildes und der Leukozytenformel wird anlässlich der ersten Visite und vor jedem Behandlungszyklus mit Aflibercept empfohlen. Die Anwendung von Zaltrap/FOLFIRI muss aufgeschoben werden, bis die Neutrophilenzahl ≥1,5 x 109/l beträgt (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten, die zu einem erhöhten Risiko für neutropenische Komplikationen neigen, kann der therapeutische Einsatz von G-CSF bei den ersten Anzeichen einer Neutropenie Grad ≥3 und als Sekundärprophylaxe erwogen werden.
• +Eine erhöhte Inzidenz neutropenischer Komplikationen (febrile Neutropenie und neutropenische Infektion) wurde bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI berichtet. Die Bestimmung des Blutbildes und der Leukozytenformel wird anlässlich der ersten Visite und vor jedem Behandlungszyklus mit Aflibercept empfohlen. Die Anwendung von Zaltrap/FOLFIRI muss aufgeschoben werden, bis die Neutrophilenzahl ≥1,5 x 109/l beträgt (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ). Bei Patienten, die zu einem erhöhten Risiko für neutropenische Komplikationen neigen, kann der therapeutische Einsatz von G-CSF bei den ersten Anzeichen einer Neutropenie Grad ≥3 und als Sekundärprophylaxe erwogen werden.
• -Die Inzidenz von schwerer Diarrhö war bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI erhöht (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es empfiehlt sich, die Dosierungen von FOLFIRI anzupassen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»), Antidiarrhoika zu verabreichen und Rehydratationsmassnahmen zu ergreifen, sofern notwendig.
• +Die Inzidenz von schwerer Diarrhö war bei Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI erhöht (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ). Es empfiehlt sich, die Dosierungen von FOLFIRI anzupassen (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ), Antidiarrhoika zu verabreichen und Rehydratationsmassnahmen zu ergreifen, sofern notwendig.
• -Die Behandlung mit Aflibercept kann mit einem Risiko für eine verzögerte Wundheilung einhergehen und die Abheilung von Wunden beeinflussen. Die Behandlung mit Aflibercept muss während mindestens 4 Wochen vor einem geplanten chirurgischen Eingriff unterbrochen werden.
• -Nach einem ausgedehnten chirurgischen Eingriff wird empfohlen, mindestens 4 Wochen verstreichen zu lassen und die vollständige Heilung der Operationswunde abzuwarten, bevor die Behandlung mit Aflibercept eingeleitet wird. Bei einem kleinchirurgischen Eingriff wie dem Anbringen eines zentralvenösen Zugangs, einer Biopsie oder einer Zahnextraktion kann die Behandlung mit Aflibercept eingeleitet/wieder aufgenommen werden, sobald die Operationswunde vollständig verheilt ist.
• -Die Behandlung mit Aflibercept muss abgebrochen werden bei Patienten mit einer verzögerten Wundheilung, die eine medizinische Intervention erfordert (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Behandlung mit Aflibercept kann mit einem Risiko für eine verzögerte Wundheilung einhergehen und die Abheilung von Wunden beeinflussen. Die Behandlung mit Aflibercept muss während mindestens 4 Wochen vor einem geplanten chirurgischen Eingriff unterbrochen werden.
• +Nach einem ausgedehnten chirurgischen Eingriff wird empfohlen, mindestens 4 Wochen verstreichen zu lassen und die vollständige Heilung der Operationswunde abzuwarten, bevor die Behandlung mit Aflibercept eingeleitet wird. Bei einem kleinchirurgischen Eingriff wie dem Anbringen eines zentralvenösen Zugangs, einer Biopsie oder einer Zahnextraktion kann die Behandlung mit Aflibercept eingeleitet/wieder aufgenommen werden, sobald die Operationswunde vollständig verheilt ist.
• +Die Behandlung mit Aflibercept muss abgebrochen werden bei Patienten mit einer verzögerten Wundheilung, die eine medizinische Intervention erfordert (siehe Rubrik "Dosierung/Anwendung" ).
• -Bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt werden und die zuvor intravenös Bisphosphonate erhielten oder noch erhalten, sollten invasive Zahnbehandlungen nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt werden und die zuvor intravenös Bisphosphonate erhielten oder noch erhalten, sollten invasive Zahnbehandlungen nach Möglichkeit vermieden werden (siehe Rubrik "Unerwünschte Wirkungen" ).
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Aflibercept bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, einschliesslich äusserlicher, viszeraler und skelettaler Missbildungen des Fötus (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Die Angiogenese ist bei der fetalen Entwicklung essenziell; eine Hemmung der Angiogenese infolge der Anwendung von Zaltrap kann unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft nach sich ziehen. Während der Schwangerschaft darf Aflibercept nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Wenn das Arzneimittel während einer Schwangerschaft eingesetzt wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, sollte sie über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Die Behandlung mit Aflibercept wird nicht empfohlen während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode benutzen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen informiert werden, dass eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Zaltrap zu vermeiden ist, und über das mögliche Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis 3 Monate nach der letzten verabreichten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Aflibercept bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, einschliesslich äusserlicher, viszeraler und skelettaler Missbildungen des Fötus (siehe Rubrik "Präklinische Daten" ). Die Angiogenese ist bei der fetalen Entwicklung essenziell; eine Hemmung der Angiogenese infolge der Anwendung von Zaltrap kann unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft nach sich ziehen. Während der Schwangerschaft darf Aflibercept nur angewendet werden, wenn der mögliche Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt. Wenn das Arzneimittel während einer Schwangerschaft eingesetzt wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit diesem Arzneimittel schwanger wird, sollte sie über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Die Behandlung mit Aflibercept wird nicht empfohlen während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine Verhütungsmethode benutzen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen informiert werden, dass eine Schwangerschaft während der Behandlung mit Zaltrap zu vermeiden ist, und über das mögliche Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und bis 3 Monate nach der letzten verabreichten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
• -Die Sicherheit von Zaltrap in Kombination mit FOLFIRI wurde bei vorbehandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) untersucht: In einer Phase-III-Studie (VELOUR) erhielten 611 Patienten Zaltrap in einer Dosierung von 4 mg/kg alle 2 Wochen (ein Zyklus) im Vergleich zu 605 Patienten, die mit Placebo/FOLFIRI behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Mittel 9 Behandlungszyklen mit Zaltrap/FOLFIRI.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (alle Schweregrade, Inzidenz > 20 %), deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI um mindestens 2 % grösser war als ihre Inzidenz unter Placebo/FOLFIRI, waren mit absteigender Häufigkeit: Leukopenie, Diarrhö, Neutropenie, Proteinurie, Erhöhung der ASAT, Stomatitis, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Erhöhung der ALAT, Hypertonie, Gewichtsabnahme, Appetitmangel, Epistaxis, Abdominalschmerzen, Dysphonie, Anstieg des Serumkreatinins und Kopfschmerzerkrankungen.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen der Grade 3–4 (≥5 %), deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI um mindestens 2 % grösser war als ihre Inzidenz unter Placebo/FOLFIRI, waren mit absteigender Häufigkeit: Neutropenie (37 %), Diarrhö (19 %), Hypertonie (19 %), Leukopenie (16 %), Stomatitis (13 %), Müdigkeit (13 %), Infektionen (12,3 %), Proteinurie (8 %) und Asthenie (5 %).
• -Ein definitiver Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen (alle Schweregrade) wurde bei 26,8 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI berichtet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum endgültigen Therapieabbruch bei ≥1 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten führten, waren: Asthenie/Müdigkeit, Infektionen, Diarrhö, Dehydratation, Hypertonie, Stomatitis, venöse thromboembolische Ereignisse, Neutropenie und Proteinurie.
• -Die Dosis von Zaltrap wurde bei 16,7 % der Patienten modifiziert (Reduktionen oder Auslassen). Um mehr als 7 Tage aufgeschobene Zyklen wurden bei 59,7 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet.
• -Todesfälle, die innerhalb von 30 Tagen nach Verabreichung der letzten Behandlungsdosis auftraten und die nicht durch eine Krankheitsprogression bedingt waren, wurden bei 16 (2,6 %) der 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet. Die Ursachen dieser Todesfälle bei Patienten, die Zaltrap/FOLFIRI erhalten hatten, waren: Infektion (einschliesslich neutropenischer Sepsis) bei 4 Patienten, Dehydratation bei 2 Patienten, Hypovolämie bei 1 Patienten, metabolische Enzephalopathie bei 1 Patienten, respiratorische Ereignisse (akute respiratorische Insuffizienz, Aspirationspneumonie und Lungenembolie) bei 3 Patienten, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (gastroduodenales Ulkus mit Blutung, gastrointestinale Entzündung und Dickdarmverschluss) bei 3 Patienten, nicht bekannte Todesursache bei 2 Patienten.
• -In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC waren die unerwünschten Ereignisse und Laborwertanomalien, die bei mindestens 20 % der Patienten auftraten und zwischen den Gruppen vergleichbar waren (d.h. deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI höchstens 2 % häufiger war): Anämie, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Alopezie, Anstieg der alkalischen Phosphatase sowie Hyperbilirubinämie.
• -Die unerwünschten Wirkungen und Laboranomalien, deren Inzidenz bei Patienten unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI gegenüber Patienten unter Placebo/FOLFIRI um mindestens 2 % grösser war (alle Schweregrade), sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss MedDRA (MedDRA System Organ Classes, einschliesslich solcher, die diesen Schwellenwert nicht erreicht haben, aber mit denjenigen der Anti-VEGF-Klasse konsistent waren) geordnet.
• -Die Häufigkeiten beziehen sich auf alle Schweregrade und sind wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000); «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die Sicherheit von Zaltrap in Kombination mit FOLFIRI wurde bei vorbehandelten Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) untersucht: In einer Phase-III-Studie (VELOUR) erhielten 611 Patienten Zaltrap in einer Dosierung von 4 mg/kg alle 2 Wochen (ein Zyklus) im Vergleich zu 605 Patienten, die mit Placebo/FOLFIRI behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Mittel 9 Behandlungszyklen mit Zaltrap/FOLFIRI.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (alle Schweregrade, Inzidenz > 20 %), deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI um mindestens 2 % grösser war als ihre Inzidenz unter Placebo/FOLFIRI, waren mit absteigender Häufigkeit: Leukopenie, Diarrhö, Neutropenie, Proteinurie, Erhöhung der ASAT, Stomatitis, Müdigkeit, Thrombozytopenie, Erhöhung der ALAT, Hypertonie, Gewichtsabnahme, Appetitmangel, Epistaxis, Abdominalschmerzen, Dysphonie, Anstieg des Serumkreatinins und Kopfschmerzerkrankungen.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen der Grade 3–4 (≥5 %), deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI um mindestens 2 % grösser war als ihre Inzidenz unter Placebo/FOLFIRI, waren mit absteigender Häufigkeit: Neutropenie (37 %), Diarrhö (19 %), Hypertonie (19 %), Leukopenie (16 %), Stomatitis (13 %), Müdigkeit (13 %), Infektionen (12,3 %), Proteinurie (8 %) und Asthenie (5 %).
• +Ein definitiver Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen (alle Schweregrade) wurde bei 26,8 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI berichtet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die zum endgültigen Therapieabbruch bei ≥1 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten führten, waren: Asthenie/Müdigkeit, Infektionen, Diarrhö, Dehydratation, Hypertonie, Stomatitis, venöse thromboembolische Ereignisse, Neutropenie und Proteinurie.
• +Die Dosis von Zaltrap wurde bei 16,7 % der Patienten modifiziert (Reduktionen oder Auslassen). Um mehr als 7 Tage aufgeschobene Zyklen wurden bei 59,7 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet.
• +Todesfälle, die innerhalb von 30 Tagen nach Verabreichung der letzten Behandlungsdosis auftraten und die nicht durch eine Krankheitsprogression bedingt waren, wurden bei 16 (2,6 %) der 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet. Die Ursachen dieser Todesfälle bei Patienten, die Zaltrap/FOLFIRI erhalten hatten, waren: Infektion (einschliesslich neutropenischer Sepsis) bei 4 Patienten, Dehydratation bei 2 Patienten, Hypovolämie bei 1 Patienten, metabolische Enzephalopathie bei 1 Patienten, respiratorische Ereignisse (akute respiratorische Insuffizienz, Aspirationspneumonie und Lungenembolie) bei 3 Patienten, Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (gastroduodenales Ulkus mit Blutung, gastrointestinale Entzündung und Dickdarmverschluss) bei 3 Patienten, nicht bekannte Todesursache bei 2 Patienten.
• +In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC waren die unerwünschten Ereignisse und Laborwertanomalien, die bei mindestens 20 % der Patienten auftraten und zwischen den Gruppen vergleichbar waren (d.h. deren Inzidenz unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI höchstens 2 % häufiger war): Anämie, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Alopezie, Anstieg der alkalischen Phosphatase sowie Hyperbilirubinämie.
• +Die unerwünschten Wirkungen und Laboranomalien, deren Inzidenz bei Patienten unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI gegenüber Patienten unter Placebo/FOLFIRI um mindestens 2 % grösser war (alle Schweregrade), sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss MedDRA (MedDRA System Organ Classes, einschliesslich solcher, die diesen Schwellenwert nicht erreicht haben, aber mit denjenigen der Anti-VEGF-Klasse konsistent waren) geordnet.
• +Die Häufigkeiten beziehen sich auf alle Schweregrade und sind wie folgt definiert: "sehr häufig" (≥1/10); "häufig" (≥1/100, <1/10); "gelegentlich" (≥1/1000, <1/100); "selten" (≥1/10'000, <1/1000); "sehr selten" (<1/10'000); "nicht bekannt" (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Sehr häufig: Infektionen (46,2 %; G ≥3: 12,3 %).
• -Häufig: Neutropenische Infektionen/Sepsis (2,3 %; G ≥3: 1,5 %), Harnwegsinfektionen (9,2 %; G ≥3: 0,8 %), Rhinopharyngitis (4,6 %; G ≥3: 0 %).
• +Sehr häufig: Infektionen (46,2 %; G ≥3: 12,3 %).
• +Häufig: Neutropenische Infektionen/Sepsis (2,3 %; G ≥3: 1,5 %), Harnwegsinfektionen (9,2 %; G ≥3: 0,8 %), Rhinopharyngitis (4,6 %; G ≥3: 0 %).
• -Sehr häufig: Leukopenie (78,3 %; G ≥3: 15,6 %), Neutropenie (67,8 %; G ≥3: 36,7 %), Thrombozytopenie (47,4 %; G ≥3: 3,3 %).
• -Häufig: Febrile Neutropenie (4,3 %; G ≥3: 4,3 %).
• +Sehr häufig: Leukopenie (78,3 %; G ≥3: 15,6 %), Neutropenie (67,8 %; G ≥3: 36,7 %), Thrombozytopenie (47,4 %; G ≥3: 3,3 %).
• +Häufig: Febrile Neutropenie (4,3 %; G ≥3: 4,3 %).
• -Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (4,3 %; G ≥3: 0,5 %).
• +Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (4,3 %; G ≥3: 0,5 %).
• -Sehr häufig: Appetitlosigkeit (31,9 %; G ≥3: 3,4 %).
• -Häufig: Dehydratation (9,0 %; G ≥3: 4,3 %).
• +Sehr häufig: Appetitlosigkeit (31,9 %; G ≥3: 3,4 %).
• +Häufig: Dehydratation (9,0 %; G ≥3: 4,3 %).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzerkrankungen (22,3 %; G ≥3: 1,6 %).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzerkrankungen (22,3 %; G ≥3: 1,6 %).
• -Sehr häufig: Hypertonie (41,2 %; G ≥3: 19,1 %), Blutung (37,8 %; G ≥3: 2,9 %).
• -Häufig: venöse Thromboembolie (9,3 %; G ≥3: 7,9 %), arterielle Thromboembolie (2,6 %; G ≥3: 1,8 %).
• +Sehr häufig: Hypertonie (41,2 %; G ≥3: 19,1 %), Blutung (37,8 %; G ≥3: 2,9 %).
• +Häufig: venöse Thromboembolie (9,3 %; G ≥3: 7,9 %), arterielle Thromboembolie (2,6 %; G ≥3: 1,8 %).
• -Sehr häufig: Epistaxis (27,7 %; G ≥3: 0,2 %), Dysphonie (25,4 %; G ≥3: 0,5 %), Dyspnoe (11,8 %; G ≥3: 0,8 %).
• -Häufig: oropharyngeale Schmerzen (7,5 %; G ≥3: 0,2 %), Rhinorrhö (6,2 %; G ≥3: 0 %).
• +Sehr häufig: Epistaxis (27,7 %; G ≥3: 0,2 %), Dysphonie (25,4 %; G ≥3: 0,5 %), Dyspnoe (11,8 %; G ≥3: 0,8 %).
• +Häufig: oropharyngeale Schmerzen (7,5 %; G ≥3: 0,2 %), Rhinorrhö (6,2 %; G ≥3: 0 %).
• -Sehr häufig: Diarrhö (69,2 %; G ≥3: 19,3 %), Stomatitis (50,1 %; G ≥3: 12,8 %), Abdominalschmerzen (26,8 %; G ≥3: 4,4 %), Schmerzen im oberen Abdomen (10,8 %; G ≥3: 1,1 %).
• -Häufig: Hämorrhoiden (5,7 %; G ≥3: 0 %), rektale Blutung (5,2 %; G ≥3: 0,7 %), Proktalgie (5,2 %; G ≥3: 0,3 %), Stomatitis aphthosa (4,9 %; G ≥3: 0,7 %), Zahnschmerzen (3,1 %; G ≥3: 0 %), Fistel (1,1 %; G ≥3: 0,3 %).
• -Gelegentlich: gastrointestinale Perforation (0,5 %; G ≥3: 0,5 %).
• +Sehr häufig: Diarrhö (69,2 %; G ≥3: 19,3 %), Stomatitis (50,1 %; G ≥3: 12,8 %), Abdominalschmerzen (26,8 %; G ≥3: 4,4 %), Schmerzen im oberen Abdomen (10,8 %; G ≥3: 1,1 %).
• +Häufig: Hämorrhoiden (5,7 %; G ≥3: 0 %), rektale Blutung (5,2 %; G ≥3: 0,7 %), Proktalgie (5,2 %; G ≥3: 0,3 %), Stomatitis aphthosa (4,9 %; G ≥3: 0,7 %), Zahnschmerzen (3,1 %; G ≥3: 0 %), Fistel (1,1 %; G ≥3: 0,3 %).
• +Gelegentlich: gastrointestinale Perforation (0,5 %; G ≥3: 0,5 %).
• -Sehr häufig: Hand-Fuss-Syndrom (11,0 %; G ≥3: 2,8 %).
• -Häufig: Hauthyperpigmentierung (8,2 %; G ≥3: 0 %).
• -Gelegentlich: verzögerte Wundheilung (0,5 %; G ≥3: 0,3 %).
• +Sehr häufig: Hand-Fuss-Syndrom (11,0 %; G ≥3: 2,8 %).
• +Häufig: Hauthyperpigmentierung (8,2 %; G ≥3: 0 %).
• +Gelegentlich: verzögerte Wundheilung (0,5 %; G ≥3: 0,3 %).
• -Sehr häufig: Proteinurie (62 %; G ≥3: 7,9 %), Anstieg des Serumkreatinins (22,6 %; G ≥3: 0 %).
• -Gelegentlich: nephrotisches Syndrom (0,2 %; G ≥3: 0,2 %), thrombotische Mikroangiopathie (0,2 %; G ≥3: 0 %).
• +Sehr häufig: Proteinurie (62 %; G ≥3: 7,9 %), Anstieg des Serumkreatinins (22,6 %; G ≥3: 0 %).
• +Gelegentlich: nephrotisches Syndrom (0,2 %; G ≥3: 0,2 %), thrombotische Mikroangiopathie (0,2 %; G ≥3: 0 %).
• -Sehr häufig: Müdigkeit (47,8 %; G ≥3: 12,6 %), Asthenie (18,3 %; G ≥3: 5,1 %).
• +Sehr häufig: Müdigkeit (47,8 %; G ≥3: 12,6 %), Asthenie (18,3 %; G ≥3: 5,1 %).
• -Sehr häufig: Erhöhung der AST (57,5 %; G ≥3: 3,1 %), Erhöhung der ALT (47,3 %; G ≥3: 2,7 %), Gewichtsverlust (31,9 %; G ≥3: 2,6 %).
• +Sehr häufig: Erhöhung der AST (57,5 %; G ≥3: 3,1 %), Erhöhung der ALT (47,3 %; G ≥3: 2,7 %), Gewichtsverlust (31,9 %; G ≥3: 2,6 %).
• -Patienten, die mit Zaltrap behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für Blutungen auf (einschliesslich schwerer, bisweilen tödlich verlaufender Blutungsereignisse). In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Blutungs-/Hämorrhagie-Episoden (alle Schweregrade) bei 37,8 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 19,0 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Die am häufigsten gemeldete Blutungsart war leichte Epistaxis (Grad 1–2), wovon 27,7 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten betroffen waren. Fälle von Blutungen des Grads 3–4, einschliesslich gastrointestinaler Blutung, Hämaturie und postoperativer Blutung, wurden bei 2,9 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 1,7 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. In anderen Studien traten bei Patienten, die Zaltrap erhielten, intrakranielle Blutungen und schwerwiegende Lungenblutungen/Hämoptysen, einschliesslich tödlicher Ereignisse, auf.
• +Patienten, die mit Zaltrap behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für Blutungen auf (einschliesslich schwerer, bisweilen tödlich verlaufender Blutungsereignisse). In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Blutungs-/Hämorrhagie-Episoden (alle Schweregrade) bei 37,8 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 19,0 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Die am häufigsten gemeldete Blutungsart war leichte Epistaxis (Grad 1–2), wovon 27,7 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten betroffen waren. Fälle von Blutungen des Grads 3–4, einschliesslich gastrointestinaler Blutung, Hämaturie und postoperativer Blutung, wurden bei 2,9 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 1,7 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. In anderen Studien traten bei Patienten, die Zaltrap erhielten, intrakranielle Blutungen und schwerwiegende Lungenblutungen/Hämoptysen, einschliesslich tödlicher Ereignisse, auf.
• -Fälle von gastrointestinalen Perforationen, insbesondere gastrointestinale Perforationen mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die mit Zaltrap behandelt wurden. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation (alle Schweregrade) bei 3 (0,5 %) von 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3 (0,5 %) von 605 mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet. Fälle von gastrointestinaler Perforation Grad 3–4 traten bei 3 (0,5 %) der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 2 (0,3 %) der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten auf. Über alle 3 klinischen, placebokontrollierten Phase-III-Studien (Populationen mit Kolorektal-, Pankreas- oder Lungenkarzinom) lag die Inzidenz gastrointestinaler Perforation bei 0,8 % der mit Zaltrap behandelten Patienten und bei 0,3 % der mit Placebo behandelten Patienten. Gastrointestinale Perforationen Grad 3–4 traten unter Zaltrap bei 0,8 % der Patienten und unter Placebo bei 0,2 % der Patienten auf.
• +Fälle von gastrointestinalen Perforationen, insbesondere gastrointestinale Perforationen mit tödlichem Ausgang, wurden bei Patienten berichtet, die mit Zaltrap behandelt wurden. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Fälle von gastrointestinaler Perforation (alle Schweregrade) bei 3 (0,5 %) von 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3 (0,5 %) von 605 mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet. Fälle von gastrointestinaler Perforation Grad 3–4 traten bei 3 (0,5 %) der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 2 (0,3 %) der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten auf. Über alle 3 klinischen, placebokontrollierten Phase-III-Studien (Populationen mit Kolorektal-, Pankreas- oder Lungenkarzinom) lag die Inzidenz gastrointestinaler Perforation bei 0,8 % der mit Zaltrap behandelten Patienten und bei 0,3 % der mit Placebo behandelten Patienten. Gastrointestinale Perforationen Grad 3–4 traten unter Zaltrap bei 0,8 % der Patienten und unter Placebo bei 0,2 % der Patienten auf.
• -Bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt wurden, haben sich gastrointestinale und anderweitige Fisteln gebildet. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Fisteln (Lokalisationen: anal, enterovesikal, enterokutan, kolovaginal, enteral) bei 9 (1,5 %) von 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3 (0,5 %) von 605 mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Gastrointestinale Fisteln Grad 3 traten bei 2 (0,3 %) der mit Zaltrap behandelten Patienten und bei 1 (0,2 %) der mit Placebo behandelten Patienten auf.
• +Bei Patienten, die mit Zaltrap behandelt wurden, haben sich gastrointestinale und anderweitige Fisteln gebildet. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden Fisteln (Lokalisationen: anal, enterovesikal, enterokutan, kolovaginal, enteral) bei 9 (1,5 %) von 611 mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3 (0,5 %) von 605 mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Gastrointestinale Fisteln Grad 3 traten bei 2 (0,3 %) der mit Zaltrap behandelten Patienten und bei 1 (0,2 %) der mit Placebo behandelten Patienten auf.
• -In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden bei 41,2 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 10,7 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten Fälle von Hypertonie (alle Schweregrade) gemeldet. Eine Zunahme des Hypertonierisikos Grad 3–4 (einschliesslich Hypertonie und eines Falles von essentieller Hypertonie) wurde bei Patienten beobachtet, die mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurden. Eine Hypertonie Grad 3 (Anpassung der antihypertensiven Therapie oder Behandlung mit verschiedenen Substanzen erforderlich) trat bei 1,5 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI und bei 19,1 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI auf. Eine Hypertonie Grad 4 (hypertensive Krise) wurde bei 1 Patienten (0,2 %) unter Zaltrap/FOLFIRI festgestellt. Bei Patienten, die unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI eine Hypertonie Grad 3–4 entwickelt hatten, trat diese bei 54 % der Betroffenen im Verlauf der ersten beiden Behandlungszyklen auf.
• +In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden bei 41,2 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 10,7 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten Fälle von Hypertonie (alle Schweregrade) gemeldet. Eine Zunahme des Hypertonierisikos Grad 3–4 (einschliesslich Hypertonie und eines Falles von essentieller Hypertonie) wurde bei Patienten beobachtet, die mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurden. Eine Hypertonie Grad 3 (Anpassung der antihypertensiven Therapie oder Behandlung mit verschiedenen Substanzen erforderlich) trat bei 1,5 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI und bei 19,1 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI auf. Eine Hypertonie Grad 4 (hypertensive Krise) wurde bei 1 Patienten (0,2 %) unter Zaltrap/FOLFIRI festgestellt. Bei Patienten, die unter Behandlung mit Zaltrap/FOLFIRI eine Hypertonie Grad 3–4 entwickelt hatten, trat diese bei 54 % der Betroffenen im Verlauf der ersten beiden Behandlungszyklen auf.
• -In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden arterielle thromboembolische Ereignisse (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, Angina pectoris, intrakardialen Thrombus, Myokardinfarkt, arterieller Embolie und ischämischer Kolitis) bei 2,6 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 1,5 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Ereignisse der Grade 3–4 traten bei 11 Patienten (1,8 %) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 3 Patienten (0,5 %) unter Placebo/FOLFIRI auf.
• +In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden arterielle thromboembolische Ereignisse (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacke, Schlaganfall, Angina pectoris, intrakardialen Thrombus, Myokardinfarkt, arterieller Embolie und ischämischer Kolitis) bei 2,6 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 1,5 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten gemeldet. Ereignisse der Grade 3–4 traten bei 11 Patienten (1,8 %) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 3 Patienten (0,5 %) unter Placebo/FOLFIRI auf.
• -Die unerwünschten Ereignisse, die unter dem Begriff venöse thromboembolische Ereignisse zusammengefasst werden, umfassen die tiefe Venenthrombose sowie die Lungenembolie. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC traten venöse thromboembolische Ereignisse aller Schweregrade bei 9,3 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 7,3 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten auf. Venöse thromboembolische Ereignisse der Grade 3–4 traten bei 7,9 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 6,3 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Eine Lungenembolie wurde bei 4,6 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 3,5 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI beobachtet.
• +Die unerwünschten Ereignisse, die unter dem Begriff venöse thromboembolische Ereignisse zusammengefasst werden, umfassen die tiefe Venenthrombose sowie die Lungenembolie. In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC traten venöse thromboembolische Ereignisse aller Schweregrade bei 9,3 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 7,3 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten auf. Venöse thromboembolische Ereignisse der Grade 3–4 traten bei 7,9 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 6,3 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Eine Lungenembolie wurde bei 4,6 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 3,5 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI beobachtet.
• -In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine Proteinurie (allgemeine Definition ausgehend von klinischen Daten und Laborwerten) bei 62,2 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 40,7 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet. Eine Proteinurie Grad 3–4 trat bei 7,9 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,2 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Ein nephrotisches Syndrom trat bei 2 Patienten (0,5 %) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei keinem Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Eine thrombotische Mikroangiopathie wurde bei 1 Patienten mit Proteinurie und Hypertonie diagnostiziert, der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurde.
• +In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine Proteinurie (allgemeine Definition ausgehend von klinischen Daten und Laborwerten) bei 62,2 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 40,7 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet. Eine Proteinurie Grad 3–4 trat bei 7,9 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,2 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Ein nephrotisches Syndrom trat bei 2 Patienten (0,5 %) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei keinem Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf. Eine thrombotische Mikroangiopathie wurde bei 1 Patienten mit Proteinurie und Hypertonie diagnostiziert, der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelt wurde.
• -In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine Neutropenie (alle Schweregrade) bei 67,8 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 56,3 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine Neutropenie Grad 3–4 wurde bei 36,7 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 29,5 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI festgestellt. Die am häufigsten beobachtete neutropenische Komplikation Grad 3–4 war die febrile Neutropenie bei 4,3 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,7 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI. Eine neutropenische Infektion/Sepsis Grad 3–4 trat bei 1,5 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,2 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf.
• +In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine Neutropenie (alle Schweregrade) bei 67,8 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 56,3 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine Neutropenie Grad 3–4 wurde bei 36,7 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 29,5 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI festgestellt. Die am häufigsten beobachtete neutropenische Komplikation Grad 3–4 war die febrile Neutropenie bei 4,3 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,7 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI. Eine neutropenische Infektion/Sepsis Grad 3–4 trat bei 1,5 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,2 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI auf.
• -Infektionen waren bei Patienten, die Zaltrap/FOLFIRI erhielten (alle Schweregrade: 46,2 %; Grad 3–4: 12,3 %), häufiger als bei Patienten unter Placebo/FOLFIRI (alle Schweregrade: 32,7 %; Grad 3–4: 6,9 %), was in besonderem Masse für folgende Infektionen zutraf: Harnwegsinfekt, Rhinopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Infektion an der Katheterstelle und Zahninfektion.
• +Infektionen waren bei Patienten, die Zaltrap/FOLFIRI erhielten (alle Schweregrade: 46,2 %; Grad 3–4: 12,3 %), häufiger als bei Patienten unter Placebo/FOLFIRI (alle Schweregrade: 32,7 %; Grad 3–4: 6,9 %), was in besonderem Masse für folgende Infektionen zutraf: Harnwegsinfekt, Rhinopharyngitis, Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Infektion an der Katheterstelle und Zahninfektion.
• -In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde Diarrhö (alle Schweregrade) bei 69,2 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 56,5 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine Dehydratation (alle Schweregrade) zeigte sich bei 9,0 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3,0 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten. Eine Diarrhö Grad 3–4 wurde bei 19,3 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 7,8 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI berichtet. Eine Dehydratation Grad 3–4 wurde bei 4,3 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,3 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI festgestellt.
• +In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde Diarrhö (alle Schweregrade) bei 69,2 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 56,5 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine Dehydratation (alle Schweregrade) zeigte sich bei 9,0 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 3,0 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten. Eine Diarrhö Grad 3–4 wurde bei 19,3 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 7,8 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI berichtet. Eine Dehydratation Grad 3–4 wurde bei 4,3 % der Patienten unter Zaltrap/FOLFIRI und bei 1,3 % der Patienten unter Placebo/FOLFIRI festgestellt.
• -In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bei 0,3 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 0,5 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet.
• +In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen bei 0,3 % der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 0,5 % der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten berichtet.
• -Die Behandlung mit Zaltrap geht mit einem erhöhten Risiko für eine verzögerte Wundheilung einher (Wunddehiszenz, Anastomosenleck). In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine verzögerte Wundheilung bei 3 (0,5 %) der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 5 (0,8 %) der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine verzögerte Wundheilung Grad 3 wurde bei 2 Patienten (0,3 %) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei keinem Patienten unter Placebo/FOLFIRI berichtet.
• +Die Behandlung mit Zaltrap geht mit einem erhöhten Risiko für eine verzögerte Wundheilung einher (Wunddehiszenz, Anastomosenleck). In der Pivot-Studie bei Patienten mit mCRC wurde eine verzögerte Wundheilung bei 3 (0,5 %) der mit Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten und bei 5 (0,8 %) der mit Placebo/FOLFIRI behandelten Patienten beobachtet. Eine verzögerte Wundheilung Grad 3 wurde bei 2 Patienten (0,3 %) unter Zaltrap/FOLFIRI und bei keinem Patienten unter Placebo/FOLFIRI berichtet.
• -Im Rahmen der Pivot-Studie der Phase III bei Patienten mit mCRC wurden keine Fälle von PRES beobachtet. Ein PRES wurde bei Patienten berichtet, die Zaltrap in Monotherapie (0,5 %) oder in Kombination mit anderen Chemotherapien erhielten.
• +Im Rahmen der Pivot-Studie der Phase III bei Patienten mit mCRC wurden keine Fälle von PRES beobachtet. Ein PRES wurde bei Patienten berichtet, die Zaltrap in Monotherapie (0,5 %) oder in Kombination mit anderen Chemotherapien erhielten.
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre) können empfindlicher für unerwünschte Wirkungen sein. Die Inzidenz von Diarrhö, Vertigo, Asthenie, Gewichtsverlust und Dehydratation war bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten um mindestens 5 % höher.
• +Ältere Patienten (≥65 Jahre) können empfindlicher für unerwünschte Wirkungen sein. Die Inzidenz von Diarrhö, Vertigo, Asthenie, Gewichtsverlust und Dehydratation war bei älteren Patienten im Vergleich zu jüngeren Patienten um mindestens 5 % höher.
• -Eine begrenzte Anzahl Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz bei Studieneinschluss (n = 49) wurde mit Zaltrap behandelt. Extrarenale Ereignisse bei diesen Patienten mit Niereninsuffizienz waren mit denjenigen der Patienten ohne Niereninsuffizienz vergleichbar, eine 10 % höhere Inzidenz von Dehydratation (alle Schweregrade) ausgenommen.
• +Eine begrenzte Anzahl Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Niereninsuffizienz bei Studieneinschluss (n = 49) wurde mit Zaltrap behandelt. Extrarenale Ereignisse bei diesen Patienten mit Niereninsuffizienz waren mit denjenigen der Patienten ohne Niereninsuffizienz vergleichbar, eine 10 % höhere Inzidenz von Dehydratation (alle Schweregrade) ausgenommen.
• -17 mit Zaltrap behandelte Patienten (1,6 %) und 2 Patienten (0,2 %) unter Placebo wurden positiv auf Titer von neutralisierenden Antikörpern getestet, 4 mit Titern > 900.
• +17 mit Zaltrap behandelte Patienten (1,6 %) und 2 Patienten (0,2 %) unter Placebo wurden positiv auf Titer von neutralisierenden Antikörpern getestet, 4 mit Titern > 900.
• -Informationen zur Sicherheit von Aflibercept in Dosierungen, die 7 mg/kg alle 2 Wochen bzw. 9 mg/kg alle 3 Wochen übersteigen, sind nicht verfügbar. Die mit solchen Dosierungen am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren vergleichbar mit denjenigen unter therapeutischer Dosierung.
• +Informationen zur Sicherheit von Aflibercept in Dosierungen, die 7 mg/kg alle 2 Wochen bzw. 9 mg/kg alle 3 Wochen übersteigen, sind nicht verfügbar. Die mit solchen Dosierungen am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren vergleichbar mit denjenigen unter therapeutischer Dosierung.
• -Die vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren A und B (vascular endothelial growth factor A, B [VEGF-A, VEGF-B]) und der Plazenta-Wachstumsfaktor (placental growth factor, PlGF) gehören zur VEGF-Familie angiogener Faktoren, die auf endothelialen Zellen eine ausgeprägte mitogene und chemotaktische Wirkung haben und die Gefässpermeabilität steigern können. VEGF-A entfaltet seine Wirkung über 2 Tyrosinkinase-Rezeptoren, VEGFR-1 und VEGFR-2, auf der Oberfläche von Endothelzellen. PlGF und VEGF-B binden ausschliesslich an VEGFR-1, der auch auf der Zelloberfläche von Leukozyten vorkommt. Die exzessive Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zu einer pathologischen Neovaskularisation und einer übermässigen Gefässpermeabilität führen. PlGF ist ebenfalls an einer pathologischen Neovaskularisation und an der Rekrutierung von Entzündungszellen in Tumoren beteiligt.
• +Die vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren A und B (vascular endothelial growth factor A, B [VEGF-A, VEGF-B]) und der Plazenta-Wachstumsfaktor (placental growth factor, PlGF) gehören zur VEGF-Familie angiogener Faktoren, die auf endothelialen Zellen eine ausgeprägte mitogene und chemotaktische Wirkung haben und die Gefässpermeabilität steigern können. VEGF-A entfaltet seine Wirkung über 2 Tyrosinkinase-Rezeptoren, VEGFR-1 und VEGFR-2, auf der Oberfläche von Endothelzellen. PlGF und VEGF-B binden ausschliesslich an VEGFR-1, der auch auf der Zelloberfläche von Leukozyten vorkommt. Die exzessive Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann zu einer pathologischen Neovaskularisation und einer übermässigen Gefässpermeabilität führen. PlGF ist ebenfalls an einer pathologischen Neovaskularisation und an der Rekrutierung von Entzündungszellen in Tumoren beteiligt.
• -Aflibercept bindet humanen VEGF-A (Gleichgewichtsdissoziationskonstante KD 0,5 pM für VEGF-A165 und 0,36 pM für VEGF-A121), humanen PlGF (KD: 39 pM für PlGF-2) und humanen VEGF-B (KD: 1,92 pM) und bildet einen stabilen inerten Komplex ohne erkennbare biologische Aktivität.
• +Aflibercept bindet humanen VEGF-A (Gleichgewichtsdissoziationskonstante KD 0,5 pM für VEGF-A165 und 0,36 pM für VEGF-A121), humanen PlGF (KD: 39 pM für PlGF-2) und humanen VEGF-B (KD: 1,92 pM) und bildet einen stabilen inerten Komplex ohne erkennbare biologische Aktivität.
• -Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Zaltrap wurden im Rahmen einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom untersucht (VELOUR-Studie). Die Patienten waren zuvor mit einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie behandelt worden, mit oder ohne vorgängige Bevacizumab-Therapie. Insgesamt wurden 1226 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten entweder Zaltrap (n = 612; 4 mg/kg als intravenöse Infusion über 1 Stunde am Tag 1) oder Placebo (n = 614) in Kombination mit 5-Fluorouracil plus Irinotecan [FOLFIRI: Irinotecan 180 mg/m2 als intravenöse Infusion über 90 Minuten und Folinsäure (racemisches Gemisch d–l) 400 mg/m2 als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gleichzeitig verabreicht am ersten Tag über ein Y-Stück, gefolgt von 5-Fluorouracil 400 mg/m2 als intravenöser Bolus mit anschliessender intravenöser Dauerinfusion von 5-Fluorouracil 2400 mg/m2 während 46 Stunden]. Die Behandlungszyklen wurden in beiden Studienarmen alle 2 Wochen wiederholt. Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität behandelt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Die Therapiezuweisung wurde entsprechend dem ECOG-Leistungsstatus (0 oder 1 oder 2) und einer Vorbehandlung mit Bevacizumab (ja oder nein) stratifiziert.
• -Die demografischen Charakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen ausgewogen (Alter, Ethnie, ECOG-Leistungsstatus und Vorbehandlung mit Bevacizumab). Bei den 1226 in der Studie randomisierten Patienten betrug das mittlere Alter 61 Jahre, 58,6 % waren männlich und 97,8 % wiesen einen initialen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Zudem hatten von den 1226 randomisierten Patienten 89,4 % und 90,2 % der mit Placebo/FOLFIRI bzw. Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten zuvor in Kombination eine Oxaliplatin-basierte Chemotherapie aufgrund einer metastasierten oder fortgeschrittenen Krankheit erhalten. Ungefähr 10 % der Patienten (bzw. 10,4 % und 9,8 % der mit Placebo/FOLFIRI bzw. Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten) hatten schon früher eine adjuvante Oxaliplatin-basierte Chemotherapie erhalten und höchstens 6 Monate nach Durchführung der adjuvanten Chemotherapie eine Progression gezeigt. Die Oxaliplatin-basierten Behandlungen wurden bei 373 Patienten (30,4 %) zusammen mit Bevacizumab verabreicht.
• +Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Zaltrap wurden im Rahmen einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom untersucht (VELOUR-Studie). Die Patienten waren zuvor mit einer Oxaliplatin-basierten Chemotherapie behandelt worden, mit oder ohne vorgängige Bevacizumab-Therapie. Insgesamt wurden 1226 Patienten randomisiert (1:1) und erhielten entweder Zaltrap (n = 612; 4 mg/kg als intravenöse Infusion über 1 Stunde am Tag 1) oder Placebo (n = 614) in Kombination mit 5-Fluorouracil plus Irinotecan [FOLFIRI: Irinotecan 180 mg/m2 als intravenöse Infusion über 90 Minuten und Folinsäure (racemisches Gemisch d–l) 400 mg/m2 als intravenöse Infusion über 2 Stunden, gleichzeitig verabreicht am ersten Tag über ein Y-Stück, gefolgt von 5-Fluorouracil 400 mg/m2 als intravenöser Bolus mit anschliessender intravenöser Dauerinfusion von 5-Fluorouracil 2400 mg/m2 während 46 Stunden]. Die Behandlungszyklen wurden in beiden Studienarmen alle 2 Wochen wiederholt. Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten einer inakzeptablen Toxizität behandelt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben. Die Therapiezuweisung wurde entsprechend dem ECOG-Leistungsstatus (0 oder 1 oder 2) und einer Vorbehandlung mit Bevacizumab (ja oder nein) stratifiziert.
• +Die demografischen Charakteristika waren zwischen den beiden Behandlungsarmen ausgewogen (Alter, Ethnie, ECOG-Leistungsstatus und Vorbehandlung mit Bevacizumab). Bei den 1226 in der Studie randomisierten Patienten betrug das mittlere Alter 61 Jahre, 58,6 % waren männlich und 97,8 % wiesen einen initialen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Zudem hatten von den 1226 randomisierten Patienten 89,4 % und 90,2 % der mit Placebo/FOLFIRI bzw. Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten zuvor in Kombination eine Oxaliplatin-basierte Chemotherapie aufgrund einer metastasierten oder fortgeschrittenen Krankheit erhalten. Ungefähr 10 % der Patienten (bzw. 10,4 % und 9,8 % der mit Placebo/FOLFIRI bzw. Zaltrap/FOLFIRI behandelten Patienten) hatten schon früher eine adjuvante Oxaliplatin-basierte Chemotherapie erhalten und höchstens 6 Monate nach Durchführung der adjuvanten Chemotherapie eine Progression gezeigt. Die Oxaliplatin-basierten Behandlungen wurden bei 373 Patienten (30,4 %) zusammen mit Bevacizumab verabreicht.
• - Placebo/FOLFIRI (n = 614) Zaltrap/FOLFIRI (n = 612)
• -Medianes Gesamtüberleben (95 %-KI) (Monate) 12,06 13,5
• - HR 0,817 (0,714 bis 0,935) p = 0,0032
• -Medianes progressionsfreies Überleben (95 %-KI) (Monate) 4,67 6,90
• - HR 0,758 (0,661 bis 0,869) p = 0,00007
• -Gesamtansprechen (CR+PR) (95 %-KI) (%) p-Wert gemäss stratifiziertem Cochran-Mantel-Haenszel-Test 11,1 (8,5 bis 13,8) 19,8 (16,4 bis 23,2)
• - 0,0001
• + Placebo/FOLFIRI(n = Zaltrap/FOLFIRI(n =
• + 614) 612)
• +Medianes Gesamtüberleben (95 %-KI) (Monate) 12,06 13,5
• + HR 0,817 (0,714 bis
• + 0,935)p = 0,0032
• +Medianes progressionsfreies Überleben (95 %-KI) 4,67 6,90
• +(Monate)
• + HR 0,758 (0,661 bis
• + 0,869)p = 0,00007
• +Gesamtansprechen (CR+PR) (95 %-KI) (%)p-Wert gemäss 11,1 (8,5 bis 13,8) 19,8 (16,4 bis 23,2)
• +stratifiziertem Cochran-Mantel-Haenszel-Test
• + 0,0001
• -Bei Patienten, die bereits Bevacizumab erhalten hatten, war der Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben mit dem Therapieschema Zaltrap/FOLFIRI numerisch kleiner [HR (95 %-KI): 0,862 (0,676 bis 1,1)] im Vergleich zu Patienten ohne vorgängige Bevacizumab-Behandlung [HR (95 %-KI): 0,788 (0,671 bis 0,925)], ohne dass der Unterschied zwischen den beiden Untergruppen statistisch signifikant war. Die HR (95 %-KI) für das Gesamtüberleben betrug 0,768 (0,637 bis 0,925) für den ECOG-Leistungsstatus 0 und 0,869 (0,712 bis 1,052) für den ECOG-Leistungsstatus 1.
• -Bei Patienten mit vorbestehender Hypertonie war der Behandlungseffekt des Therapieschemas Zaltrap/FOLFIRI auf das Gesamtüberleben grösser: 15,5 vs. 12,7 Monate [HR (95 %-KI) 0,714 (0,572 bis 0,884)] im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende Hypertonie: 12,8 vs. 11,7 Monate [HR (95 %-KI): 0,883 (0,74 bis 1,054)], ohne dass dieser Unterschied zwischen den beiden Untergruppen statistisch signifikant war.
• -Es wurden explorative Biomarker-Analysen durchgeführt, darunter auch Analysen des RAS-Mutationsstatus bei 482 Patienten von 1226 (n = 240 Aflibercept, 242 Placebo). Bei den Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren lag die HR (95 %-KI) für das Gesamtüberleben (OS) bei 0,7 (0,5–1,0), bei einem medianen Gesamtüberleben von 16,0 Monaten bei mit Aflibercept behandelten Patienten und von 11,7 Monaten bei mit Placebo behandelten Patienten.
• -Die entsprechenden Daten für Patienten mit RAS-mutiertem Tumor zeigten eine HR für das OS von 0,9 (0,7–1,2) bei einem medianen Gesamtüberleben von 12,6 Monaten mit Aflibercept und 11,2 Monaten mit Placebo. Es handelt sich dabei um Forschungsdaten, und der statistische Interaktionstest war nicht signifikant (Mangel an Beweisen für einen Unterschied im Behandlungseffekt zwischen den RAS-Untergruppen RAS-Wildtyp-Tumor und RAS-mutierter Tumor).
• + 
• +Bei Patienten, die bereits Bevacizumab erhalten hatten, war der Behandlungseffekt auf das Gesamtüberleben mit dem Therapieschema Zaltrap/FOLFIRI numerisch kleiner [HR (95 %-KI): 0,862 (0,676 bis 1,1)] im Vergleich zu Patienten ohne vorgängige Bevacizumab-Behandlung [HR (95 %-KI): 0,788 (0,671 bis 0,925)], ohne dass der Unterschied zwischen den beiden Untergruppen statistisch signifikant war. Die HR (95 %-KI) für das Gesamtüberleben betrug 0,768 (0,637 bis 0,925) für den ECOG-Leistungsstatus 0 und 0,869 (0,712 bis 1,052) für den ECOG-Leistungsstatus 1.
• +Bei Patienten mit vorbestehender Hypertonie war der Behandlungseffekt des Therapieschemas Zaltrap/FOLFIRI auf das Gesamtüberleben grösser: 15,5 vs. 12,7 Monate [HR (95 %-KI) 0,714 (0,572 bis 0,884)] im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende Hypertonie: 12,8 vs. 11,7 Monate [HR (95 %-KI): 0,883 (0,74 bis 1,054)], ohne dass dieser Unterschied zwischen den beiden Untergruppen statistisch signifikant war.
• +Es wurden explorative Biomarker-Analysen durchgeführt, darunter auch Analysen des RAS-Mutationsstatus bei 482 Patienten von 1226 (n = 240 Aflibercept, 242 Placebo). Bei den Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren lag die HR (95 %-KI) für das Gesamtüberleben (OS) bei 0,7 (0,5–1,0), bei einem medianen Gesamtüberleben von 16,0 Monaten bei mit Aflibercept behandelten Patienten und von 11,7 Monaten bei mit Placebo behandelten Patienten.
• +Die entsprechenden Daten für Patienten mit RAS-mutiertem Tumor zeigten eine HR für das OS von 0,9 (0,7–1,2) bei einem medianen Gesamtüberleben von 12,6 Monaten mit Aflibercept und 11,2 Monaten mit Placebo. Es handelt sich dabei um Forschungsdaten, und der statistische Interaktionstest war nicht signifikant (Mangel an Beweisen für einen Unterschied im Behandlungseffekt zwischen den RAS-Untergruppen RAS-Wildtyp-Tumor und RAS-mutierter Tumor).
• -Beim empfohlenen Dosierungsschema von 4 mg/kg alle 2 Wochen lag die ungebundene Aflibercept-Konzentration nahe den beim zweiten Zyklus im Steady State erreichten Werten ohne Anzeichen einer Akkumulation (Akkumulationsverhältnis von 1,2 im Steady State im Vergleich zur ersten Verabreichung).
• +Beim empfohlenen Dosierungsschema von 4 mg/kg alle 2 Wochen lag die ungebundene Aflibercept-Konzentration nahe den beim zweiten Zyklus im Steady State erreichten Werten ohne Anzeichen einer Akkumulation (Akkumulationsverhältnis von 1,2 im Steady State im Vergleich zur ersten Verabreichung).
• -Das Verteilungsvolumen von ungebundenem Aflibercept beträgt im Steady State 8 Liter.
• +Das Verteilungsvolumen von ungebundenem Aflibercept beträgt im Steady State 8 Liter.
• -Bei Dosierungen über 2 mg/kg betrug die Clearance von ungebundenem Aflibercept 1,0 l/Tag mit einer terminalen Halbwertszeit von 6 Tagen.
• +Bei Dosierungen über 2 mg/kg betrug die Clearance von ungebundenem Aflibercept 1,0 l/Tag mit einer terminalen Halbwertszeit von 6 Tagen.
• -Entsprechend der Elimination des Arzneimittels durch den therapeutischen Ansatzpunkt zeigt ungebundenes Aflibercept eine nicht-lineare Clearance in einer Dosierung unter 2 mg/kg, was vermutlich auf die starke Bindungsaffinität von Aflibercept zu endogenem VEGF zurückzuführen ist. Bei Dosierungen zwischen 2 und 9 mg/kg wird eine lineare Kinetik beobachtet, was wahrscheinlich durch nicht sättigbare biologische Eliminationsmechanismen, z.B. den Proteinkatabolismus, bedingt ist.
• +Entsprechend der Elimination des Arzneimittels durch den therapeutischen Ansatzpunkt zeigt ungebundenes Aflibercept eine nicht-lineare Clearance in einer Dosierung unter 2 mg/kg, was vermutlich auf die starke Bindungsaffinität von Aflibercept zu endogenem VEGF zurückzuführen ist. Bei Dosierungen zwischen 2 und 9 mg/kg wird eine lineare Kinetik beobachtet, was wahrscheinlich durch nicht sättigbare biologische Eliminationsmechanismen, z.B. den Proteinkatabolismus, bedingt ist.
• -Das Gewicht hatte einen Einfluss auf die Clearance und das Verteilungsvolumen von ungebundenem Aflibercept, d. h., dass die Aflibercept-Exposition bei Patienten mit einem Gewicht ≥100 kg um 29 % erhöht war.
• +Das Gewicht hatte einen Einfluss auf die Clearance und das Verteilungsvolumen von ungebundenem Aflibercept, d. h., dass die Aflibercept-Exposition bei Patienten mit einem Gewicht ≥100 kg um 29 % erhöht war.
• -Die wöchentliche oder zweiwöchentliche intravenöse Verabreichung von Aflibercept an geschlechtsreife Javaneraffen während maximal 6 Monaten führte zu Veränderungen am Skelett (Auswirkungen auf die Wachstumsfuge sowie auf das axiale und appendikuläre Skelett), an Nasenhöhlen, Nieren, Ovarien und Nebennieren. Die meisten in Zusammenhang mit Aflibercept gemachten Beobachtungen manifestierten sich unter der schwächsten getesteten Dosierung, entsprechend den plasmatischen Expositionen, die nahe bei denjenigen von Patienten unter therapeutischer Dosierung liegt. In einer weiteren Studie mit geschlechtsunreifen Javaneraffen (intravenöse Behandlung während 3 Monaten) wurden ähnliche Auswirkungen bei niedrigeren Expositionen beobachtet als bei Patienten unter therapeutischer Dosierung. Bei den geschlechtsreifen und geschlechtsunreifen Affen waren die meisten durch Aflibercept induzierten Veränderungen nach 5 Monaten ohne Medikation reversibel, mit Ausnahme der Veränderungen an Skelett und Nasenhöhlen. Die Mehrheit der Beobachtungen scheint durch die pharmakologische Aktivität von Aflibercept bedingt zu sein.
• +Die wöchentliche oder zweiwöchentliche intravenöse Verabreichung von Aflibercept an geschlechtsreife Javaneraffen während maximal 6 Monaten führte zu Veränderungen am Skelett (Auswirkungen auf die Wachstumsfuge sowie auf das axiale und appendikuläre Skelett), an Nasenhöhlen, Nieren, Ovarien und Nebennieren. Die meisten in Zusammenhang mit Aflibercept gemachten Beobachtungen manifestierten sich unter der schwächsten getesteten Dosierung, entsprechend den plasmatischen Expositionen, die nahe bei denjenigen von Patienten unter therapeutischer Dosierung liegt. In einer weiteren Studie mit geschlechtsunreifen Javaneraffen (intravenöse Behandlung während 3 Monaten) wurden ähnliche Auswirkungen bei niedrigeren Expositionen beobachtet als bei Patienten unter therapeutischer Dosierung. Bei den geschlechtsreifen und geschlechtsunreifen Affen waren die meisten durch Aflibercept induzierten Veränderungen nach 5 Monaten ohne Medikation reversibel, mit Ausnahme der Veränderungen an Skelett und Nasenhöhlen. Die Mehrheit der Beobachtungen scheint durch die pharmakologische Aktivität von Aflibercept bedingt zu sein.
• -Aflibercept zeigte bei trächtigen Kaninchen bei intravenöser Verabreichung alle 3 Tage zur Zeit der Organogenese (Tage 6–18 während der Trächtigkeit) in der ungefähr 1- bis 15-fachen Dosierung im Vergleich zur Dosierung beim Menschen (4 mg/kg alle 2 Wochen) ein embryotoxisches und teratogenes Potenzial. Folgende Auswirkungen wurden beobachtet: Gewichtsabnahme des Muttertiers, Zunahme der Anzahl fetaler Resorptionen sowie Zunahme der Häufigkeit äusserlicher, viszeraler und skelettaler Missbildungen beim Fötus.
• +Aflibercept zeigte bei trächtigen Kaninchen bei intravenöser Verabreichung alle 3 Tage zur Zeit der Organogenese (Tage 6–18 während der Trächtigkeit) in der ungefähr 1- bis 15-fachen Dosierung im Vergleich zur Dosierung beim Menschen (4 mg/kg alle 2 Wochen) ein embryotoxisches und teratogenes Potenzial. Folgende Auswirkungen wurden beobachtet: Gewichtsabnahme des Muttertiers, Zunahme der Anzahl fetaler Resorptionen sowie Zunahme der Häufigkeit äusserlicher, viszeraler und skelettaler Missbildungen beim Fötus.
• -Bei geschlechtsreifen weiblichen Javaneraffen, die während 6 Monaten intravenös behandelt wurden, zeigte sich ab einer Dosierung von 3 mg/kg/Dosis eine Hemmung der ovariellen Funktion und der Follikelreifung an einer Gewichtsabnahme der Ovarien, einer mengenmässigen Abnahme von Gelbkörpergewebe, einer zahlenmässigen Abnahme reifender Follikel, einer Atrophie des uterinen Endometriums und Myometriums, einer vaginalen Atrophie, einer Suppression der Progesteron-Peaks und einem abnormalen Menstruationszyklus.
• -Bei geschlechtsreifen männlichen Javaneraffen, die während 6 Monaten intravenös behandelt wurden, wurden eine eingeschränkte Spermienbeweglichkeit sowie eine erhöhte Inzidenz morphologischer Anomalien der Spermien ab einer Dosierung 3 mg/kg/Dosis beobachtet. Die bei Javaneraffen durch intravenöses Aflibercept induzierten Auswirkungen auf das Reproduktionssystem und die Fertilität sind bei einer Exposition aufgetreten, die nahe bei derjenigen von Patienten unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung liegt. Diese Effekte waren innerhalb von 8 bis 18 Wochen nach der letzten Injektion vollständig reversibel.
• +Bei geschlechtsreifen weiblichen Javaneraffen, die während 6 Monaten intravenös behandelt wurden, zeigte sich ab einer Dosierung von 3 mg/kg/Dosis eine Hemmung der ovariellen Funktion und der Follikelreifung an einer Gewichtsabnahme der Ovarien, einer mengenmässigen Abnahme von Gelbkörpergewebe, einer zahlenmässigen Abnahme reifender Follikel, einer Atrophie des uterinen Endometriums und Myometriums, einer vaginalen Atrophie, einer Suppression der Progesteron-Peaks und einem abnormalen Menstruationszyklus.
• +Bei geschlechtsreifen männlichen Javaneraffen, die während 6 Monaten intravenös behandelt wurden, wurden eine eingeschränkte Spermienbeweglichkeit sowie eine erhöhte Inzidenz morphologischer Anomalien der Spermien ab einer Dosierung 3 mg/kg/Dosis beobachtet. Die bei Javaneraffen durch intravenöses Aflibercept induzierten Auswirkungen auf das Reproduktionssystem und die Fertilität sind bei einer Exposition aufgetreten, die nahe bei derjenigen von Patienten unter der empfohlenen therapeutischen Dosierung liegt. Diese Effekte waren innerhalb von 8 bis 18 Wochen nach der letzten Injektion vollständig reversibel.
• -Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, mit Ausnahme von solchen, die in der Rubrik «Hinweise für die Handhabung» erwähnt sind.
• +Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, mit Ausnahme von solchen, die in der Rubrik "Hinweise für die Handhabung" erwähnt sind.
• -Dieses Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Dieses Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit "EXP" bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Für die verdünnte Lösung konnte eine chemische und physikalische Verwendungsstabilität bei 2–8 °C über 24 Stunden und bei 25 °C über 8 Stunden nachgewiesen werden.
• -Aus mikrobiologischer Sicht muss die Infusionslösung unverzüglich verwendet werden. Ist dies nicht der Fall, liegen Lagerungsdauer und Lagerbedingungen vor der Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders. 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 2 und 8 °C dürfen normalerweise nicht überschritten werden.
• +Für die verdünnte Lösung konnte eine chemische und physikalische Verwendungsstabilität bei 2–8 °C über 24 Stunden und bei 25 °C über 8 Stunden nachgewiesen werden.
• +Aus mikrobiologischer Sicht muss die Infusionslösung unverzüglich verwendet werden. Ist dies nicht der Fall, liegen Lagerungsdauer und Lagerbedingungen vor der Verabreichung in der Verantwortung des Anwenders. 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 2 und 8 °C dürfen normalerweise nicht überschritten werden.
• -Durchstechflasche im Kühlschrank (2–8 °C) lagern und zum Lichtschutz in der Originalpackung aufbewahren. Arzneimittel ausser Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +Durchstechflasche im Kühlschrank (2–8 °C) lagern und zum Lichtschutz in der Originalpackung aufbewahren. Arzneimittel ausser Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -·Vor der Verwendung muss die visuelle Inspektion der Zaltrap-Durchstechflasche erfolgen. Die konzentrierte Lösung muss klar und frei von Partikeln sein.
• -·Entnahme des notwendigen Volumens aus der Zaltrap-Durchstechflasche, entsprechend der Dosis, die dem Patienten verabreicht werden soll. Für die Zubereitung der Infusionslösung können mehrere Durchstechflaschen notwendig sein.
• -·Die Arzneimittelmenge auf das erforderliche Applikationsvolumen mit einer 0,9%-igen Natriumchlorid-Lösung (9 mg/ml) oder einer 5%-igen Glukoseinfusionslösung verdünnen. Die endgültige Konzentration der intravenösen Zaltrap-Infusionslösung muss zwischen 0,6 und 8 mg/ml Aflibercept liegen.
• -·Die benutzten Infusionsbeutel müssen aus PVC mit DEHP oder aus Polyolefin (ohne DEHP und ohne PVC) sein.
• -·Zaltrap liegt als Durchstechflasche für den Einmalgebrauch vor. Nach dem erstmaligen Durchstechen nicht erneut einstechen. Nicht benutztes Konzentrat ist zu verwerfen.
• +-Vor der Verwendung muss die visuelle Inspektion der Zaltrap-Durchstechflasche erfolgen. Die konzentrierte Lösung muss klar und frei von Partikeln sein.
• +-Entnahme des notwendigen Volumens aus der Zaltrap-Durchstechflasche, entsprechend der Dosis, die dem Patienten verabreicht werden soll. Für die Zubereitung der Infusionslösung können mehrere Durchstechflaschen notwendig sein.
• +-Die Arzneimittelmenge auf das erforderliche Applikationsvolumen mit einer 0,9%-igen Natriumchlorid-Lösung (9 mg/ml) oder einer 5%-igen Glukoseinfusionslösung verdünnen. Die endgültige Konzentration der intravenösen Zaltrap-Infusionslösung muss zwischen 0,6 und 8 mg/ml Aflibercept liegen.
• +-Die benutzten Infusionsbeutel müssen aus PVC mit DEHP oder aus Polyolefin (ohne DEHP und ohne PVC) sein.
• +-Zaltrap liegt als Durchstechflasche für den Einmalgebrauch vor. Nach dem erstmaligen Durchstechen nicht erneut einstechen. Nicht benutztes Konzentrat ist zu verwerfen.
• -Die verdünnten Zaltrap-Lösungen müssen unter Verwendung von Infusionssets verabreicht werden, die einen Infusionsfilter aus Polyethersulfon mit Porengrösse 0,2 μm besitzen und aus einem der folgenden Materialien sind:
• -·Polyvinylchlorid (PVC) mit Diethylhexylphthalat (DEHP)
• -·PVC ohne DEHP mit Tris(2-ethylhexyl)trimellitat (TOTM)
• -·Polypropylen
• -·PVC umhüllt mit Polyethylen
• -·Polyurethan
• +Die verdünnten Zaltrap-Lösungen müssen unter Verwendung von Infusionssets verabreicht werden, die einen Infusionsfilter aus Polyethersulfon mit Porengrösse 0,2 μm besitzen und aus einem der folgenden Materialien sind:
• +-Polyvinylchlorid (PVC) mit Diethylhexylphthalat (DEHP)
• +-PVC ohne DEHP mit Tris(2-ethylhexyl)trimellitat (TOTM)
• +-Polypropylen
• +-PVC umhüllt mit Polyethylen
• +-Polyurethan
• -Durchstechflasche zu 100 mg/4 ml: 1
• -Durchstechflasche zu 200 mg/8 ml: 1 [A]
• +Durchstechflasche zu 100 mg/4 ml: 1
• +Durchstechflasche zu 200 mg/8 ml: 1 [A]